writeup door beagle en rhodium, overgenomen uit de vespiary. check de link 4 referenties!!
Inleiding
Dit is een van de meest veelbelovende onderzoeksgebieden over cocaïne-analogen die ik ben tegengekomen. In het artikel [1] probeerden de auteurs een equivalent van methadon voor cocaïneverslaafden te vinden. Dat wil zeggen, een stof die een aantal van de effecten van cocaïne zou hebben zonder alle euforie (Coke-Lite®, denk ik dat het zal heten [fidelis noot: ik denk dat het grappig zou zijn als ze het dieetcoke zouden noemen lol]). Het onderzoek was gebaseerd op wat werk gedaan in 1973 (door Clarke [2]) waarin een serie vergelijkbare verbindingen werd gemaakt en waarvan werd gevonden dat ze geen stimulatie veroorzaakten bij muizen (dus geen plezier). In dit onderzoek bleken de verbindingen echter tot 30 keer de potentie van cocaïne te hebben in het blokkeren van dopaminetransport of binding van cocaïne aan zijn receptor. De resultaten zijn dus nogal verwarrend. Misschien hebben de onderzoekers een aanknopingspunt gevonden in hun zoektocht naar coke-adon, of misschien hebben ze een reeks belachelijk eenvoudig te synthetiseren zeer krachtige coke-analogen gevonden. Hoe dan ook, interessant werk. Op dit moment zijn ze apen aan het besproeien om te zien of ze het lekker vinden of niet, maar het kan nog jaren duren voordat ze hun werk publiceren. Misschien kan iemand ze helpen. Ik zeg altijd: stuur nooit een aap om het werk van een man te doen.
In het artikel van Clarke uit 1973 [2] wordt een serie structureel gereduceerde cocaïne-analogen gesynthetiseerd waarin 2 koolwaterstoffen en een estergroep zijn verwijderd uit het tropaanskelet, waardoor 4-fenyl-piperidines ontstaan met een estergroep op de 3-positie. De meest actieve verbinding in hun serie is ongeveer 30 keer krachtiger dan cocaïne (in het blokkeren van de dopamine-opname). De synthese is veel eenvoudiger dan alle andere actieve cocaïne-analogen en begint met niet-exotische reagentia.
Het belangrijkste uitgangsmateriaal dat de auteurs gebruikten is arecoline (3,4-onverzadigde N-methyl-piperidine-3-carbonzuurmethylester), het werkzame bestanddeel van de populaire rode betelnoot. Behandeling van deze alfa,beta-onverzadigde ester met het Grignard-reagens 4-chloorfenylmagnesiumbromide gaf aanleiding tot vier producten, gemakkelijk te groeperen in twee racemische vormen van elk cis- en trans-isomeer. De racemische cis-isomeer is twee keer zo sterk als cocaïne, terwijl de racemische trans-isomeer slechts half zo sterk is.
De auteurs beginnen met arecoline (de werkzame stof in betelnoot: N-methyl-piperidine-3-carbonzuur methylester met een dubbele binding tussen de 3 en 4 posities). De reactie hiervan met een 4-chloorfenylmagnesiumbromide Grignard-reagens geeft een mengsel van in totaal vier afzonderlijke entiteiten: Een cis- en transmengsel in een verhouding van 3:1, die elk bestaan uit een van twee isomeren, waarbij elk isomeer ook racemisch is, die de auteurs allemaal oplossen door gefractioneerde kristallisatie als hun dibenzoylwijnsteenzuren, maar dit is niet strikt noodzakelijk omdat elk van de isomeren actief is. Arecoline hydrobromide is een vrij goedkoop commercieel uitgangsmateriaal, $80/50g van Aldrich. Volgens mij wordt het ook gebruikt in de diergeneeskunde.
Synthetisch overzicht
De Arecoline freebase werd bereid door het commerciële Arecoline Hydrobromide te behandelen met geconcentreerd waterig natriumbicarbonaat, gevolgd door extractie met methyleenchloride, grondig drogen van de extracten boven watervrij Magnesiumsulfaat, gevolgd door zuigfiltratie en verdamping van het oplosmiddel in vacuo. De freebase werd vervolgens gebruikt zoals in de volgende stap.
Aan een oplossing van 166 ml 1M 4-chloorfenylmagnesiumbromide in 700 ml ether werd 12,9 g arecoline freebase in 300 ml ether bij -10°C toegevoegd. Het mengsel werd geroerd bij -10 ° C gedurende 30 minuten, gegoten op ijs en behandeld met 200 ml van 10% HCl. De waterige laag werd gescheiden, gewassen met 200 ml ether, afgekoeld in een ijsbad en 100 ml verzadigde natriumbicarbonaatoplossing toegevoegd. De oplossing werd geëxtraheerd met 2x100ml ether, gewassen met pekel, gedroogd en geconcentreerd in vacuo. Het ruwe mengsel werd gekristalliseerd uit EtOAc/hexaan om racemisch cis-isomeer te krijgen als witte vaste stof (5 g, 22%). Extra cis-isomeer (totaal: 12,4 g, 56%, mp 98-99°C), evenals 2,0 g (18%) van de trans-isomeer werd verkregen door flash chromatografie van de moeder vloeistof.
Inleiding
Dit is een van de meest veelbelovende onderzoeksgebieden over cocaïne-analogen die ik ben tegengekomen. In het artikel [1] probeerden de auteurs een equivalent van methadon voor cocaïneverslaafden te vinden. Dat wil zeggen, een stof die een aantal van de effecten van cocaïne zou hebben zonder alle euforie (Coke-Lite®, denk ik dat het zal heten [fidelis noot: ik denk dat het grappig zou zijn als ze het dieetcoke zouden noemen lol]). Het onderzoek was gebaseerd op wat werk gedaan in 1973 (door Clarke [2]) waarin een serie vergelijkbare verbindingen werd gemaakt en waarvan werd gevonden dat ze geen stimulatie veroorzaakten bij muizen (dus geen plezier). In dit onderzoek bleken de verbindingen echter tot 30 keer de potentie van cocaïne te hebben in het blokkeren van dopaminetransport of binding van cocaïne aan zijn receptor. De resultaten zijn dus nogal verwarrend. Misschien hebben de onderzoekers een aanknopingspunt gevonden in hun zoektocht naar coke-adon, of misschien hebben ze een reeks belachelijk eenvoudig te synthetiseren zeer krachtige coke-analogen gevonden. Hoe dan ook, interessant werk. Op dit moment zijn ze apen aan het besproeien om te zien of ze het lekker vinden of niet, maar het kan nog jaren duren voordat ze hun werk publiceren. Misschien kan iemand ze helpen. Ik zeg altijd: stuur nooit een aap om het werk van een man te doen.
In het artikel van Clarke uit 1973 [2] wordt een serie structureel gereduceerde cocaïne-analogen gesynthetiseerd waarin 2 koolwaterstoffen en een estergroep zijn verwijderd uit het tropaanskelet, waardoor 4-fenyl-piperidines ontstaan met een estergroep op de 3-positie. De meest actieve verbinding in hun serie is ongeveer 30 keer krachtiger dan cocaïne (in het blokkeren van de dopamine-opname). De synthese is veel eenvoudiger dan alle andere actieve cocaïne-analogen en begint met niet-exotische reagentia.
Het belangrijkste uitgangsmateriaal dat de auteurs gebruikten is arecoline (3,4-onverzadigde N-methyl-piperidine-3-carbonzuurmethylester), het werkzame bestanddeel van de populaire rode betelnoot. Behandeling van deze alfa,beta-onverzadigde ester met het Grignard-reagens 4-chloorfenylmagnesiumbromide gaf aanleiding tot vier producten, gemakkelijk te groeperen in twee racemische vormen van elk cis- en trans-isomeer. De racemische cis-isomeer is twee keer zo sterk als cocaïne, terwijl de racemische trans-isomeer slechts half zo sterk is.
De auteurs beginnen met arecoline (de werkzame stof in betelnoot: N-methyl-piperidine-3-carbonzuur methylester met een dubbele binding tussen de 3 en 4 posities). De reactie hiervan met een 4-chloorfenylmagnesiumbromide Grignard-reagens geeft een mengsel van in totaal vier afzonderlijke entiteiten: Een cis- en transmengsel in een verhouding van 3:1, die elk bestaan uit een van twee isomeren, waarbij elk isomeer ook racemisch is, die de auteurs allemaal oplossen door gefractioneerde kristallisatie als hun dibenzoylwijnsteenzuren, maar dit is niet strikt noodzakelijk omdat elk van de isomeren actief is. Arecoline hydrobromide is een vrij goedkoop commercieel uitgangsmateriaal, $80/50g van Aldrich. Volgens mij wordt het ook gebruikt in de diergeneeskunde.
Synthetisch overzicht
De Arecoline freebase werd bereid door het commerciële Arecoline Hydrobromide te behandelen met geconcentreerd waterig natriumbicarbonaat, gevolgd door extractie met methyleenchloride, grondig drogen van de extracten boven watervrij Magnesiumsulfaat, gevolgd door zuigfiltratie en verdamping van het oplosmiddel in vacuo. De freebase werd vervolgens gebruikt zoals in de volgende stap.
Aan een oplossing van 166 ml 1M 4-chloorfenylmagnesiumbromide in 700 ml ether werd 12,9 g arecoline freebase in 300 ml ether bij -10°C toegevoegd. Het mengsel werd geroerd bij -10 ° C gedurende 30 minuten, gegoten op ijs en behandeld met 200 ml van 10% HCl. De waterige laag werd gescheiden, gewassen met 200 ml ether, afgekoeld in een ijsbad en 100 ml verzadigde natriumbicarbonaatoplossing toegevoegd. De oplossing werd geëxtraheerd met 2x100ml ether, gewassen met pekel, gedroogd en geconcentreerd in vacuo. Het ruwe mengsel werd gekristalliseerd uit EtOAc/hexaan om racemisch cis-isomeer te krijgen als witte vaste stof (5 g, 22%). Extra cis-isomeer (totaal: 12,4 g, 56%, mp 98-99°C), evenals 2,0 g (18%) van de trans-isomeer werd verkregen door flash chromatografie van de moeder vloeistof.
