Inleiding
Fenethylline (BAN, USAN) is een codrug van amfetamine en theofylline en een prodrug van beide. Het wordt ook gespeld als fenethylline en fenetylline (INN); andere namen zijn amfetaminoethyltheofylline en amfetyline. De drug werd op de markt gebracht voor gebruik als psychostimulant onder de merknamen Captagon, Biocapton en Fitton.
Synthese van fenethylline is vrij eenvoudig en vereist geen uitgebreid duur glaswerk. In dit onderwerp vind je de synthese van deze stof in twee stappen, waarbij elke stap wordt gepresenteerd door twee verschillende methoden, die enkele kenmerken hebben.
Een van de belangrijkste voordelen van fenethylline was dat het de bloeddruk niet in dezelfde mate verhoogt als amfetaminen, en dus kon worden gebruikt bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. Fenethylline wordt door het lichaam gemetaboliseerd tot twee drugs amfetamine (24,5% van de orale dosis) en theofylline (13,7% van de orale dosis), die beide zelf actieve stimulantia zijn. De fysiologische effecten van fenethylline zijn daarom het gevolg van een combinatie van alle drie de drugs.
Moeilijkheidsgraad: 4/10
Apparatuur en glaswerk:Synthese van fenethylline is vrij eenvoudig en vereist geen uitgebreid duur glaswerk. In dit onderwerp vind je de synthese van deze stof in twee stappen, waarbij elke stap wordt gepresenteerd door twee verschillende methoden, die enkele kenmerken hebben.
Een van de belangrijkste voordelen van fenethylline was dat het de bloeddruk niet in dezelfde mate verhoogt als amfetaminen, en dus kon worden gebruikt bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. Fenethylline wordt door het lichaam gemetaboliseerd tot twee drugs amfetamine (24,5% van de orale dosis) en theofylline (13,7% van de orale dosis), die beide zelf actieve stimulantia zijn. De fysiologische effecten van fenethylline zijn daarom het gevolg van een combinatie van alle drie de drugs.
Moeilijkheidsgraad: 4/10
- Magneetroerder met verwarming;
- Filtreerpapier;
- pH-indicatorpapier;
- Vacuümbron;
- Buchner-kolf en trechter [voor kleine hoeveelheden kan een Schott-filter worden gebruikt];
- Terugvloeikoeler;
- Oliebad;
- Trechter;
- Scheitrechter van 250 of 500 ml;
- Laboratoriumweegschaal (0,01-100 g is geschikt) [hangt af van de syntheselading];
- Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten;
- [Methode 1_1]
- Rondbodemkolf van 50 ml (RBF);
- [Methode 2_1]
- 1 L rondbodemkolf (RBF);
- [Methode 1_2]
- 1 L rondbodemkolf (RBF);
- [Methode 2_2]
- 5 mL peervormige kolf;
- Flash chromatografie kit
Reagentia:
- Theofylline (1);
- 1,2-dichloorethaan ( 2);
- Gedestilleerd water;
- 1-fenyl-2-aminopropaan ( 4);
- Natriumsulfaat (Na2SO4) watervrij;
- [Methode 1_1]
- Aliquat-336 of TEBA (BTEAC) of TBAB (katalysator);
- Petroleumether;
- [Methode 2_1]
- Natriumhydroxide;
- i-propanol (IPA);
- chloroform;
- Ethanol (EtOH);
- [Methode 1_2]
- Alcohol (EtOH) of tolueen;
- Zoutzuur (HCl) alcoholische oplossing;
- [Methode 2_2]
- Natriumbicarbonaat (oplossing aq.);
- Dichloormethaan;
- ethylacetaat;
Kookpunt: 563,8 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 227-229 °C;
Molecuulgewicht: 341,41 g/mol;
Dichtheid: 1,26±0,1 g/cm3;
CAS-nummer: 3736-08-1.
7-(2-chloorethyl)theofylline van theofylline
Methode 1_1
Theofylline (1) (10 mmol), fijngemalen natrium(kalium)hydroxide (10-20 mmol) en aliquat-336 (0,6 mmol) worden gesuspendeerd in 1,2-dichloorethaan (2) (10-20 ml) in 50 ml rondbodemkolf (RBF) met terugvloeikoeler. Het reactiemengsel wordt 4 uur onder reflux geroerd, heet gefiltreerd, het neerslag opgelost in gedestilleerd water en de oplossing geneutraliseerd tot pH 7 om het niet-gereageerde theofylline en het gesynthetiseerde symmetrische 1,2-bis(7-theofyllinyl)ethaan te verkrijgen. Trituratie van het tot droogte gebrachte filtraat onder verminderde druk met petroleumether of water levert het gewenste chlooralkylderivaat (3) op in kristallijne vorm met een theoretische opbrengst van 99 %. De verkregen verbinding (3) wordt vervolgens geherkristalliseerd uit ethanol.
Aliquat-336, TEBA (BTEAC) en TBAB vertonen vergelijkbare katalytische activiteiten.
Methode 2_1
Theofylline (1) (150,0 mmol, 29,70 g) werd toegevoegd aan een oplossing van natriumhydroxide (150,0 mmol, 6,0 g) in 200 ml water in 1 L rondbodemkolf (RBF). 1,2-Dichloorethaan (1,20 mol, 118,66 g) in 300 ml i-propanol werd vervolgens al roerend toegevoegd. Het mengsel werd onder reflux verwarmd bij 78-80 °C gedurende 76,5 uur. Na filtratie en verwijdering van het oplosmiddel werd de resterende vaste stof geëxtraheerd met chloroform (3 x 200 ml). De gecombineerde chloroformextracten werden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en na filtratie werd het oplosmiddel verwijderd. Het product (3) kristalliseerde uit ethanol in 90 % opbrengst, m.p.: 120-122 °C.
Theofylline (1) (10 mmol), fijngemalen natrium(kalium)hydroxide (10-20 mmol) en aliquat-336 (0,6 mmol) worden gesuspendeerd in 1,2-dichloorethaan (2) (10-20 ml) in 50 ml rondbodemkolf (RBF) met terugvloeikoeler. Het reactiemengsel wordt 4 uur onder reflux geroerd, heet gefiltreerd, het neerslag opgelost in gedestilleerd water en de oplossing geneutraliseerd tot pH 7 om het niet-gereageerde theofylline en het gesynthetiseerde symmetrische 1,2-bis(7-theofyllinyl)ethaan te verkrijgen. Trituratie van het tot droogte gebrachte filtraat onder verminderde druk met petroleumether of water levert het gewenste chlooralkylderivaat (3) op in kristallijne vorm met een theoretische opbrengst van 99 %. De verkregen verbinding (3) wordt vervolgens geherkristalliseerd uit ethanol.
Aliquat-336, TEBA (BTEAC) en TBAB vertonen vergelijkbare katalytische activiteiten.
Methode 2_1
Theofylline (1) (150,0 mmol, 29,70 g) werd toegevoegd aan een oplossing van natriumhydroxide (150,0 mmol, 6,0 g) in 200 ml water in 1 L rondbodemkolf (RBF). 1,2-Dichloorethaan (1,20 mol, 118,66 g) in 300 ml i-propanol werd vervolgens al roerend toegevoegd. Het mengsel werd onder reflux verwarmd bij 78-80 °C gedurende 76,5 uur. Na filtratie en verwijdering van het oplosmiddel werd de resterende vaste stof geëxtraheerd met chloroform (3 x 200 ml). De gecombineerde chloroformextracten werden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en na filtratie werd het oplosmiddel verwijderd. Het product (3) kristalliseerde uit ethanol in 90 % opbrengst, m.p.: 120-122 °C.
1,3-dimethyl-7-[2-(1-fenylpropan-2-ylamino)ethyl]purine-2,6-dion (fenethylline) uit 7-(2-chloorethyl)theofylline en 1-fenyl-2-aminopropaan (amfetamine)
Methode 1_2
1 mol 7-(2-chloorethyl)theofylline (3) en 2,5 mol 1-fenyl-2-aminopropaan (4) worden gedurende 6 uur in een oliebad verhit in een rondbodemkolf (RBF) van 1 liter, zo nodig met toevoeging van alcohol of tolueen. Het reactiemengsel wordt verdund met alcohol en aangezuurd met alcoholisch zoutzuur. De gevormde kristallijne massa wordt afgezogen gefiltreerd en geëxtraheerd door koken met alcohol. Er wordt een product gevormd met een smeltpunt van 237 tot 239 °C. Bij langdurige extractie door koken met alcohol daalt het smeltpunt van de massa, bij voorkeur als gevolg van een verandering in de modificatie, tot 227-229 °C. Analyse toont echter aan dat beide producten het pure condensatieproduct zijn. In plaats van het chloorethyltheofylline kan ook het overeenkomstige broomderivaat worden gebruikt. Het bleek dat op deze manier het proces wordt vergemakkelijkt en de opbrengst wordt verbeterd.
Methode 2_2
Een mengsel van 7-(2-chloorethyl)theofylline (3) (0,22 g, 0,9 mmol) en 1-fenyl-2-aminopropaan (4) (0,49 g, 3,6 mmol) werd gedurende 17 uur bij 100 °C verhit in een peervormige kolf van 5 ml. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd de verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd om het reactiemengsel te basificeren tot een pH van 8. De waterfase werd geëxtraheerd met dichloormethaan en de organische fase werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Filtratie en concentratie leverde een residu op, dat werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie met silicagel als stationaire fase en ethylacetaat als mobiele fase om verbinding (5) te produceren (0,15 g, 0,4 mmol). Opbrengst: 48%.
1 mol 7-(2-chloorethyl)theofylline (3) en 2,5 mol 1-fenyl-2-aminopropaan (4) worden gedurende 6 uur in een oliebad verhit in een rondbodemkolf (RBF) van 1 liter, zo nodig met toevoeging van alcohol of tolueen. Het reactiemengsel wordt verdund met alcohol en aangezuurd met alcoholisch zoutzuur. De gevormde kristallijne massa wordt afgezogen gefiltreerd en geëxtraheerd door koken met alcohol. Er wordt een product gevormd met een smeltpunt van 237 tot 239 °C. Bij langdurige extractie door koken met alcohol daalt het smeltpunt van de massa, bij voorkeur als gevolg van een verandering in de modificatie, tot 227-229 °C. Analyse toont echter aan dat beide producten het pure condensatieproduct zijn. In plaats van het chloorethyltheofylline kan ook het overeenkomstige broomderivaat worden gebruikt. Het bleek dat op deze manier het proces wordt vergemakkelijkt en de opbrengst wordt verbeterd.
Methode 2_2
Een mengsel van 7-(2-chloorethyl)theofylline (3) (0,22 g, 0,9 mmol) en 1-fenyl-2-aminopropaan (4) (0,49 g, 3,6 mmol) werd gedurende 17 uur bij 100 °C verhit in een peervormige kolf van 5 ml. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd de verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd om het reactiemengsel te basificeren tot een pH van 8. De waterfase werd geëxtraheerd met dichloormethaan en de organische fase werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Filtratie en concentratie leverde een residu op, dat werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie met silicagel als stationaire fase en ethylacetaat als mobiele fase om verbinding (5) te produceren (0,15 g, 0,4 mmol). Opbrengst: 48%.
Last edited:
