Inleiding
De epigraaf van het artikel is niet toevallig gekozen. Allereerst was Aldous Huxley een grote fan van het "uitbreiden" van zijn bewustzijn met behulp van verschillende hallucinogene stoffen. In feite verwijst de naam van de synthetische drug "soma" uit Huxley's onsterfelijke roman naar het mysterieuze maar in Vedische teksten vaak genoemde "soma", dat blijkbaar uitgesproken hallucinogene eigenschappen had. Ten tweede klonk de term "psychedelisch" voor het eerst in een brief die psychiater Humphrey Osmond in 1956 aan Aldous Huxley schreef. Het woord komt van de oude Griekse woorden "ziel", "geest", "onthullen", "manifesteren" en wordt vertaald als "de geest onthullen" of "de ziel bevrijden". Osmond noch Huxley hielden van de term "hallucinogeen" vanwege de negatieve connotaties, dus besloten ze iets beters te verzinnen.
Om te beginnen moeten we wat duidelijkheid scheppen en kennismaken met de belangrijkste "actoren" die we in de loop van dit artikel zullen tegenkomen. In de moderne opvatting zijn psychedelica niet alle hallucinogenen, maar alleen diegenen die zich in de hersenen binden aan serotonine subtype 2A receptoren (5-HT2A). "Klassieke" psychedelica behoren tot drie klassen chemicaliën. De eerste klasse bestaat uit natuurlijk voorkomende indolamines: N,N-dimethyltryptamine (DMT), 5-methoxy-DMT (5-MeO-DMT), psilocybine en 4-hydroxy-DMT (psilocine, de actieve metaboliet van psilocybine). De tweede groep bestaat uit fenylalkylaminen, waaronder mescaline (afkomstig van de peyote cactus) en synthetische "amfetaminen" zoals 2,5-dimethoxy-4-joodamfetamine (DOI) en 2,5-dimethoxy-4-broomamfetamine (DOB). De derde groep bestaat uit halfsynthetische ergolines, zoals het beroemde LSD.
Tegenwoordig zijn psychedelica in de meeste landen illegale drugs. De "buurt" met cocaïne en heroïne in de beperkende lijsten schaadde de reputatie van psychedelica enorm, maar het is geen toeval dat ze bij het "afval" terechtkwamen. Halverwege de jaren 60 circuleerden psychedelica vrijelijk in de maatschappij. Niet alleen jongeren uit het tegenculturele milieu, maar ook heel respectabele mensen gunden zichzelf rust en ontspanning met behulp van hallucinogenen (vandaar de uitdrukking "recreatieve drugs"). Ongecontroleerd "experimenteren" met doseringen en combinaties van stoffen leidde voorspelbaar tot veel meldingen van ernstige bijwerkingen zoals psychoses, langdurige paniekaanvallen, langdurige waarnemingsstoornissen, gevaarlijk gedrag, soms met een tragische afloop. Natuurlijk trok dit snel de aandacht van het publiek. Nieuwe psychonauten zoals Timothy Leary verhoogden ook de publieke verontwaardiging door openlijk te pleiten voor het gebruik van psychedelica. In 1972 stonden psychedelica op de lijst van de "Enkelvoudige Conventie voor Verdovende Middelen" van de Verenigde Naties.
Als je echter denkt dat de jaren van vrij gebruik van psychedelica ons niets anders hebben opgeleverd dan de hippiecultuur, dan heb je het mis. In de jaren 1950 en 1960 werden er meer dan 1000 artikelen gepubliceerd waarin de effecten van psychedelica in psychotherapie werden onderzocht en geestelijke stoornissen en verslavingen werden behandeld bij meer dan 40.000 proefpersonen. Helaas werden de meeste van deze onderzoeken uitgevoerd op een laag methodologisch niveau. De meeste werken hadden geen statistische behandeling van de resultaten. Conclusies werden getrokken op basis van subjectieve verslagen van patiënten, zoals: "Dokter, ik denk dat ik me beter voel. Er was geen uniforme evaluatieschaal voor patiënten, geen nauwgezette selectie van groepen, geen precieze criteria voor ziektediagnose, geen analyse van bijwerkingen. Toch zijn er de afgelopen jaren verschillende pogingen gedaan om gegevens uit min of meer betrouwbare oudere onderzoeken te extraheren en te analyseren. Eén studie richtte zich op patiënten met depressieve stoornissen. 335 individuen van de 423 (bijna 80%) in 19 onderzoeken toonden significante verbetering na het gebruik van psychedelica.
Een soort herwaardering van de erfenis van psychedelische therapie is een belangrijk onderdeel van de nieuwe renaissance en heroverweging van de rol van psychedelica in de moderne psychofarmacologie. Aan de ene kant hebben technologie en methoden in een halve eeuw een lange weg afgelegd en maken ze onderzoek mogelijk op een niveau dat in de jaren '60 niet beschikbaar was, en als het werk van die jaren, ondanks al zijn onvolkomenheden, toch iets interessants meldt. Aan de andere kant worden clinici geconfronteerd met het probleem van resistentie tegen behandeling met antidepressiva. Slechts 30% van de patiënten reageert op een dergelijke behandeling, wat met de gelijktijdige toename van depressieve stoornissen zorgwekkend is. Wanhopige tijden vragen, zoals we weten, om wanhopige maatregelen. En zo begon een hernieuwde interesse in psychedelica.
Tegenwoordig zijn psychedelica in de meeste landen illegale drugs. De "buurt" met cocaïne en heroïne in de beperkende lijsten schaadde de reputatie van psychedelica enorm, maar het is geen toeval dat ze bij het "afval" terechtkwamen. Halverwege de jaren 60 circuleerden psychedelica vrijelijk in de maatschappij. Niet alleen jongeren uit het tegenculturele milieu, maar ook heel respectabele mensen gunden zichzelf rust en ontspanning met behulp van hallucinogenen (vandaar de uitdrukking "recreatieve drugs"). Ongecontroleerd "experimenteren" met doseringen en combinaties van stoffen leidde voorspelbaar tot veel meldingen van ernstige bijwerkingen zoals psychoses, langdurige paniekaanvallen, langdurige waarnemingsstoornissen, gevaarlijk gedrag, soms met een tragische afloop. Natuurlijk trok dit snel de aandacht van het publiek. Nieuwe psychonauten zoals Timothy Leary verhoogden ook de publieke verontwaardiging door openlijk te pleiten voor het gebruik van psychedelica. In 1972 stonden psychedelica op de lijst van de "Enkelvoudige Conventie voor Verdovende Middelen" van de Verenigde Naties.
Als je echter denkt dat de jaren van vrij gebruik van psychedelica ons niets anders hebben opgeleverd dan de hippiecultuur, dan heb je het mis. In de jaren 1950 en 1960 werden er meer dan 1000 artikelen gepubliceerd waarin de effecten van psychedelica in psychotherapie werden onderzocht en geestelijke stoornissen en verslavingen werden behandeld bij meer dan 40.000 proefpersonen. Helaas werden de meeste van deze onderzoeken uitgevoerd op een laag methodologisch niveau. De meeste werken hadden geen statistische behandeling van de resultaten. Conclusies werden getrokken op basis van subjectieve verslagen van patiënten, zoals: "Dokter, ik denk dat ik me beter voel. Er was geen uniforme evaluatieschaal voor patiënten, geen nauwgezette selectie van groepen, geen precieze criteria voor ziektediagnose, geen analyse van bijwerkingen. Toch zijn er de afgelopen jaren verschillende pogingen gedaan om gegevens uit min of meer betrouwbare oudere onderzoeken te extraheren en te analyseren. Eén studie richtte zich op patiënten met depressieve stoornissen. 335 individuen van de 423 (bijna 80%) in 19 onderzoeken toonden significante verbetering na het gebruik van psychedelica.
Een soort herwaardering van de erfenis van psychedelische therapie is een belangrijk onderdeel van de nieuwe renaissance en heroverweging van de rol van psychedelica in de moderne psychofarmacologie. Aan de ene kant hebben technologie en methoden in een halve eeuw een lange weg afgelegd en maken ze onderzoek mogelijk op een niveau dat in de jaren '60 niet beschikbaar was, en als het werk van die jaren, ondanks al zijn onvolkomenheden, toch iets interessants meldt. Aan de andere kant worden clinici geconfronteerd met het probleem van resistentie tegen behandeling met antidepressiva. Slechts 30% van de patiënten reageert op een dergelijke behandeling, wat met de gelijktijdige toename van depressieve stoornissen zorgwekkend is. Wanhopige tijden vragen, zoals we weten, om wanhopige maatregelen. En zo begon een hernieuwde interesse in psychedelica.
Psychedelica in de Tweede Renaissance
Eind 2018 noemde de invloedrijke FDA (Food and Drug Administration) psilocybine een "doorbraaktherapie" voor de behandeling van therapeutisch resistente depressies. Laten we eens kijken op welk onderzoek de mening van deze organisatie is gebaseerd. In het baanbrekende onderzoek van Robin Carhart-Harris kregen 12 patiënten die niet behandeld konden worden met conventionele antidepressiva twee doses psilocybine (10 en 25 mg) met een week tussenruimte. De symptomen van depressie bij de patiënten namen na een week aanzienlijk af en bleven zelfs na 3 maanden op hetzelfde niveau. Dezelfde onderzoekers breidden de steekproef uit naar 20 patiënten en keken wat er zou gebeuren zes maanden na het nemen van psilocybine. Ook hier was er een gestage verbetering. Wanneer psilocybine werd toegediend in combinatie met psychotherapie, werden de patiënten opener (in psychologische termen, extraversie nam toe), hun anhedonie (onwil en onvermogen om te genieten) verdween, wat samenviel met een betere gezichtsherkenning van emoties. In een vergelijkbaar onderzoek werden patiënten zelfs beoordeeld op hun gevoel van eenheid met de natuur en politieke opvattingen (liberaal/autoritair). Naast het verbeteren van depressieve symptomen, hadden degenen die psilocybine namen een sterkere liefde voor de natuur en een meer liberale politieke mening.
Eind 2018 noemde de invloedrijke FDA (Food and Drug Administration) psilocybine een "doorbraaktherapie" voor de behandeling van therapeutisch resistente depressies. Laten we eens kijken op welk onderzoek de mening van deze organisatie is gebaseerd. In het baanbrekende onderzoek van Robin Carhart-Harris kregen 12 patiënten die niet behandeld konden worden met conventionele antidepressiva twee doses psilocybine (10 en 25 mg) met een week tussenruimte. De symptomen van depressie bij de patiënten namen na een week aanzienlijk af en bleven zelfs na 3 maanden op hetzelfde niveau. Dezelfde onderzoekers breidden de steekproef uit naar 20 patiënten en keken wat er zou gebeuren zes maanden na het nemen van psilocybine. Ook hier was er een gestage verbetering. Wanneer psilocybine werd toegediend in combinatie met psychotherapie, werden de patiënten opener (in psychologische termen, extraversie nam toe), hun anhedonie (onwil en onvermogen om te genieten) verdween, wat samenviel met een betere gezichtsherkenning van emoties. In een vergelijkbaar onderzoek werden patiënten zelfs beoordeeld op hun gevoel van eenheid met de natuur en politieke opvattingen (liberaal/autoritair). Naast het verbeteren van depressieve symptomen, hadden degenen die psilocybine namen een sterkere liefde voor de natuur en een meer liberale politieke mening.
Psilocybine is ook gebruikt in verschillende placebogecontroleerde onderzoeken. Het doel van deze onderzoeken was het evalueren van de kwaliteiten van dit psychedelicum bij het verminderen van tekenen van angst en depressie bij terminaal zieke kankerpatiënten. Eén onderzoek gebruikte niacine - nicotinezuur - als placebo, dat in een hoge dosis (250 mg) enkele fysiologische effecten veroorzaakte die vergelijkbaar waren met die van psychedelica, terwijl psilocybine in een lage dosis (0,2 mg/kg) werd gegeven. De behandeling ging gepaard met psychologische ondersteuning voor de patiënten (en er waren er 12 in totaal), en was blinderend.
Om ethische redenen waren de patiënten zelf de controle (de toestand vóór de behandeling werd beschouwd als referentiepunt). In dit onderzoek werd geen statistisch significante verbetering gevonden. Aan de andere kant toonde een ander placebogecontroleerd onderzoek met 51 patiënten met ernstige kanker een significante verbetering vijf weken na inname van psilocybine. Een lage dosis psilocybine (1 of 3 mg) werd gebruikt als placebo en vergeleken met een hoge dosis (22 of 30 mg). Interessant is dat de patiënten na vijf weken werden overgeschakeld van een lage dosis naar een hoge dosis, en vice versa (in klinische onderzoeken wordt dit een crossover design genoemd). Het positieve effect van de hoge dosis verdween niet. Het effect van de lage dosis was veel zwakker en hield niet lang aan, zelfs niet als de proefpersonen werden overgeschakeld op de hoge dosis.
Over het mechanisme van psychedelica
Laten we eens kijken naar het gevestigde standpunt over de werkingsmechanismen van psychedelica. We weten al dat echte psychedelica zich binden aan 5-HT2A receptoren. Ze werken als volledige of gedeeltelijke agonisten. Dit betekent dat de verbinding het "eigen" ligand van de receptor (in ons geval serotonine) nabootst in zijn structuur en effecten. Maar laten we eerlijk zijn: psychedelica hebben ook affiniteit met andere serotoninereceptoren. Het enige verschil is de mate van affiniteit - hoger voor sommige receptoren en lager voor andere.
De 5-HT2A receptoren zijn echter niet willekeurig gekozen als belangrijkste "doelwitten". Er wordt aangenomen dat de activatie van deze receptoren in de hersenschors en subcorticale structuren een mechanisme is dat zowel bij dieren als mensen voorkomt en waardoor psychedelica gedrag en psychologie veranderen. Bij knaagdieren, die het meest worden gebruikt in verschillende farmacologische experimenten, is de analogie van het psychedelische effect bij mensen de hoofdtrekkingsreactie. Vanuit het oogpunt van de waarnemer begint de muis enkele minuten na een psychedelische injectie scherpe hoofdtrekkingen te maken, alsof hij wordt overmeesterd door een vervelend insect. Het gezichtspunt van de muis is ons onbekend. Het is onduidelijk of de muis hallucinaties ziet zoals wij mensen ze begrijpen, maar verschillende onderzoeken suggereren dat dieren een verminderde visuele waarneming hebben, wat nodig is voor ruimtelijk leren. Dat het de 5-HT2A receptoren zijn die betrokken zijn bij de effecten van psychedelica werd bekend door hun blokkade door de selectieve antagonist ketanserin, waarna geen enkel psychedelicum nog hoofdschudden kon veroorzaken.
Om ethische redenen waren de patiënten zelf de controle (de toestand vóór de behandeling werd beschouwd als referentiepunt). In dit onderzoek werd geen statistisch significante verbetering gevonden. Aan de andere kant toonde een ander placebogecontroleerd onderzoek met 51 patiënten met ernstige kanker een significante verbetering vijf weken na inname van psilocybine. Een lage dosis psilocybine (1 of 3 mg) werd gebruikt als placebo en vergeleken met een hoge dosis (22 of 30 mg). Interessant is dat de patiënten na vijf weken werden overgeschakeld van een lage dosis naar een hoge dosis, en vice versa (in klinische onderzoeken wordt dit een crossover design genoemd). Het positieve effect van de hoge dosis verdween niet. Het effect van de lage dosis was veel zwakker en hield niet lang aan, zelfs niet als de proefpersonen werden overgeschakeld op de hoge dosis.
Over het mechanisme van psychedelica
Laten we eens kijken naar het gevestigde standpunt over de werkingsmechanismen van psychedelica. We weten al dat echte psychedelica zich binden aan 5-HT2A receptoren. Ze werken als volledige of gedeeltelijke agonisten. Dit betekent dat de verbinding het "eigen" ligand van de receptor (in ons geval serotonine) nabootst in zijn structuur en effecten. Maar laten we eerlijk zijn: psychedelica hebben ook affiniteit met andere serotoninereceptoren. Het enige verschil is de mate van affiniteit - hoger voor sommige receptoren en lager voor andere.
De 5-HT2A receptoren zijn echter niet willekeurig gekozen als belangrijkste "doelwitten". Er wordt aangenomen dat de activatie van deze receptoren in de hersenschors en subcorticale structuren een mechanisme is dat zowel bij dieren als mensen voorkomt en waardoor psychedelica gedrag en psychologie veranderen. Bij knaagdieren, die het meest worden gebruikt in verschillende farmacologische experimenten, is de analogie van het psychedelische effect bij mensen de hoofdtrekkingsreactie. Vanuit het oogpunt van de waarnemer begint de muis enkele minuten na een psychedelische injectie scherpe hoofdtrekkingen te maken, alsof hij wordt overmeesterd door een vervelend insect. Het gezichtspunt van de muis is ons onbekend. Het is onduidelijk of de muis hallucinaties ziet zoals wij mensen ze begrijpen, maar verschillende onderzoeken suggereren dat dieren een verminderde visuele waarneming hebben, wat nodig is voor ruimtelijk leren. Dat het de 5-HT2A receptoren zijn die betrokken zijn bij de effecten van psychedelica werd bekend door hun blokkade door de selectieve antagonist ketanserin, waarna geen enkel psychedelicum nog hoofdschudden kon veroorzaken.
Waar komt al die verscheidenheid aan effecten vandaan? - Laten we daar eens naar kijken. 5-HT2A receptoren zijn interessant omdat ze wijdverspreid zijn in de hersenen. Een van de meest "verzadigde" gebieden van de hersenen met deze receptoren is de cortex (vooral het prefrontale deel), of preciezer gezegd, de vijfde laag van de cortex gevuld met piramidale neuronen (ze hebben excitatoire activiteit). Zenuwbanen (afferenten) van de thalamus naar de cortex hebben ook 5-HT2A receptoren aan hun uiteinden. De thalamus ontvangt veel zintuiglijke en cognitieve informatie uit de omgeving en stuurt die naar de cortex. De piramidale neuronen spelen in dit geval de rol van verbindingsschakel die informatiestromen van de onderliggende neuronale lussen van de thalamus verbindt met de bovenliggende lussen in de cortex. Inhibitoire (GABA) neuronen in de cortex en subcorticale structuren worden ook rijkelijk "gespreid" door 5-HT2A receptoren.
Er is een wijdverspreide opvatting dat de introductie van psychedelica de corticothalamische communicatie verstoort. De thalamus, waar de filtering van zintuiglijke informatie verstoord is, "overbelast" deze informatie naar de cortex, waar de herverdeling van neuronale activiteit ook verstoord is. Dit leidt tot veranderingen in de waarneming, gevoel van gespleten "ik", hallucinaties. Vreemd genoeg kunnen soortgelijke verstoringen in de cortico-thalamische verbinding ook gevonden worden bij schizofrene patiënten. Er is ook een andere kijk op wat er gebeurt met neurale verbindingen onder invloed van psychedelica. Deze opvatting is gerelateerd aan het begrip entropie van de hersenen - dat wil zeggen, het aantal neuronale toestanden dat de hersenen kunnen bereiken. Het gebruik van psychedelica verhoogt de entropie. Dit uit zich in een significante afname van alfa-oscillaties op magneto- en elektro-encefalografie bij patiënten. Dit zou moeten leiden tot een verzwakking van de voorspellende functies van de cortex, wat leidt tot een afname van de "top-down" informatiestroom en een toename van de "bottom-up" informatiestroom. Hierdoor vertraagt met name onder invloed van psychedelica de reactie op onverwachte stimuli. Volgens deze hypothese verstoren psychedelica de cortico-thalamische verbindingen niet, maar modificeren ze. Sommige onderzoeken ondersteunen echter entropische effecten, terwijl andere dat niet doen. Deze vraag moet uiteraard verder onderzocht worden.
Het innemen van psychedelica gaat gepaard met een aantal psychologische veranderingen die als positief beschouwd kunnen worden, vooral in de context van depressie of angst. In veel onderzoeken met gezonde vrijwilligers en in klinische studies worden emotionele opwinding, verhoogde gevoeligheid en bevrijding waargenomen, terwijl de gevoeligheid voor negatieve emotionele prikkels afneemt. Bij gezonde proefpersonen verbeteren LSD en psilocybine de herkenning van positieve emoties op gezichten en maken ze het omgekeerd moeilijk om negatieve emoties te herkennen. Normaal gesproken legt dit complex informatie over negatieve ervaringen vast en staat het altijd klaar om deze te reproduceren als dat nodig is. Het is in wezen een verdedigingsmechanisme waarvan nu bekend is dat het uit de hand loopt bij depressie en posttraumatische stressstoornis. Dan worden de negatieve herinneringen steeds opnieuw afgespeeld, als een kapotte plaat, en wordt de perceptie en verwerking van negatieve emoties geïntensiveerd.
Het bleek dat na het nemen van psychedelica de verbinding tussen het amygdala complex en de cortex verzwakt. Vandaar de verschuiving naar positieve emoties. Bovendien houden dergelijke veranderingen bij depressieve patiënten aanzienlijk langer aan dan bij gezonde vrijwilligers. Gevoelens zoals de splitsing van het zelf, het wegvallen van zelfbeperkingen en het ontstaan van een gevoel van eenheid met alles en iedereen, die vaak worden waargenomen bij het gebruik van psychedelica, zijn al moeilijker te beschrijven in termen van een enkel neuraal pad. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat er in de hersenen grootschalige veranderingen plaatsvinden in verschillende neurale netwerken binnen de cortex en tussen de cortex en de limbische structuren. Met andere woorden, de connectiviteit is verbeterd. Veranderingen in het zelfbeeld brengen veranderingen in de communicatie met andere mensen met zich mee. Een veelvoorkomend effect van het gebruik van psychedelica is een toename in empathie en sociale interactie, zowel met de therapeut als met andere mensen; altruïstisch gedrag wordt versterkt.
Waarom is de term "vloek van de winnaar" verschenen?
Veel veelbelovende medicijnen die fantastische resultaten lieten zien in preklinische en pilotklinische onderzoeken, faalden uiteindelijk in grootschalige onderzoeken.Dit is wat bekend is komen te staan als de "winner's curse".
In feite zijn proeven met psychedelica maar één stap vooruit gegaan ten opzichte van die oude, onbetrouwbare studies van een halve eeuw geleden. Daar zijn goede redenen voor (kleine steekproeven tellen niet mee). Dus, serieuze reden #1 is het gebrek aan een adequate placebo. De bijzonderheid van psychedelica is, zoals we al weten, hun specifieke effecten, die moeilijk te verhullen zijn met wat dan ook. Natuurlijk worden er pogingen gedaan. Zoals we hebben gezien, gebruiken ze niacine, of gewoon gekleurd water (in het geval van Ayahuasca), Benadryl. In onderzoeken waar een "crossover" werd gebruikt, verdween het verblindende effect in een oogwenk wanneer patiënten werden overgeschakeld van placebo naar psychedelica, en vice versa - zo merkbaar was het verschil tussen het gebruik van de twee stoffen. Bijzonder ongelukkig is hier het gebruik van lage doses als placebo. Voor de patiënt is de lage dosis misschien niet subjectief merkbaar, maar het heeft wel een positief effect op de symptomen van depressie, zij het op kortere termijn. Dit kan absoluut geen placebo worden genoemd!
Reden #2 - is het gebrek aan een duidelijk idee van de optimale dosering van medicijnen. Hoeveel psychedelica hebben we nodig om een maximaal effect te hebben op de toestand van patiënten, maar om bijwerkingen te voorkomen? Als we de gegevens van klinische onderzoeken analyseren, krijgen we de indruk dat psychedelica in elke dosis effectief zijn. De minimale dosis psilocybine die geen enkel effect heeft, blijkt 0,028 mg/kg te zijn. Omdat kleine doses psychedelica, gekozen als placebo, onverwacht goed zijn gebleken in verschillende onderzoeken, was er direct interesse in het gebruik van slechts kleine doses - microdosering. Analyse van dezelfde klinische onderzoeken toont echter aan dat hoe hoger de dosis, hoe beter het effect. Sommigen hebben zelfs opgemerkt dat de mystieke ervaring die patiënten ervaren positief gecorreleerd is met een vermindering van angst en depressieve symptomen. Dat wil zeggen, twintig milligram psilocybine is beter dan één milligram. Maar één milligram veroorzaakt geen hallucinaties, en de duur van de effecten kan worden verlengd door herhaalde inname. Alleen een vergelijkend onderzoek kan dit dilemma oplossen. Maar om dit te kunnen doen, moet er ook een placebo controle zijn voor een hoge dosis psychedelica, en keren we terug naar reden #1. Bij klinisch onderzoek van de meeste medicijnen is er in de tweede fase van het onderzoek meestal al een idee gevormd van de benodigde doseringen. Dit is niet het geval bij psychedelica.
Serieuze reden #3 - is de selectie van proefpersonen. Heel vaak hebben proefpersonen een geschiedenis van psychedelisch gebruik. Omdat werving vaak plaatsvindt via internetsites waar psychonautengemeenschappen persoonlijke ervaringen met recreatieve drugs bespreken, bestaat het vermoeden dat sommige vrijwilligers gemakkelijk instemmen met proeven om op legale wijze een nieuwe dosis onvergetelijke sensaties te krijgen. Bijvoorbeeld, in het eerder genoemde dubbelblinde psilocybine onderzoek op patiënten met terminale kanker had 55% van de proefpersonen al ervaring met psychedelische middelen. In het baanbrekende Carhartt-Harris onderzoek op patiënten met therapeutisch resistente depressie, vonden en gebruikten vijf van de twintig proefpersonen psilocybine tijdens de observatieperiode en de evaluatie van de duur van de effecten na het nemen van hun laatste dosis (de onderzoeksopzet was inderdaad open-label en gecontroleerd. Het probleem is niet alleen dat de proefpersonen met ervaring met het gebruik van psychedelica heel goed weten wat ze ervan kunnen verwachten (psychedelica), dus ze "bederven" de objectiviteit van het onderzoek met hun verwachtingen. Degenen die negatieve gebruikservaringen hebben, zullen dergelijke onderzoeken simpelweg vermijden. Bovendien zijn de steekproeven zeer homogeen. In de regel zijn het hoogopgeleide Europeanen van middelbare leeftijd. Velen van hen hebben positieve ervaringen met psychedelische middelen. En velen voelen zich goed na een korte kuur psilocybine, ayahuasca of LSD.
Reden #4 - die ook discussie verdient, is de aanwezigheid van psychotherapie in de opzet van alle trials. Deze component kan op zichzelf al veel bijdragen aan de resultaten en onderzoekers in verwarring brengen. In een recente meta-analyse van zes gerandomiseerde onderzoeken bleek cognitieve gedragstherapie, die veel wordt gebruikt bij de behandeling van depressie, effectief te zijn bij het verminderen van de ernst van de symptomen en het bereiken van remissie. Het effect van psychotherapie houdt minstens zes maanden aan. Interessant genoeg worden de effecten van psychedelica vaak binnen een vergelijkbaar tijdsinterval waargenomen. Het is de moeite waard om te zeggen dat het gebruik van psychedelica sterk contextafhankelijk is en dat er aan veel voorwaarden moet worden voldaan. Het is algemeen bekend dat een patiënt gemakkelijk een bad trip van een psychedelicum kan krijgen als hij in een slechte emotionele stemming en in een angstige omgeving is.
Conclusie
Je zult zeggen, waarom heb je twee hoofdstukken lang zo ijverig gebouwd aan het "gebouw" van de psychedelische therapie, om het aan het eind met een moker aan diggelen te slaan?
Het antwoord is dat ik niets heb afgebroken, ik heb er alleen op gewezen dat de fundering van het "gebouw" scheuren en gebreken vertoont.
Ik deel het optimisme over psychedelica en heb zelf verschillende ervaringen gehad met LSD en psilocybine. Ja, psychedelische middelen hebben zeker potentie, maar de bestaande gegevens zijn duidelijk onvoldoende om psychedelica uit de criminele sfeer te halen en algemeen te accepteren in de medische praktijk. Veel voorstanders van psychedelische therapie zien wettelijke beperkingen als een grote rem op de vooruitgang. Maar zelfs met alle beperkingen werd en wordt er nog steeds onderzoek gedaan naar psychedelica. Geïnteresseerde onderzoekers zouden er alles aan moeten doen om de resultaten betrouwbaarder te maken. Niet emotie of opgeblazen verwachtingen van een "magische kogel", maar alleen nauwgezet wetenschappelijk werk zal antwoord geven op de vraag: "Zijn psychedelica super effectieve antidepressiva en is het mogelijk om psychedelica wereldwijd te legaliseren zonder het bijbehorende gevaar voor mensen?".
Er is een wijdverspreide opvatting dat de introductie van psychedelica de corticothalamische communicatie verstoort. De thalamus, waar de filtering van zintuiglijke informatie verstoord is, "overbelast" deze informatie naar de cortex, waar de herverdeling van neuronale activiteit ook verstoord is. Dit leidt tot veranderingen in de waarneming, gevoel van gespleten "ik", hallucinaties. Vreemd genoeg kunnen soortgelijke verstoringen in de cortico-thalamische verbinding ook gevonden worden bij schizofrene patiënten. Er is ook een andere kijk op wat er gebeurt met neurale verbindingen onder invloed van psychedelica. Deze opvatting is gerelateerd aan het begrip entropie van de hersenen - dat wil zeggen, het aantal neuronale toestanden dat de hersenen kunnen bereiken. Het gebruik van psychedelica verhoogt de entropie. Dit uit zich in een significante afname van alfa-oscillaties op magneto- en elektro-encefalografie bij patiënten. Dit zou moeten leiden tot een verzwakking van de voorspellende functies van de cortex, wat leidt tot een afname van de "top-down" informatiestroom en een toename van de "bottom-up" informatiestroom. Hierdoor vertraagt met name onder invloed van psychedelica de reactie op onverwachte stimuli. Volgens deze hypothese verstoren psychedelica de cortico-thalamische verbindingen niet, maar modificeren ze. Sommige onderzoeken ondersteunen echter entropische effecten, terwijl andere dat niet doen. Deze vraag moet uiteraard verder onderzocht worden.
Het innemen van psychedelica gaat gepaard met een aantal psychologische veranderingen die als positief beschouwd kunnen worden, vooral in de context van depressie of angst. In veel onderzoeken met gezonde vrijwilligers en in klinische studies worden emotionele opwinding, verhoogde gevoeligheid en bevrijding waargenomen, terwijl de gevoeligheid voor negatieve emotionele prikkels afneemt. Bij gezonde proefpersonen verbeteren LSD en psilocybine de herkenning van positieve emoties op gezichten en maken ze het omgekeerd moeilijk om negatieve emoties te herkennen. Normaal gesproken legt dit complex informatie over negatieve ervaringen vast en staat het altijd klaar om deze te reproduceren als dat nodig is. Het is in wezen een verdedigingsmechanisme waarvan nu bekend is dat het uit de hand loopt bij depressie en posttraumatische stressstoornis. Dan worden de negatieve herinneringen steeds opnieuw afgespeeld, als een kapotte plaat, en wordt de perceptie en verwerking van negatieve emoties geïntensiveerd.
Het bleek dat na het nemen van psychedelica de verbinding tussen het amygdala complex en de cortex verzwakt. Vandaar de verschuiving naar positieve emoties. Bovendien houden dergelijke veranderingen bij depressieve patiënten aanzienlijk langer aan dan bij gezonde vrijwilligers. Gevoelens zoals de splitsing van het zelf, het wegvallen van zelfbeperkingen en het ontstaan van een gevoel van eenheid met alles en iedereen, die vaak worden waargenomen bij het gebruik van psychedelica, zijn al moeilijker te beschrijven in termen van een enkel neuraal pad. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat er in de hersenen grootschalige veranderingen plaatsvinden in verschillende neurale netwerken binnen de cortex en tussen de cortex en de limbische structuren. Met andere woorden, de connectiviteit is verbeterd. Veranderingen in het zelfbeeld brengen veranderingen in de communicatie met andere mensen met zich mee. Een veelvoorkomend effect van het gebruik van psychedelica is een toename in empathie en sociale interactie, zowel met de therapeut als met andere mensen; altruïstisch gedrag wordt versterkt.
Waarom is de term "vloek van de winnaar" verschenen?
Veel veelbelovende medicijnen die fantastische resultaten lieten zien in preklinische en pilotklinische onderzoeken, faalden uiteindelijk in grootschalige onderzoeken.Dit is wat bekend is komen te staan als de "winner's curse".
In feite zijn proeven met psychedelica maar één stap vooruit gegaan ten opzichte van die oude, onbetrouwbare studies van een halve eeuw geleden. Daar zijn goede redenen voor (kleine steekproeven tellen niet mee). Dus, serieuze reden #1 is het gebrek aan een adequate placebo. De bijzonderheid van psychedelica is, zoals we al weten, hun specifieke effecten, die moeilijk te verhullen zijn met wat dan ook. Natuurlijk worden er pogingen gedaan. Zoals we hebben gezien, gebruiken ze niacine, of gewoon gekleurd water (in het geval van Ayahuasca), Benadryl. In onderzoeken waar een "crossover" werd gebruikt, verdween het verblindende effect in een oogwenk wanneer patiënten werden overgeschakeld van placebo naar psychedelica, en vice versa - zo merkbaar was het verschil tussen het gebruik van de twee stoffen. Bijzonder ongelukkig is hier het gebruik van lage doses als placebo. Voor de patiënt is de lage dosis misschien niet subjectief merkbaar, maar het heeft wel een positief effect op de symptomen van depressie, zij het op kortere termijn. Dit kan absoluut geen placebo worden genoemd!
Reden #2 - is het gebrek aan een duidelijk idee van de optimale dosering van medicijnen. Hoeveel psychedelica hebben we nodig om een maximaal effect te hebben op de toestand van patiënten, maar om bijwerkingen te voorkomen? Als we de gegevens van klinische onderzoeken analyseren, krijgen we de indruk dat psychedelica in elke dosis effectief zijn. De minimale dosis psilocybine die geen enkel effect heeft, blijkt 0,028 mg/kg te zijn. Omdat kleine doses psychedelica, gekozen als placebo, onverwacht goed zijn gebleken in verschillende onderzoeken, was er direct interesse in het gebruik van slechts kleine doses - microdosering. Analyse van dezelfde klinische onderzoeken toont echter aan dat hoe hoger de dosis, hoe beter het effect. Sommigen hebben zelfs opgemerkt dat de mystieke ervaring die patiënten ervaren positief gecorreleerd is met een vermindering van angst en depressieve symptomen. Dat wil zeggen, twintig milligram psilocybine is beter dan één milligram. Maar één milligram veroorzaakt geen hallucinaties, en de duur van de effecten kan worden verlengd door herhaalde inname. Alleen een vergelijkend onderzoek kan dit dilemma oplossen. Maar om dit te kunnen doen, moet er ook een placebo controle zijn voor een hoge dosis psychedelica, en keren we terug naar reden #1. Bij klinisch onderzoek van de meeste medicijnen is er in de tweede fase van het onderzoek meestal al een idee gevormd van de benodigde doseringen. Dit is niet het geval bij psychedelica.
Serieuze reden #3 - is de selectie van proefpersonen. Heel vaak hebben proefpersonen een geschiedenis van psychedelisch gebruik. Omdat werving vaak plaatsvindt via internetsites waar psychonautengemeenschappen persoonlijke ervaringen met recreatieve drugs bespreken, bestaat het vermoeden dat sommige vrijwilligers gemakkelijk instemmen met proeven om op legale wijze een nieuwe dosis onvergetelijke sensaties te krijgen. Bijvoorbeeld, in het eerder genoemde dubbelblinde psilocybine onderzoek op patiënten met terminale kanker had 55% van de proefpersonen al ervaring met psychedelische middelen. In het baanbrekende Carhartt-Harris onderzoek op patiënten met therapeutisch resistente depressie, vonden en gebruikten vijf van de twintig proefpersonen psilocybine tijdens de observatieperiode en de evaluatie van de duur van de effecten na het nemen van hun laatste dosis (de onderzoeksopzet was inderdaad open-label en gecontroleerd. Het probleem is niet alleen dat de proefpersonen met ervaring met het gebruik van psychedelica heel goed weten wat ze ervan kunnen verwachten (psychedelica), dus ze "bederven" de objectiviteit van het onderzoek met hun verwachtingen. Degenen die negatieve gebruikservaringen hebben, zullen dergelijke onderzoeken simpelweg vermijden. Bovendien zijn de steekproeven zeer homogeen. In de regel zijn het hoogopgeleide Europeanen van middelbare leeftijd. Velen van hen hebben positieve ervaringen met psychedelische middelen. En velen voelen zich goed na een korte kuur psilocybine, ayahuasca of LSD.
Reden #4 - die ook discussie verdient, is de aanwezigheid van psychotherapie in de opzet van alle trials. Deze component kan op zichzelf al veel bijdragen aan de resultaten en onderzoekers in verwarring brengen. In een recente meta-analyse van zes gerandomiseerde onderzoeken bleek cognitieve gedragstherapie, die veel wordt gebruikt bij de behandeling van depressie, effectief te zijn bij het verminderen van de ernst van de symptomen en het bereiken van remissie. Het effect van psychotherapie houdt minstens zes maanden aan. Interessant genoeg worden de effecten van psychedelica vaak binnen een vergelijkbaar tijdsinterval waargenomen. Het is de moeite waard om te zeggen dat het gebruik van psychedelica sterk contextafhankelijk is en dat er aan veel voorwaarden moet worden voldaan. Het is algemeen bekend dat een patiënt gemakkelijk een bad trip van een psychedelicum kan krijgen als hij in een slechte emotionele stemming en in een angstige omgeving is.
Conclusie
Je zult zeggen, waarom heb je twee hoofdstukken lang zo ijverig gebouwd aan het "gebouw" van de psychedelische therapie, om het aan het eind met een moker aan diggelen te slaan?
Het antwoord is dat ik niets heb afgebroken, ik heb er alleen op gewezen dat de fundering van het "gebouw" scheuren en gebreken vertoont.
Ik deel het optimisme over psychedelica en heb zelf verschillende ervaringen gehad met LSD en psilocybine. Ja, psychedelische middelen hebben zeker potentie, maar de bestaande gegevens zijn duidelijk onvoldoende om psychedelica uit de criminele sfeer te halen en algemeen te accepteren in de medische praktijk. Veel voorstanders van psychedelische therapie zien wettelijke beperkingen als een grote rem op de vooruitgang. Maar zelfs met alle beperkingen werd en wordt er nog steeds onderzoek gedaan naar psychedelica. Geïnteresseerde onderzoekers zouden er alles aan moeten doen om de resultaten betrouwbaarder te maken. Niet emotie of opgeblazen verwachtingen van een "magische kogel", maar alleen nauwgezet wetenschappelijk werk zal antwoord geven op de vraag: "Zijn psychedelica super effectieve antidepressiva en is het mogelijk om psychedelica wereldwijd te legaliseren zonder het bijbehorende gevaar voor mensen?".
