Synthese van fluoramfetamine (4-FA en 2-FA) zonder INCB-precursoren

[G.Patton]

Inleiding

In dit onderwerp wil ik de synthese van 4-fluoramfetamine (4-FA) weergeven. Kenmerkend voor deze synthese is dat er bijna geen door INCB (International Narcotics Control Board) verboden precursoren nodig zijn. Nitroethaan kan zelf worden gesynthetiseerd (zie links). Hier is de totale synthese uit 4-chloorbenzaldehyde, maar je kunt je weg vereenvoudigen door 4-fluorbenzaldehyde te kopen.

4-Fluoramfetamine lijkt subjectief erg veel op amfetamine, maar met enig effect op de afgifte van serotonine, waardoor de effecten waarschijnlijk een beetje MDMA-achtig zijn. Gegevens over receptorinteractie suggereren dat racemisch p-fluoramfetamine 2/3 zo krachtig is als d-amfetamine, wat waarschijnlijk suggereert dat de racemische versies van beide drugs bijna equipotent zijn. Dit lijkt een interessante analoog van amfetamine voor gebruik als stimulerend middel, en waarschijnlijk is het nog niet geteste 4-fluoromethamfetamine dat ook. De synthese van 2-fluoramfetamine verloopt op dezelfde manier. Het heeft een meer uitgesproken stimulerend effect dan 4-FA, waarbij de MDMA-effecten overheersen. 2-Fluoramfetamine is een goed alternatief voor amfetamine, alleen dan iets hoger gedoseerd. Deze stoffen staan niet op de lijsten met verboden stoffen van de INCB conventie, maar zijn analogen of derivaten onder veel lokale wetten.

Algemeen

De reactie is vrij eenvoudig voor een verbinding als deze, maar er zijn een paar verschillen. De eerste stap is de Henry-condensatie van 4-fluorbenzaldehyde met nitroethaan, die in matige opbrengst verloopt met n-butylamine als katalysator onder reflux. Met ethyleendiammoniumdiacetaat als katalysator bij kamertemperatuur levert dit een minuscuul rendement op. De opbrengst is beter als het reactiemengsel wordt gekoeld in de vriezer voordat het wordt gefilterd. Een andere variatie zou zijn om de reactie uit te voeren in 100 ml terugvloeiend tolueen in plaats van isopropanol, en een Dean-Stark val te gebruiken om het gevormde water in de reactie af te scheiden, wat de reactie naar voren zou drijven. Het is echter onbekend hoe goed die techniek zou werken, de opbrengsten verbeterden niet door ethylamine als katalysator te gebruiken en het reactiemengsel over moleculaire zeven te drogen.

In de tweede reactiestap wordt het tussenproduct nitropropeen gereduceerd met lithiumaluminiumhydride, maar in dit geval wordt een onconventionele procedure gebruikt. In plaats van het nitroalkeen toe te voegen aan de LAH-oplossing, wordt een LAH-oplossing druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van het nitroalkeen. Dit wordt gedaan om nevenreacties te minimaliseren. Overmaat LAH kan dehalogenate het fluoratoom van het substraat, de vorming van reguliere amfetamine, dat is niet wat we willen. Door deze additievolgorde te gebruiken, wordt ervoor gezorgd dat het nitroalkeen altijd in overmaat is, en niet het LAH.

Een andere manier om het nitroalkeen te reduceren tot de amfetamine is om de reactie in twee stappen uit te voeren, waarbij eerst de dubbele binding wordt gereduceerd met natriumboorhydride en vervolgens de overgebleven nitrogroep wordt gereduceerd tot een amine met behulp van zink/formic zuur.

Ook moet ik vermelden dat 2- of 4-FP2NP net als in de amfetaminesynthesegoed gereduceerd kan worden met de Al/Hg-methode .

Moeilijkheidsgraad: 5/10

Apparatuur en glaswerk.

• 500 mL Vierhalskolf voorzien van thermometer, ankerroerder en refluxkoeler met bellenteller;
• 2 L Rondbodemkolf (RBF);
• Magneetroerder met verwarmingsplaat;
• Retortstandaard en klem om de apparatuur vast te zetten;
• Laboratoriumweegschaal (0,01-500 g is geschikt);
• Buchner-kolf (2 L) en trechter (of klein Schott-filter);
• Rotatieverdamper;
• Vacuümbron;
• 2000 mL x1; 250 mL x3; 500 mL x3; 100 x2 bekerglazen;
• Glazen staaf;
• HCl drooggasapparaat;
• Terugvloeikoeler;
• Laboratoriumthermometer (50 °C tot 250 °C) met kolfadapter;
• Erlenmeyer van 1 liter;
• Destillatieapparatuur;
• 1 L scheitrechter;
• Kookplaten;
• Maatcilinders van 100 en 500 ml;

Reagentia.

• 140 g, 1 mol 4-chloorbenzaldehyde;
• 58 g, 1 mol kaliumfluoride (KF);
• 5 g nitrobenzeen;
• 7,98 g tetrakis(diethylamino)fosfoniumbromide;
• ~50 mL Chloorbenzeen;
• 30 g, 0,4 mol Nitroethaan;
• 20 ml isopropanol (IPA);
• 1 ml N-butylamine;
• ~100 mL Methanol;
• 600 ml tetrahydrofuraan (THF);
• 7,6 g, 0,2 mol Lithiumaluminiumhydride (LAH; LiAlH4);
• ~150 mL gedestilleerd water (H2O);
• 7,5 mL Natriumhydroxide 15% aq (NaOH);
• 250 mL Petroleumether of DCM;
• 50 mL 0,1M zoutzuur (HCl);
• 25 % ammoniakoplossing (NH4OH);
• ~100 g Magnesiumsulfaat (MgSO4) watervrij;
• Droog HCl-gas;

2-(4-fluorfenyl)-1-methylethylamine:
Kookpunt 215 °C bij 760 mm/Hg;
Molecuulgewicht: 151,2 g/mol (base);
Dichtheid: 1,042 g/cm3;
CAS-nummer: 459-02-9 (base).

Procedure

4-fluorbenzaldehyde Uit 4-chloorbenzaldehyde (2)

140 g (1 mol) 4-chloorbenzaldehyde (1), 58 g (1 mol) kaliumfluoride, 5 g nitrobenzeen en 7,98 g tetrakis(diethylamino)fosfoniumbromide (faseoverdrachtskatalysator) [TDPB] worden in een 500 mL vierhalskolf geplaatst die voorzien is van een thermometer, ankerroerder en refluxkoeler met bellenteller. Het mengsel wordt vervolgens al roerend verhit tot 190 °C en laat gedurende 20 uur reageren. Nadat de reactie is beëindigd, wordt het reactiemengsel afgekoeld, opgelost in chloorbenzeen, worden de onoplosbare bestanddelen afgefiltreerd en wordt het product (4-fluorbenzaldehyde) (2) gezuiverd door gefractioneerde destillatie onder verlaagde druk. Opbrengst 77 %, met een selectiviteit van 93 %.

4`-fluorfenyl-2-nitropropeen (3)

4-Fluorbenzaldehyde (2) (24,8 g, 0,2 mol), nitroethaan (30 g, 0,4 mol), 20 mL isopropanol en 1 mL n-butylamine werden in dezelfde kolf gedurende 5 uur onder reflux verhit. Het reactiemengsel liet men een nacht afkoelen tot kamertemperatuur terwijl de kristallisatie plaatsvond. Het ruwe gele product werd gefiltreerd en geherkristalliseerd uit een minimum aan hete methanol om 20 g (55 %, 0,11 mol) lichtgele kristallen (3) te verkrijgen (m.p. 64-66 °C).

4`-fluoramfetamine (4)

Lithiumaluminiumhydride (7,6 g, 0,2 mol), opgelost in 200 mL THF werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-fluorofenyl-2-nitropeen (3) (18,1 g, 0,1 mol) in 200 mL droge THF en het mengsel werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd in 2 L RBF. De overmaat hydride werd afgebroken door de voorzichtige toevoeging van 7,5 mL water, 7,5 mL 15% NaOH en tot slot nog eens 22,5 ml water. Het mengsel werd afgezogen en de filterkoek werd gewassen met 2 x 100 mL warme THF. De THF werd onder vacuüm verwijderd en het ruwe residu werd opgelost in 100 mL petroleumether en geëxtraheerd met 3 x 50 mL 0,1M HCl. De gecombineerde zure fracties werden basisch gemaakt met 25% ammoniak (NH4OH) en het ruwe product werd geëxtraheerd met 3 x 50 mL petroleumether, de samengevoegde extracten gedroogd boven MgSO4 en het oplosmiddel verdampt onder vacuüm. Het residu werd tweemaal gedestilleerd om 8 g (52 %) 4-fluoramfetamine te verkrijgen als een kleurloze vloeistof, b.p. 78 °C bij 10 mmHg (lit 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), m.p. (HCl-zout) 152-154 °C. Het hydrochloridezout (4) kan worden bereid door de vrije base op te lossen in tien keer het volume petroleumether en door droog HCl-gas te laten lopen totdat er geen kristallen meer loskomen.

 

[maloo]

Zeer gedetailleerd geschreven. Dank je wel.

Je noemde een aanpassing van de tweede fase toevoeging om de neiging van liah4 om het fluoratoom te dehalogeneren te voorkomen. Is er een soortgelijk probleem met het al amalgaam als je voor de al/hg methode kiest?

 

[G.Patton]

Hallo. Je kunt Al/Hg gebruiken voor 4'-F-P2NP reductie zoals hier beschreven:

https://chemistry.mdma.ch/vespiary/4-FA%20al%20hg%20recipe.pdf

Bovendien kun je ook NaBH4-reductie gebruiken.