Przegląd.
Ketamina jest trudniejsza do zsyntetyzowania niż wcześniej rozważane pochodne PCP. Chociaż jest to obecnie popularny i powszechny narkotyk na nielegalnym rynku, uzyskuje się go wyłącznie poprzez dywersję źródeł komercyjnych, a nie syntezę. Ta trasa ma ogólną wydajność ~60%, z oceną trudności 2-3 na 10 i oceną zagrożenia 1-2 na 10. Ogólna konieczność produkcji bezwodnej metyloaminy w tajnych warunkach, zamiast jej zakupu, zwiększa poziom trudności. Użycie propyloaminy zamiast metyloaminy uprościłoby tę reakcję, ponieważ jej temperatura wrzenia jest wyższa niż temperatura pokojowa w porównaniu do metyloaminy, która jest gazem w temperaturze pokojowej.
Synteza rozpoczyna się od reakcji cyklopentylu Grignarda i o-chlorobenzonitrylu w celu otrzymania ketonu o-chlorofenylo-cyklopentylu, po której następuje alfa-bromowanie ketonu, a następnie reakcja z metyloaminą w celu utworzenia alfa-hydroksyiminy (1-hydroksycyklopentylo-(o-chlorofenylo)-ketonu-N-metyloiminy). Ogrzewanie tej iminy skutkuje powstaniem ketaminy poprzez nową rearanżację alfa-hydroksyiminy. Ogólna wydajność wynosi ~60%.
Tiletamina jest syntetyzowana w analogicznym procesie w przemyśle, zastępując bromek 2-tiofenylo-magnezowy grignardem fenylowym, a etyloaminę metyloaminą. Na czarnym rynku znaleziono dwa inne analogi ketaminy: związek, w którym brakuje grupy 2-chloro na pierścieniu fenylowym oraz jego N-etylowy analog. Oba te związki są najprawdopodobniej silniejsze i trwalsze niż ketamina.
Synteza rozpoczyna się od reakcji cyklopentylu Grignarda i o-chlorobenzonitrylu w celu otrzymania ketonu o-chlorofenylo-cyklopentylu, po której następuje alfa-bromowanie ketonu, a następnie reakcja z metyloaminą w celu utworzenia alfa-hydroksyiminy (1-hydroksycyklopentylo-(o-chlorofenylo)-ketonu-N-metyloiminy). Ogrzewanie tej iminy skutkuje powstaniem ketaminy poprzez nową rearanżację alfa-hydroksyiminy. Ogólna wydajność wynosi ~60%.
Tiletamina jest syntetyzowana w analogicznym procesie w przemyśle, zastępując bromek 2-tiofenylo-magnezowy grignardem fenylowym, a etyloaminę metyloaminą. Na czarnym rynku znaleziono dwa inne analogi ketaminy: związek, w którym brakuje grupy 2-chloro na pierścieniu fenylowym oraz jego N-etylowy analog. Oba te związki są najprawdopodobniej silniejsze i trwalsze niż ketamina.
Procedura syntezy ketaminy.
Krok 1: keton (o-chlorofenylo)-cyklopentylowy.119,0 g bromku cyklopentylu i 19,4 g magnezu poddaje się reakcji w eterze lub THF, otrzymując cyklopentylowy odczynnik Grignarda. Najlepsze wydajności uzyskuje się, gdy rozpuszczalnik eterowy jest destylowany z Grignarda pod próżnią i zastępowany rozpuszczalnikiem węglowodorowym, takim jak benzen. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 55,2 g o-chlorobenzonitrylu i miesza przez trzy dni. Reakcja jest następnie hydrolizowana przez wylanie jej na mieszaninę kruszonego lodu i chlorku amonu, zawierającą pewną ilość wodorotlenku amonu. Ekstrakcja mieszaniny rozpuszczalnikiem organicznym daje o-chlorofenylocyklopentyloketon, bp 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).
Etap 2: alfa-bromo (o-chlorofenylo)-cyklopentyloketon.
Do 21,0 g powyższego ketonu dodaje się kroplami 10,0 g bromu w 80 ml czterochlorku węgla w temperaturze 0°C. Po dodaniu całego Br2 tworzy się pomarańczowa zawiesina. Jest ona przemywana rozcieńczonym wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu i odparowywana w celu otrzymania 1-bromocyklopentylo-(o-chlorofenylo)-ketonu, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Wydajność wynosi ~66%. Ten bromoketon jest niestabilny i musi być użyty natychmiast. Ponadto, próby destylacji przy 0,1 mm Hg prowadzą do pewnego rozkładu, więc powinien być używany bez dalszego oczyszczania.
Bromowanie można również przeprowadzić za pomocą N-bromobursztynoimidu z nieco wyższą wydajnością (~77%).
Do 21,0 g powyższego ketonu dodaje się kroplami 10,0 g bromu w 80 ml czterochlorku węgla w temperaturze 0°C. Po dodaniu całego Br2 tworzy się pomarańczowa zawiesina. Jest ona przemywana rozcieńczonym wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu i odparowywana w celu otrzymania 1-bromocyklopentylo-(o-chlorofenylo)-ketonu, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Wydajność wynosi ~66%. Ten bromoketon jest niestabilny i musi być użyty natychmiast. Ponadto, próby destylacji przy 0,1 mm Hg prowadzą do pewnego rozkładu, więc powinien być używany bez dalszego oczyszczania.
Bromowanie można również przeprowadzić za pomocą N-bromobursztynoimidu z nieco wyższą wydajnością (~77%).
Etap 3: 1-hydroksycyklopentylo-(o-chlorofenylo)-keton-N-metyloimina.
29,0 g powyższego bromoketonu rozpuszcza się w 50 ml ciekłej zasady wolnej od metyloaminy. Benzen może być również użyty jako rozpuszczalnik. Po godzinie nadmiar ciekłej metyloaminy odparowuje się, chociaż wydłużenie czasu reakcji do 4-5 dni może zwiększyć wydajność. Pozostałość jest następnie rozpuszczana w pentanie i filtrowana. Rozpuszczalnik odparowuje się, uzyskując 1-hydroksy-cyklopentylo-(o-chlorofenylo)-keton N-metyloiminy, mp 62 °C (wydajność ~84%).
29,0 g powyższego bromoketonu rozpuszcza się w 50 ml ciekłej zasady wolnej od metyloaminy. Benzen może być również użyty jako rozpuszczalnik. Po godzinie nadmiar ciekłej metyloaminy odparowuje się, chociaż wydłużenie czasu reakcji do 4-5 dni może zwiększyć wydajność. Pozostałość jest następnie rozpuszczana w pentanie i filtrowana. Rozpuszczalnik odparowuje się, uzyskując 1-hydroksy-cyklopentylo-(o-chlorofenylo)-keton N-metyloiminy, mp 62 °C (wydajność ~84%).
Etap 4: 2-metyloamino-2-(o-chlorofenylo)-cykloheksanon (ketamina).
Ostatnim etapem jest przegrupowanie termiczne, które daje prawie ilościową wydajność po 180 °C przez 30 min. Alternatywą dla użycia dekaliny jako rozpuszczalnika w tym etapie jest użycie bomby ciśnieniowej. 2,0 g poprzedniej N-metyloiminy rozpuszcza się w 15 ml dekaliny i poddaje działaniu wrzenia przez 2,5 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahuje się rozcieńczonym kwasem solnym, roztwór traktuje się odbarwiającym węglem drzewnym, a powstały kwaśny roztwór jest zasadowy. Wyzwolony produkt, 2-metyloamino-2-(o-chlorofenylo)-cykloheksanon (ketamina), po rekrystalizacji z eteru pentanowego ma mp 92-93 ° C. Chlorowodorek ma mp 262-263 °C.
Ostatnim etapem jest przegrupowanie termiczne, które daje prawie ilościową wydajność po 180 °C przez 30 min. Alternatywą dla użycia dekaliny jako rozpuszczalnika w tym etapie jest użycie bomby ciśnieniowej. 2,0 g poprzedniej N-metyloiminy rozpuszcza się w 15 ml dekaliny i poddaje działaniu wrzenia przez 2,5 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahuje się rozcieńczonym kwasem solnym, roztwór traktuje się odbarwiającym węglem drzewnym, a powstały kwaśny roztwór jest zasadowy. Wyzwolony produkt, 2-metyloamino-2-(o-chlorofenylo)-cykloheksanon (ketamina), po rekrystalizacji z eteru pentanowego ma mp 92-93 ° C. Chlorowodorek ma mp 262-263 °C.
Podobnie jak w przypadku PCE, wolna zasada jest zbyt żrąca do palenia i musi zostać przekształcona w sól HCl, aby mogła być spożywana w ten sposób.
W tym filmie można obejrzeć instrukcję syntezy deschloro-ketaminy, która ma podobną drogę syntezy jak ketamina. Myślę, że będzie to pomocne dla początkujących chemików syntetycznych.
Całkowita synteza ketaminy (zaawansowana).
Choć synteza składa się z 11 kroków, jej długość można wytłumaczyć faktem, że wszystkie prekursory, a nawet niektóre odczynniki są wytwarzane od podstaw, przy użyciu przyjaznych dla użytkownika technik i sprzętu (w rzeczywistości potrzeba próżni jest wspomniana tylko raz, a nawet to do usunięcia rozpuszczalnika); a także tylko łatwe do zdobycia reagenty. Mimo to, synteza jest oczywiście przeznaczona tylko dla wykwalifikowanych; po pierwsze, wymaga ona wytworzenia Grignarda. Istnieje potencjalna możliwość użycia zamiast tego związków cynkowo-organicznych (omówionych szczegółowo poniżej), co jest znacznie tańsze i łatwiejsze technicznie.
1. kwas o-chlorobenzoesowy.
1. kwas o-chlorobenzoesowy.
- Kwas antranilowy 13,7 g.
- HCl (stężenie, d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
13,7 g kwasu antranilowego miesza się w szklanej zlewce z 40 ml wody, 28 ml HCl i 20 g lodu. Przy ciągłym mieszaniu i chłodzeniu dodaje się 8 g NaNO2 w 40 ml wody. Otrzymany w ten sposób klarowny roztwór soli diazoniowej dodaje się bardzo powoli, mieszając, do roztworu 10 g CuCl w 25 g HCl. Obserwuje się energiczne wydzielanie azotu.
Po zakończeniu wydzielania, ppt jest filtrowany, przemywany zimną wodą i wytrącany z aq. Na2CO3. Produkt stanowi drobne kryształy i topi się w temperaturze 140-141 °C. Kwas o-bromobenzoesowy można otrzymać w analogiczny sposób, zastępując CuCl przez CuBr.
2. o-Chlorobenzonitryl.
Preparat A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Najlepsze wyniki uzyskuje się, gdy zamiast wolnego kwasu stosuje się sól cynku. Ten rxn nie nadaje się do kwasów aminowych, nitrowych i tlenowych, ale może być stosowany do kwasów bromowych i chlorobenzoesowych.
Do gorącego roztworu 50 g NaOH w 40,0 ml wody dodać 195 g kwasu o-chlorobenzoesowego. Ostrożnie zneutralizować za pomocą NH3 lub NaHCO3 i dodać po podgrzaniu 105 g (~5% nadmiaru) ZnSO4 w 400 ml wody. Wytrącona sól jest suszona przez dłuższy czas w temperaturze 200°C i mieszana z 205 g Pb(SCN)2. Mieszanina jest mielona i suszona w temperaturze 120-140°C przez dłuższy czas, a następnie podgrzewana na otwartym ogniu - mieszanina topi się i wydzielają się gazy.
Destylowany nitryl jest traktowany NH4OH, destylowany z parą wodną i solony. Wydajność 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn zwykle odbywa się w ciągu 30-60 minut, ale czas suszenia sprawia, że metoda jest dość czasochłonna.
Przygotowanie B.
Ten sposób nie wymaga długiego suszenia. Kwas sulfaminowy jest bardzo tani i można go nabyć bez wzbudzania jakichkolwiek podejrzeń.
o-Bromobenzonitryl.
50 g o-Bromobenzamidu i 35 g (25 g=teoria) kwasu sulfaminowego (sulfamowego) jest dokładnie mieszane i ogrzewane w kolbie Wurtza. W temperaturze 250-255 °C rozpoczyna się destylacja, która kończy się w temperaturze 285-295 °C (trwa ok. 1,5-2 godz.). Zebrany produkt jest redestylowany, wydajność 36 g (80% teorii). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Cyklopentanon.
100 g kwasu adypinowego i 10 g Ba(OH)2 dokładnie wymieszać i umieścić w kolbie z termometrem. Kolbę ogrzewa się do 280 °C, mieszanina początkowo topi się, a następnie następuje destylacja, która trwa około 1-2 godzin. Gorący destylat nasyca się NaCl, górną warstwę dekantuje się i destyluje, zbierając frakcję wrzącą w temperaturze 128-130 °C. Wysuszyć MgSO4. Osuszyć MgSO4. Wydajność: 51 g (89% teorii).
Uwagi.
Po zakończeniu wydzielania, ppt jest filtrowany, przemywany zimną wodą i wytrącany z aq. Na2CO3. Produkt stanowi drobne kryształy i topi się w temperaturze 140-141 °C. Kwas o-bromobenzoesowy można otrzymać w analogiczny sposób, zastępując CuCl przez CuBr.
2. o-Chlorobenzonitryl.
Preparat A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Najlepsze wyniki uzyskuje się, gdy zamiast wolnego kwasu stosuje się sól cynku. Ten rxn nie nadaje się do kwasów aminowych, nitrowych i tlenowych, ale może być stosowany do kwasów bromowych i chlorobenzoesowych.
Do gorącego roztworu 50 g NaOH w 40,0 ml wody dodać 195 g kwasu o-chlorobenzoesowego. Ostrożnie zneutralizować za pomocą NH3 lub NaHCO3 i dodać po podgrzaniu 105 g (~5% nadmiaru) ZnSO4 w 400 ml wody. Wytrącona sól jest suszona przez dłuższy czas w temperaturze 200°C i mieszana z 205 g Pb(SCN)2. Mieszanina jest mielona i suszona w temperaturze 120-140°C przez dłuższy czas, a następnie podgrzewana na otwartym ogniu - mieszanina topi się i wydzielają się gazy.
Destylowany nitryl jest traktowany NH4OH, destylowany z parą wodną i solony. Wydajność 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn zwykle odbywa się w ciągu 30-60 minut, ale czas suszenia sprawia, że metoda jest dość czasochłonna.
Przygotowanie B.
Ten sposób nie wymaga długiego suszenia. Kwas sulfaminowy jest bardzo tani i można go nabyć bez wzbudzania jakichkolwiek podejrzeń.
o-Bromobenzonitryl.
50 g o-Bromobenzamidu i 35 g (25 g=teoria) kwasu sulfaminowego (sulfamowego) jest dokładnie mieszane i ogrzewane w kolbie Wurtza. W temperaturze 250-255 °C rozpoczyna się destylacja, która kończy się w temperaturze 285-295 °C (trwa ok. 1,5-2 godz.). Zebrany produkt jest redestylowany, wydajność 36 g (80% teorii). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Cyklopentanon.
100 g kwasu adypinowego i 10 g Ba(OH)2 dokładnie wymieszać i umieścić w kolbie z termometrem. Kolbę ogrzewa się do 280 °C, mieszanina początkowo topi się, a następnie następuje destylacja, która trwa około 1-2 godzin. Gorący destylat nasyca się NaCl, górną warstwę dekantuje się i destyluje, zbierając frakcję wrzącą w temperaturze 128-130 °C. Wysuszyć MgSO4. Osuszyć MgSO4. Wydajność: 51 g (89% teorii).
Uwagi.
- Ca(OH)2 można zastąpić Ba(OH)2 bez znacznej utraty wydajności.
- Jeśli używa się gotowego adypinianu Ca lub Ba, kontrola temperatury nie jest konieczna.
4. Izopropanolan glinu
Do 250 ml RBF wyposażonego w wydajną chłodnicę zwrotną dodano 6 g folii Al, 70 ml (teoretycznie 51 ml) abs. IPA (użyto komercyjnego IPA klasy odczynnikowej bez suszenia) i 0,1 g HgSO4. Mieszaninę ogrzewa się. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C przy 7 mm Hg; mp 118 °C.
Na początku wrzenia dodaje się 0,5 ml CCl4 (UWAGA! Niezwykle toksyczne!) i ogrzewanie kontynuuje się do momentu rozpoczęcia wydzielania H2, kiedy to jest zatrzymywane, czasami nawet konieczne jest chłodzenie. Po ustąpieniu wydzielania, ogrzewanie jest kontynuowane aż do prawie całkowitego rozpuszczenia Al (5-7 godzin). Otrzymany roztwór jest natychmiast używany w takiej postaci, w jakiej został przygotowany.
5. Cyklopentanol.
Do 250 ml RBF wyposażonego w 15 cm kolumnę Vigreux i chłodnicę destylacyjną dodaje się 53 ml (50 g) cyklopentanonu w 50 ml IPA i roztwór z poprzedniego przygotowania, który zawiera około 40 g izopropanolanu glinu. Mieszanina jest delikatnie podgrzewana, co powoduje oddestylowanie acetonu z niewielką ilością wody. Destylacja kończy się, gdy temperatura oparów wzrośnie do ~85 °C.
Ppt wewnątrz kolby jest ostrożnie rozkładany za pomocą 50% H2SO4 aż do uzyskania kwaśnego odczynu i nasycenia NaCl. Górna warstwa jest dekantowana i destylowana, zbierając frakcję wrzącą w temperaturze 137-140 °C. Suszenie MgSO4. Wydajność: 47 g (94%).
6. Bromek cyklopentylowy
W kolbie miesza się 47 ml (45 g) cyklopentanolu i 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. Dodaje się 10 g Na2SO4. Mieszaninę pozostawia się na 24 godziny przy energicznym mieszaniu. Następnie rozcieńcza się go 200 ml wody, a dolną fazę organiczną oddziela się i przemywa dwukrotnie wodą. Destylować, zbierając frakcję między 137-138 °C. Suszyć z MgSO4. Wydajność = 58 g (74%).
7. Bromek magnezu cyklopentylu.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml wyposażonej w chłodnicę zwrotną, lejek addycyjny i wlot gazu obojętnego umieszcza się 50 ml THF (utrzymywanego nad KOH, a następnie 150 ml refluksowanego nad 30 g CaO przez 6 godzin i destylowanego). Dodaje się 9 g drobnych skrętek Mg, a następnie kilka kryształów jodu. Aparat przepłukuje się argonem i pozostawia delikatny strumień gazu. Rozpoczyna się mieszanie magnetyczne. Mieszanina natychmiast staje się mętna od MgI. Z lejka dodawczego wkrapla się 55 g (40 ml) bromku cyklopentylu w 100 ml THF, tak że roztwór wrze gładko. Reakcja zwykle kończy się w ciągu godziny, towarzyszy jej wytrącenie białej galaretowatej masy, a na dnie może pozostać trochę nieprzereagowanego Mg w postaci ciemnoszarego proszku.
Preferowane jest użycie THF zamiast eteru, ponieważ reakcja przebiega w nim lepiej i szybciej (THF jest bardziej specyficznym rozpuszczalnikiem dla Grignardów), wydajność jest również lepsza. Poza tym THF może być suszony za pomocą CaO, podczas gdy w przypadku eteru zwykle stosuje się metaliczny sód.
Uwagi na temat możliwego wykorzystania Zn-organików.
Do 250 ml RBF wyposażonego w wydajną chłodnicę zwrotną dodano 6 g folii Al, 70 ml (teoretycznie 51 ml) abs. IPA (użyto komercyjnego IPA klasy odczynnikowej bez suszenia) i 0,1 g HgSO4. Mieszaninę ogrzewa się. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C przy 7 mm Hg; mp 118 °C.
Na początku wrzenia dodaje się 0,5 ml CCl4 (UWAGA! Niezwykle toksyczne!) i ogrzewanie kontynuuje się do momentu rozpoczęcia wydzielania H2, kiedy to jest zatrzymywane, czasami nawet konieczne jest chłodzenie. Po ustąpieniu wydzielania, ogrzewanie jest kontynuowane aż do prawie całkowitego rozpuszczenia Al (5-7 godzin). Otrzymany roztwór jest natychmiast używany w takiej postaci, w jakiej został przygotowany.
5. Cyklopentanol.
Do 250 ml RBF wyposażonego w 15 cm kolumnę Vigreux i chłodnicę destylacyjną dodaje się 53 ml (50 g) cyklopentanonu w 50 ml IPA i roztwór z poprzedniego przygotowania, który zawiera około 40 g izopropanolanu glinu. Mieszanina jest delikatnie podgrzewana, co powoduje oddestylowanie acetonu z niewielką ilością wody. Destylacja kończy się, gdy temperatura oparów wzrośnie do ~85 °C.
Ppt wewnątrz kolby jest ostrożnie rozkładany za pomocą 50% H2SO4 aż do uzyskania kwaśnego odczynu i nasycenia NaCl. Górna warstwa jest dekantowana i destylowana, zbierając frakcję wrzącą w temperaturze 137-140 °C. Suszenie MgSO4. Wydajność: 47 g (94%).
6. Bromek cyklopentylowy
W kolbie miesza się 47 ml (45 g) cyklopentanolu i 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. Dodaje się 10 g Na2SO4. Mieszaninę pozostawia się na 24 godziny przy energicznym mieszaniu. Następnie rozcieńcza się go 200 ml wody, a dolną fazę organiczną oddziela się i przemywa dwukrotnie wodą. Destylować, zbierając frakcję między 137-138 °C. Suszyć z MgSO4. Wydajność = 58 g (74%).
7. Bromek magnezu cyklopentylu.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml wyposażonej w chłodnicę zwrotną, lejek addycyjny i wlot gazu obojętnego umieszcza się 50 ml THF (utrzymywanego nad KOH, a następnie 150 ml refluksowanego nad 30 g CaO przez 6 godzin i destylowanego). Dodaje się 9 g drobnych skrętek Mg, a następnie kilka kryształów jodu. Aparat przepłukuje się argonem i pozostawia delikatny strumień gazu. Rozpoczyna się mieszanie magnetyczne. Mieszanina natychmiast staje się mętna od MgI. Z lejka dodawczego wkrapla się 55 g (40 ml) bromku cyklopentylu w 100 ml THF, tak że roztwór wrze gładko. Reakcja zwykle kończy się w ciągu godziny, towarzyszy jej wytrącenie białej galaretowatej masy, a na dnie może pozostać trochę nieprzereagowanego Mg w postaci ciemnoszarego proszku.
Preferowane jest użycie THF zamiast eteru, ponieważ reakcja przebiega w nim lepiej i szybciej (THF jest bardziej specyficznym rozpuszczalnikiem dla Grignardów), wydajność jest również lepsza. Poza tym THF może być suszony za pomocą CaO, podczas gdy w przypadku eteru zwykle stosuje się metaliczny sód.
Uwagi na temat możliwego wykorzystania Zn-organików.
- Nitryle nie są złe jako elektrofile, więc możliwe jest, że pomimo mniejszej reaktywności związków ZnR2, działałyby one równie dobrze tutaj - zwłaszcza jeśli warunki rxn byłyby ostrzejsze (łagodny refluks zamiast RT?).
- To, co można powiedzieć na pewno - to to, że rxn z ZnR2 pójdzie dobrze, jeśli zamiast benzonitrylu użyje się chlorku o-chlorobenzoilu. Haloanhydrydy są generalnie najlepszymi gatunkami do sprzęgania z metaloorganikami.
- Cynk bis-dicyklopentylu jest wygodnie wytwarzany z odpowiedniego bromku, nie ma potrzeby wytwarzania jodku. Chlorek o-chlorobenzoilu można łatwo przygotować z kwasu o-chlorobenzoesowego (otrzymanego w kroku 1) i PCl5 lub podobnego."
8. o-chlorofenylocyklopentyloketon.
Do tak otrzymanego roztworu Grignarda dodaje się 48 g o-chlorobenzonitrylu i mieszaninę miesza się przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Następnie wlewa się ją do mieszaniny lód/NH4Cl z dodatkiem pewnej ilości konk. aq. NH3 i pozostawia w temperaturze otoczenia, aż cały lód się rozpuści. Keton częściowo unosi się na powierzchni, częściowo opada na dno. Jest ekstrahowany benzenem. Wydajność waha się, ale rzadko spada poniżej 55%.
9. keton alfa-bromo-(o-chlorofenylo)-cyklopentylowy.
40 g ketonu rozpuszcza się w 70 ml CCl4 i po schłodzeniu w śniegu dodaje się do roztworu 48 g dibromku dioksanu w 50 ml dioksanu i miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodaje się 30 ml wody i roztwór przemywa się wodnym roztworem Na2CO3 do uzyskania obojętnego odczynu. Może to prowadzić do wytrącenia się bromoketonu, który pozostaje w CCl4. Rozpuszczalnik usuwa się, otrzymując 47 g (85%) bromoketonu.
10. 1-hydroksy-cyklopentylo-(o-chlorofenylo)-N-metyloketymina
45 g powyższego bromoketonu rozpuszcza się w 50 ml benzenu, dodaje 50 ml trietyloaminy (17 g/23 ml jest wymagane do neutralizacji HBr, ale stosuje się 2x nadmiar). Roztwór nasyca się następnie 5 g metyloaminy, otrzymanej przez wkraplanie nasyconego roztworu 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, osuszonego przez NaOH. Roztwór pozostawia się na 1 dzień, a rozpuszczalniki usuwa pod próżnią aspiratora, uzyskując 30 g (80%) metyloketyminy.
11. Ketamina
10 g metyloketyminy rozpuszcza się w 100 ml undekanu i gotuje w temperaturze 195 °C przez 3-4 godziny. Ketaminę ekstrahuje się 20% HCl. Kwaśny ekstrakt jest zasadowany i ekstrahowany DCM. Rozpuszczalnik jest usuwany, dając produkt w postaci oleju, który szybko krystalizuje. Można go oczyścić przez rekrystalizację z pentanu/eteru lub heksanu/eteru. Wydajność jest bliska ilościowej.
rxn - reakcja,
soln.- roztwór,
bp - temperatura wrzenia,
mp - temperatura topnienia,
ppt - wytrącanie.
Do tak otrzymanego roztworu Grignarda dodaje się 48 g o-chlorobenzonitrylu i mieszaninę miesza się przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Następnie wlewa się ją do mieszaniny lód/NH4Cl z dodatkiem pewnej ilości konk. aq. NH3 i pozostawia w temperaturze otoczenia, aż cały lód się rozpuści. Keton częściowo unosi się na powierzchni, częściowo opada na dno. Jest ekstrahowany benzenem. Wydajność waha się, ale rzadko spada poniżej 55%.
9. keton alfa-bromo-(o-chlorofenylo)-cyklopentylowy.
40 g ketonu rozpuszcza się w 70 ml CCl4 i po schłodzeniu w śniegu dodaje się do roztworu 48 g dibromku dioksanu w 50 ml dioksanu i miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodaje się 30 ml wody i roztwór przemywa się wodnym roztworem Na2CO3 do uzyskania obojętnego odczynu. Może to prowadzić do wytrącenia się bromoketonu, który pozostaje w CCl4. Rozpuszczalnik usuwa się, otrzymując 47 g (85%) bromoketonu.
10. 1-hydroksy-cyklopentylo-(o-chlorofenylo)-N-metyloketymina
45 g powyższego bromoketonu rozpuszcza się w 50 ml benzenu, dodaje 50 ml trietyloaminy (17 g/23 ml jest wymagane do neutralizacji HBr, ale stosuje się 2x nadmiar). Roztwór nasyca się następnie 5 g metyloaminy, otrzymanej przez wkraplanie nasyconego roztworu 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, osuszonego przez NaOH. Roztwór pozostawia się na 1 dzień, a rozpuszczalniki usuwa pod próżnią aspiratora, uzyskując 30 g (80%) metyloketyminy.
11. Ketamina
10 g metyloketyminy rozpuszcza się w 100 ml undekanu i gotuje w temperaturze 195 °C przez 3-4 godziny. Ketaminę ekstrahuje się 20% HCl. Kwaśny ekstrakt jest zasadowany i ekstrahowany DCM. Rozpuszczalnik jest usuwany, dając produkt w postaci oleju, który szybko krystalizuje. Można go oczyścić przez rekrystalizację z pentanu/eteru lub heksanu/eteru. Wydajność jest bliska ilościowej.
rxn - reakcja,
soln.- roztwór,
bp - temperatura wrzenia,
mp - temperatura topnienia,
ppt - wytrącanie.
Last edited:
Dziękujemy!
