Krok 1: 1 -> 2
Synteza 2: Z magazynu zaopatrz się w kolbę okrągłodenną (RB) 14/20 o pojemności 50 ml i lejek dodawczy z ramieniem bocznym 14/20. W dobrej atmosferze umieścić 1,0 g (5,9 mmol) m-chloropropiofenonu, 1, w 50 mL kolbie okrągłodennej (RB) (otrzymanej z magazynu) zaciśniętej nad mieszadłem magnetycznym, dodać 5 mL dichlorometanu, CH2Cl2 i mieszadło magnetyczne i mieszać aż do rozpuszczenia ciała stałego. Umieścić lejek dodawczy na kolbie. Umieścić 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M roztworu Br2 w CH2Cl2 w lejku i dodać kilka kropli do kolby. Jeśli reakcja nie rozpocznie się natychmiast (sądząc po zniknięciu koloru bromu), ogrzej kolbę krótko ręką lub w łaźni z ciepłą wodą. Po rozpoczęciu reakcji kolor bromu szybko zniknie, a kolbę należy umieścić w łaźni lodowej. Roztwór bromu można teraz dodawać kroplami do kolby mieszając; dodawaj roztwór bromu na tyle szybko, aby kolor bromu zniknął przed dodaniem kolejnej kropli (Uwaga 1).
Izolacja 2: Po dodaniu całej ilości bromu, usunąć lejek wkraplający, dodać dwa wrzące wióry i ustawić prosty aparat destylacyjny, zastępując lejek dodawczy głowicą do destylacji w mikroskali uzyskaną z magazynu. Włóż specjalny termometr z uziemieniem i podłącz skraplacz do wody. Oddestylować rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej, umieszczając mieszaną kolbę w zlewce z ciepłą wodą utrzymywaną w temperaturze około 55-70°C za pomocą gorącej płyty. Po oddestylowaniu całego CH2Cl2 (zostanie zebrane nieco mniej niż 10 ml ze względu na straty podczas odparowywania; temperatura destylatu powinna wzrosnąć do 40°C, czyli do wartości granicznej CH2Cl2, a następnie spaść, gdy CH2Cl2 przestanie destylować. Nie podgrzewaj dalej po tym), wyjmij aparat destylacyjny.
Krok 2: 2 -> 3a.
Synteza 3a: Niewielka ilość gęstej cieczy pozostała w kolbie na tym etapie to 2 (2-bromo-3'-chloropropiofenon), który jest łagodnym środkiem łzawiącym (patrz Przestrogi powyżej). Używając lejka, dodać do kolby 10 ml mieszaniny 50:50 5 ml t-butyloaminy i 5 ml N-metylopirolidynonu (NMP), a następnie ogrzewać kolbę (bez korka) w łaźni wodnej o temperaturze 55-60°C, mieszając przez 10 minut (Uwaga 2).
Izolacja eterowego roztworu 3a: Kolba zawiera teraz 3a, wolną formę zasadową bupropionu. (Chociaż większość substancji łzawiącej 2 została zużyta podczas tworzenia 3a, należy kontynuować pracę w kapturze). Oprócz 3a w kolbie znajdują się dwie inne substancje: nadmiar t-butyloaminy i rozpuszczalnik NMP. Wszystkie trzy substancje są rozpuszczalne w eterze, ale dwie ostatnie są również rozpuszczalne w wodzie, podczas gdy 3a jako wolna zasada nie jest. Wykorzystamy te różnice w rozpuszczalności, aby wyizolować nasz produkt w czystej postaci. Przenieś zawartość kolby do rozdzielacza, dodaj 25 ml wody i ekstrahuj mieszaninę 3 razy porcjami eteru o objętości 25 ml, zbierając i łącząc ekstrakty eterowe w zlewce. Pamiętaj, aby dobrze wstrząsnąć rozdzielaczem podczas każdej ekstrakcji i poczekać, aż warstwy całkowicie się rozdzielą. (Uwaga! Eter jest bardzo lotny i wytworzy się ciśnienie!) Warstwa (warstwy) eteru będzie na górze i będzie zawierać produkt, 3a, podczas gdy warstwa wodna będzie na dole. Warstwa wodna zawiera rozpuszczalnik NMP i nadmiar t-butyloaminy; odrzuć tę warstwę, przepłucz lejek wodą i umieść połączone ekstrakty eterowe z powrotem w rozdzielaczu. Pięciokrotnie wstrząsnąć roztworem eteru z nowymi porcjami wody o objętości 25 ml, za każdym razem pozwalając na rozdzielenie się warstw, a następnie odrzucając warstwę wody. Przenieść roztwór eteru do czystej, suchej kolby Erlenmeyera i usunąć pozostałą wodę, mieszając go w zlewce z bezwodnym Na2SO4. Należy dodawać Na2SO4, aż nowy materiał będzie swobodnie wirował w rozpuszczalniku bez zbrylania się. Odmierzyć 2 do 3 ml (pipetą Pasteura) roztworu eteru do fiolki i pozostawić eter do odparowania w szafce do następnego razu, aby można było przeprowadzić NMR wolnej aminy 3a w CDCl3. Wykonaj C-13 NMR, jeśli otrzymasz taką instrukcję.
Krok 3: 3a -> 3b.
W tym momencie zlewka zawiera roztwór wolnej zasady bupropionu, 3a, w eterze. Jak większość amin, wolna zasada tego związku jest rozpuszczalna w eterze i nierozpuszczalna w wodzie. Jednak gdy 3a zostanie poddany reakcji z kwasem, utworzy sól, która będzie miała przeciwne właściwości rozpuszczalności, będąc nierozpuszczalną w eterze, ale rozpuszczalną w wodzie. Większość farmaceutyków to aminy, takie jak bupropion, i prawie zawsze są one sprzedawane i podawane w postaci soli, zwykle chlorku. Zgodnie ze starożytną konwencją, chlorki amin w farmacji i medycynie są określane jako "chlorowodorek": np. chlorowodorek morfiny, chlorowodorek fluoksetyny (Prozac). Utworzymy sól chlorowodorkową w mieszaninie rozpuszczalników składającej się głównie z eteru, tak aby wytrąciła się w postaci krystalicznej.
Synteza 3b: Zdekantować roztwór eteru przez lejek luźno zatkany bawełną do suchej zlewki schłodzonej w łaźni lodowej. Pozostały biały proszek to środek suszący, Na2SO4. Zmyj pozostałości 3a z tego proszku, mieszając go z wystarczającą ilością świeżego eteru, aby go przykryć, pozwól mu osiąść i zdekantuj eter przez ten sam lejek z bawełnianą zatyczką do zlewki w łaźni lodowej. Następnie można wyrzucić bawełniany korek i środek osuszający Na2SO4. Używając pipety Pasteura, dodawaj roztwór 2:10 v:v stężonego HCl:alkoholu izopropylowego kroplami, mieszając ręcznie, do schłodzonego roztworu eteru, aż zawartość zlewki stanie się kwaśna do pH papieru. Potrzebnych będzie kilka pełnych pipet (uwaga 3); sprawdź pH, dotykając mieszadełkiem zwilżonym roztworem do małego kawałka papierka pH zwilżonego wodą. Mniej więcej w połowie drogi do punktu równoważnikowego w zlewce zaczną tworzyć się lśniące białe kryształy chlorowodorku bupropionu, 3b. Gdy pH zlewki wynosi < 3, dodano wystarczającą ilość kwasu.
Izolacja 3b: Przykryj zlewkę luźno szkiełkiem zegarkowym i pozwól jej dokładnie schłodzić się przez 5-10 minut w łaźni lodowej. Zbierz kryształy przez delikatną filtrację próżniową, przemyj je dwukrotnie małymi porcjami eteru i pozwól im wyschnąć na powietrzu. (Nie przepuszczaj gwałtownego strumienia powietrza przez kryształy podczas filtracji próżniowej; jeśli to zrobisz, mogą one wytworzyć statyczny ładunek elektryczny, a gdy zbliżysz się do nich szpatułką, będą skakać po ławce jak meksykańska skacząca fasola). Gdy kryształy wyschną, określ ich masę, oblicz procentową wydajność i określ mp.
Uwagi eksperymentalne:
Uwaga 1. W miejscu, w którym roztwór bromu wpada do kolby, powinny tworzyć się małe pęcherzyki. Jak myślisz, z czego składają się te pęcherzyki? Jeśli wilgotność jest wystarczająco wysoka, można zauważyć mgłę lub opary wydobywające się z ujścia kolby podczas zachodzącej reakcji: co to jest? Fluorowcopochodne alfa są katalizowane kwasem; czy to wyjaśnia, dlaczego ta reakcja jest często powolna na początku, ale potem przebiega szybko?
Uwaga 2. Wypieranie atomu bromu przez aminę jest zwykle procesem SN2. Dlaczego można oczekiwać, że reakcja, którą przeprowadzasz, z użyciem t-BuNH2, może być znacznie wolniejsza niż ta sama reakcja z użyciem metyloaminy? Jakie inne reakcje mogłyby konkurować z reakcją SN2, w wyniku której powstaje bupropion? Wybór rozpuszczalnika w tych reakcjach może być bardzo istotny. Spróbuj znaleźć omówienie wpływu rozpuszczalnika na reakcje SN2 w podręczniku, bibliotece lub w Internecie.
Uwaga 3. Roztwór HCl został sporządzony przez zmieszanie 2 ml stężonego HCl (12,0 M) z 10 ml alkoholu izopropylowego. Zakładając, że podczas mieszania objętość nie zmniejsza się ani nie zwiększa, jaka jest molarność otrzymanego roztworu? Ile ml powinno być potrzebne, jeśli cały materiał wyjściowy (5,9 mmol 1) został całkowicie przekształcony w 3a?
Oczyszczanie:
Wodne ekstrakty można przepłukać dużą ilością ZIMNEJ wody. Filtrat eteru należy wyrzucić do odpowiedniego pojemnika na odpady w okapie.
Last edited by a moderator: