Amfetamine

[HEISENBERG]

Algemene informatie

Amfetamine (ook bekend als alfa-methylfenethylamine, amfetamine en speed) is een klassieke stimulerende stof van de fenethylamine klasse. Het is de ouderverbinding van de gesubstitueerde amfetaminen, een diverse groep waartoe ook methamfetamine, MDMA, cathinon en bupropion behoren. Het werkingsmechanisme bestaat uit het bevorderen van de afgifte van de neurotransmitters dopamine en noradrenaline.

Amfetamine, een stof die meer dan 100 jaar geleden werd ontdekt, is een van de meest verboden drugs. Het werd vroeger gebruikt voor een grote verscheidenheid aan aandoeningen en dit veranderde tot op dit moment waar het gebruik zeer beperkt is. Amfetamine, met de chemische formule alfa-methylfenethylamine, werd ontdekt in 1910 en voor het eerst gesynthetiseerd in 1927. Nadat bewezen was dat amfetamine door drugs veroorzaakte anesthesie vermindert en opwinding en slapeloosheid veroorzaakt, werd de racemische mix van amfetamine in 1935 geregistreerd door Smith, Kline en French. Amfetaminestructuur heeft één chiraal centrum en bestaat in de vorm van dextro- en levo-isomeren. Het eerste product van Smith, Kline and French werd in 1976 goedgekeurd door de FDA.

In de jaren 1930 werd het vrij verkrijgbaar verkocht onder de naam "Benzedrine" als decongestivum. Het werd op grote schaal gebruikt voor de behandeling van een reeks aandoeningen zoals alcoholkater, narcolepsie, depressie en obesitas. Tijdens de Tweede Wereldoorlog werd amfetamine gebruikt om de waakzaamheid van de soldaten te bevorderen. Dit gebruik leidde tot een grote overproductie van amfetamine en al het overschot kwam na de oorlog terecht op de zwarte markt, waardoor het misbruik begon. Vanwege problemen met verslaving en misbruik werd het uiteindelijk opgenomen in de lijst van gereguleerde stoffen onder de "Conventie over psychotrope stoffen" van de Verenigde Naties in 1971.

Amfetamine is nu voornamelijk een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), narcolepsie en obesitas. Daarnaast wordt het op grote schaal illegaal gebruikt als prestatieverhogend middel en recreatieve stof.

Fysische eigenschappen

• Formule C9H13N
• Molaire massa 135.210 g/mol
• Dichtheid 0,936 g/cm3 bij 25 °C
• Smeltpunt 11,3 °C (52,3 °F)
• Kookpunt 200-203 °C (397 °F) bij 760 mmHg

Chemische eigenschappen

De vrije base van amfetamine is een kleurloze vluchtige olieachtige vloeistof met een karakteristieke "visachtige" geur en scherpe, branderige smaak, slecht oplosbaar in water, goed oplosbaar in organische oplosmiddelen, kookpunt 200-203 °C.

Amfetamine is een methylhomoloog van de zoogdierneurotransmitter fenethylamine met de chemische formule C9H13N. Het koolstofatoom naast de primaire amine is een stereogeen centrum en amfetamine bestaat uit een racemisch 1:1 mengsel van twee enantiomeren. Dit racemische mengsel kan worden gescheiden in de optische isomeren: levoamfetamine en dextroamfetamine (l- en d-isomeren). Vaak bereide vaste zouten van amfetamine zijn amfetaminehydrochloride, -fosfaat en -sulfaat. Dextroamfetaminesulfaat is het meest voorkomende enantiopure zout. Amfetamine is ook de ouderverbinding van zijn eigen structuurklasse, die een aantal psychoactieve derivaten omvat.

Synthese manieren

Er is een lijst met de populairste manieren om amfetamine te synthetiseren. Ze hebben allemaal hun eigen voor- en nadelen. De populairste niet-selectieve synthese is P2NP reductie, die kan worden uitgevoerd met aluminium(Al) amalgaam. Het is ook mogelijk om te reduceren met NaBH4, LAH of waterstofgas met katalysator (PtO2 of Pd/C) en overdruk. P2NP kan worden gesynthetiseerd door eenvoudige condensatie van nitroethaan met benzaldehyde.

Een van de meest gebruikte methoden voor clandestiene amfetamineproductie is de Leuckartreactie, die bestaat uit de condensatie van fenylaceton (fenyl-2-propanon, P2P) met formamide of ammoniumformiaat in aanwezigheid van mierenzuur en daaropvolgende zure hydrolyse van de resulterende N-formylamfetamine.

Een mfetamine kan ook worden bereid door reductieve aminering van fenylaceton (P2P) in aanwezigheid van een metaalkatalysator. De reactie verloopt met de vorming van een tussenproduct imine. Voorbeelden van een reactie zijn: Heterogene katalytische reductie van fenylaceton met ammoniak. De katalysator kan palladium op koolstof, platinaoxide of Raney-nikkel zijn. Herstel met aluminium-, zink- of magnesiumamalgamen.

Indien nodig kunnen de amfetaminestereoisomeren dextroamfetamine en levoamfetamine gescheiden worden met behulp van wijnsteenzuur. Daarnaast is er een methode gepubliceerd voor de stereoselectieve synthese van dextroamfetamine, die bestaat uit de reductieve aminering van fenylaceton met S-α-methylbenzylamine. De verkregen imine wordt gereduceerd met Pd/C of Raney nikkel en geherkristalliseerd als het hydrochloride. De N-benzylgroep wordt vervolgens gehydrogenolyseerd in de aanwezigheid van palladium op houtskool om dextroamfetamine met hoge optische zuiverheid te vormen.

Analyse en zuivering

Bij elke synthese van amfetamine worden giftige en gevaarlijke stoffen gebruikt. Er zijn twee amfetamine zuiveringsmethoden "Product wassen" en meer geavanceerde methode "Zuur-base extractie".

Het wassen van het middel is een essentieel en laatste onderdeel van bijna elke synthese. Soms wordt het meerdere keren herhaald. De methode is voor iedereen beschikbaar, vereist geen vaardigheden en kan de kwaliteit van het product en de presentatie aanzienlijk verbeteren. De methode is ideaal voor kleine hoeveelheden. Wassen is geïndiceerd voor resten P2NP, logen, zuren enzovoort. Wassen verwijdert geen verontreinigingen (acetaminofen, cafeïne, enz.) en kwikzouten.

Het meest toegankelijk, en daarom gemakkelijker, is om amfetamine te wassen met isopropylalcohol (IPA). Moeilijker te gebruiken is watervrije aceton. IPA bevat geen water en lost daarom geen amfazout op. De sleutel tot het succes van het proces is het gebrek aan water. Het is nodig om te voorkomen dat amf oplost met verontreinigende stoffen, omdat deze worden weggegooid.

Met zuur-base extractie (ABE), als zuiveringsmethode, kun je een medicijn van hoge kwaliteit krijgen. De methode is goed vanwege het gebruik van beschikbare reagentia, gereedschappen en instrumenten.

Amfetamine wordt onacceptabel vaak versneden door cafeïne, zetmeel, nootropica zoals Cinnarizine en Piracetam, a-PVP, methamfetamine en andere stimulerende en farmaceutische middelen. Er zijn verschillende methoden om je amfetamine te controleren. De populairste en makkelijkste manier is het testen met drugsreagentia. Je kunt meer lezen over andere methoden in het protocol Amfetaminebepaling.

Er zijn foto's van verschillende amfetaminemonsters na testen met reagentia

Effecten en dosering

Subjectieve effecten zijn onder andere stimulatie, concentratieverbetering, motivatieverbetering, verhoogd libido, eetlustremming en euforie. Het wordt meestal oraal ingenomen, maar kan ook worden geïnjecteerd of rectaal worden toegediend. Lagere doses verhogen meestal de concentratie en productiviteit, terwijl hogere doses meestal gezelligheid, seksueel verlangen en euforie verhogen.

Amfetamine heeft een hoog misbruikpotentieel. Chronisch gebruik (d.w.z. hoge doses, herhaalde toediening) wordt geassocieerd met dwangmatig hergebruik, toenemende tolerantie en psychologische afhankelijkheid. Daarnaast is misbruik in verband gebracht met een aantal gezondheidsproblemen, vooral cardiovasculaire problemen zoals hoge bloeddruk en een verhoogd risico op een beroerte. Het wordt sterk aangeraden om schadebeperkende praktijken toe te passen als je dit middel gebruikt.

[SPOILER=Fysieke effecten].

Stimulatie - Amfetamine wordt gerapporteerd als zeer energiek en stimulerend. Het kan fysieke activiteiten zoals dansen, socialiseren, hardlopen of schoonmaken stimuleren. De specifieke stijl van stimulatie die amfetamine produceert kan worden omschreven als geforceerd. Dit betekent dat het bij hogere doseringen moeilijk of onmogelijk wordt om stil te blijven zitten. Het op elkaar klemmen van de kaken, onwillekeurig schudden van het lichaam en trillingen worden aanwezig, wat resulteert in extreem schudden van het hele lichaam, onvastheid van de handen en een algemeen verlies van fijne motorische controle. Dit wordt vervangen door lichte vermoeidheid en algemene uitputting tijdens de compensatie van de ervaring.

• Spontane lichamelijke sensaties - De "lichamelijke high" van amfetamine kan worden omschreven als een gematigd euforisch tintelend gevoel dat het hele lichaam omvat. Deze sensatie blijft consistent aanwezig, stijgt gestaag met het begin en bereikt zijn grens zodra de piek is bereikt.

• Lichamelijke euforie

• Abnormale hartslag

• Verhoogde hartslag

• Verhoogde bloeddruk - met ongeveer 30mmHg systolisch en 20mmHg diastolisch, bij naïeve gebruikers die 40mg d-AMP namen.

• Eetlust onderdrukking

• Bronchodilatatie

• Uitdroging

• Droge mond

• Frequent urineren

• Moeite met plassen

• Verhoogde lichaamstemperatuur

• Toegenomen transpiratie

• Manie - Amfetamine kan manie veroorzaken bij mensen met een genetische predispositie, zoals mensen op het spectrum van bipolaire stoornis of schizofrenie. Hogere doses en slaaptekort lijken het risico te verhogen.

• Misselijkheid - Dit kan worden verminderd door voor de dosering en tijdens de hele ervaring te eten.

• Pupilverwijding - Dit effect wordt alleen ervaren bij gewone tot hoge doseringen en is prominenter tijdens de comedown.

• Reflex syncope

• Versterking uithoudingsvermogen

• Tandenknarsen - Tandenknarsen kan voorkomen bij hogere doseringen. Het is echter minder intens dan dat van MDMA.

• Tijdelijke erectiestoornis

• Vasoconstrictie - Amfetaminegebruik zorgt ervoor dat de bloedvaten vernauwen, waardoor sommige delen van het lichaam niet voldoende doorbloed worden. Dit kan gevoelens van tintelingen of pijn, een koud gevoel, gevoelloosheid, bleekheid of huidkleurveranderingen veroorzaken, vooral in de vingers en tenen.

[SPOILER]

[SPOILER=Visueel effect].

• De visuele effecten van amfetamine zijn inconsistent en treden alleen mild op bij hogere doses. Ze zijn enigszins vergelijkbaar met delirante visuals en treden gemakkelijker op in donkere gebieden.

[SPOILER]

[SPOILER=Distortions].

• Drifting - Dit effect is meestal subtiel en nauwelijks merkbaar en treedt alleen op bij hogere doseringen of in combinatie met cannabis. Meestal bestaat dit uit niveau 1-2 drifting.

• Helderheidsverandering - Amfetamine kan ruimtes helderder doen lijken als gevolg van de pupilverwijdende effecten.
• Tracers - Dit effect is niet waarneembaar bij lage doseringen. Het is het meest uitgesproken bij grotere doseringen en vooral wanneer iemand slaaptekort heeft, wat aan de andere kant gemakkelijk kan worden uitgelokt door andere effecten van deze substantie. Transformaties - Dit effect treedt zeer zelden op, en meestal alleen wanneer de gebruiker hoge doseringen heeft genomen, aan het afkicken is, of ongewoon lang wakker is geweest. Ze zijn meestal erg mild als ze optreden.

[SPOILER]

[SPOILER=Hallucinatoire toestanden].

• Transformaties - Dit effect treedt zeer zelden op en meestal alleen als de gebruiker hoge doses heeft genomen, aan het afkicken is of ongewoon lang wakker is geweest. Ze zijn meestal erg mild als ze optreden.

• Geometrie - Dit effect wordt gerapporteerd door sommige gebruikers van amfetamine en aanverwante middelen, meestal bij zwaardere doses wanneer men probeert te slapen. Het kan in zijn variaties worden beschreven als simplistisch, algoritmisch, synthetisch, schemerig, veelkleurig, glanzend, scherpe randen, uitgezoomd, glad, hoekig, meeslepend en progressief. Het komt meestal voor op niveau 3, maar kan naar niveau 4 en 5 gaan in combinatie met stoffen als cannabis of DXM.

[SPOILER]

[SPOILER=Cognitieve effecten].

• Analyseverbetering
• Cognitieve euforie
• Dwangmatig overdoseren
• Ego inflatie
• Emotie onderdrukking - Dit effect is meestal het meest intens bij lichte en gewone doses, en wordt vaker gemeld bij medisch gebruik dan bij recreatief gebruik.
• Concentratieverbetering - Dit effect is het meest effectief bij lage tot gemiddelde doses, omdat hogere doses meestal de concentratie verminderen.
• Verhoogd libido - Hoewel amfetaminegebruik gevoelens van seksuele verbetering kan veroorzaken, kan het vernauwen van de bloedvaten het moeilijk maken om een erectie te krijgen of te behouden.
• Toegenomen waardering voor muziek
• Prikkelbaarheid - Dit komt vaker voor bij hogere doses.
• Geheugenverbetering
• Motivatieverbetering
• Psychose - Dit effect treedt alleen op bij voorbeschikte personen, of na chronisch, hoogfrequent gebruik, of door slaaptekort.
• Onderdrukking van suggestibiliteit
• Versnelling van gedachten
• Organisatie van gedachten
• Tijdsvervorming - Dit kan worden omschreven als de ervaring dat de tijd sneller gaat dan normaal wanneer je nuchter bent.
• Waakzaamheid

[SPOILER]

[SPOILER=Na-effecten].

De effecten die optreden tijdens de offset van een stimulerende ervaring voelen over het algemeen negatief en ongemakkelijk in vergelijking met de effecten die optraden tijdens de piek. Dit wordt vaak een "comedown" genoemd en komt door de uitputting van neurotransmitters. De effecten zijn onder andere

• Angst - Angst kan bij sommige gebruikers ernstige vormen aannemen tijdens de comedown.
• Onderdrukking van de eetlust
• Cognitieve vermoeidheid
• Depressie
• Verhoogde hartslag - Terwijl de bloedconcentratie van amfetamine en de meeste subjectieve effecten ongeveer 3 uur na toediening het hoogst zijn, piekt de hartslag veel later, op 10 uur na toediening.
• Prikkelbaarheid
• Onderdrukking van motivatie
• Rusteloze benen
• Slaapverlamming - Sommige gebruikers merken slaapverlamming op na het gebruik van amfetamine.
• Droomonderdrukking
• Denkvertraging
• Slapeloosheid - De slapeloosheid na een herhaalde reeks doses amfetamine kan bij sommige gebruikers langer dan een dag duren.
• Motivatie-onderdrukking - Ervaringen kunnen variëren van milde demotivatie tot extreme staten van desinteresse. Dit effect is prominenter bij gewone en zware doses.

[/SPOILER].

Farmacologie

Amfetamine oefent zijn gedragseffecten uit door de signaalactiviteit van de neurotransmitters noradrenaline en dopamine in de belonings- en uitvoerende functiebanen van de hersenen te verhogen. De versterkende en motiverende effecten van amfetamine zijn meestal te wijten aan versterkte dopaminerge activiteit in de mesolimbische pathway.

De euforische en bewegingsstimulerende effecten van amfetamine zijn afhankelijk van de mate en snelheid waarmee het synaptische dopamine- en noradrenalineconcentraties in het striatum verhoogt.

Het is een krachtige volledige agonist van de trace amine-geassocieerde receptor 1 (TAAR1) en heeft een wisselwerking met de vesiculaire monoaminetransporter 2 (VMAT2). De gecombineerde werking op TAAR1 en VMAT2 resulteert in verhoogde concentraties van dopamine en noradrenaline in de synapsen, wat de neuronale activiteit stimuleert.

Dextroamfetamine is een sterkere agonist van TAAR1 dan levoamfetamine. Bijgevolg produceert dextroamfetamine een grotere stimulatie van het CZS dan levoamfetamine, ruwweg drie tot vier keer zoveel, maar levoamfetamine heeft iets sterkere cardiovasculaire en perifere effecten.

De exacte biologische beschikbaarheid van amfetamine is niet bekend, maar er wordt aangenomen dat deze meer dan 75% is bij orale toediening en hoger bij injectie of intranasale toediening. De absorptie en uitscheiding kunnen pH-afhankelijk zijn. Omdat het een zwakke base is, geldt dat hoe basischer de omgeving is, hoe meer van de drug wordt gevonden in een in vet oplosbare vorm en de absorptie door lipide-rijke celmembranen sterk wordt bevorderd. De piekrespons van amfetamine treedt 1-3 uur na orale toediening op en ongeveer 15 minuten na injectie. Volledige absorptie van amfetamine vindt meestal plaats na 4-6 uur. De basisvorm wordt gemakkelijker geabsorbeerd in de darm en minder gemakkelijk verwijderd door de nieren, waardoor de halfwaardetijd mogelijk toeneemt. Het wordt door de nieren verwijderd via excretie en een kleine hoeveelheid wordt verwijderd door leverenzymen.

Gegevens illegale markt

Wereldwijd aanbod van amfetamineachtige stimulerende middelen (ATS)

In 2020 werd een recordhoeveelheid van meer dan 525 ton ATS in beslag genomen, wat neerkomt op een stijging van 15 procent ten opzichte van jaar 1 en een voortzetting van de stijgende trend in de periode 2010-2020. De in beslag genomen hoeveelheden methamfetamine vervijfvoudigden in die periode van 10 jaar, de in beslag genomen hoeveelheden amfetamine verviervoudigden bijna endein beslag genomen hoeveelheden "ecstasy" verdrievoudigden.

Het gebruik van amfetaminen bleef stijgen, maar er zijn tekenen dat de vraag naar behandeling in 2020 afneemt. Voornamelijk op basis van zelfgerapporteerde antwoorden op algemene bevolkingsonderzoeken, hebben naar schatting in totaal 34 miljoen mensen in de leeftijd van 15-64 jaar, of 0,7 procent van de wereldbevolking, het afgelopen jaar amfetaminen gebruikt en 20 miljoen (0,4 procent) ecstasyachtige middelen. Sommige van deze gebruikers hadden beide soorten middelen gebruikt. De twee meest gebruikte amfetaminen zijn amfetamine en methamfetamine.

De wereldwijde schatting van het amfetaminegebruik was vergelijkbaar in 2010, met 33 miljoen gebruikers in het afgelopen jaar of 0,7% van de bevolking tussen 15 en 64 jaar. Deze schattingen moeten echter met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege het ontbreken van gegevens van belangrijke consumptielanden in Azië, waar andere marktindicatoren, zoals inbeslagnames en prijzen, wijzen op een toename in het afgelopen decennium. Kwalitatieve informatie op basis van percepties van trends die door nationale deskundigen aan het UNODC zijn gerapporteerd, laat zien dat zowel het gebruik van amfetaminen als het aantal mensen dat in behandeling is voor amfetaminen de afgelopen tien jaar is blijven stijgen. Gegevens voor 2020 laten echter zien dat deze stijgende trend is gestopt en dat het aantal mensen dat in behandeling is voor amfetaminen mogelijk is gedaald, wat consistent is met een algehele afname in behandeling als gevolg van de COVID-19-pandemie. e Trends die zijn afgeleid uit dergelijke kwalitatieve informatie zijn consistent met de beschikbare aanbodindicatoren, zoals prijzen en inbeslagnames, die wijzen op een voortdurende wereldwijde expansie van de markt voor amfetaminen. Kwalitatieve informatie van dit type heeft methodologische beperkingen, maar heeft het voordeel dat rekening wordt gehouden met kleinschalige onderzoeken en waarnemingen van deskundigen met betrekking tot landen waar niet regelmatig enquêtes naar drugsgebruik worden gehouden. Kwalitatieve informatie over trends in het gebruik van "ecstasy" werd door landen in verschillende categorieën gerapporteerd voordat het nieuwe instrument voor gegevensverzameling van het UNODC werd geïmplementeerd (de bijgewerkte vragenlijst voor jaarverslagen, die in 2020 in gebruik werd genomen), waardoor kwalitatieve rapporten over trends in het gebruik van "ecstasy" beperkt zijn tot de periode 2019-2020. Deze rapporten suggereren een matige toename wereldwijd. Tegelijkertijd suggereren studies uit landen waar "ecstasy" wordt gebruikt in recreatieve settings dat het gebruik van "ecstasy" tijdens de pandemie in die landen sterker daalde dan elke andere drug. Analyse van afvalwater, hoewel beperkt tot Europa, Noord-Amerika en sommige delen van Azië en Oceanië, suggereert ook dat het gebruik van "ecstasy" tussen 2019 en 2020 sterker daalde dan het gebruik van amfetaminen. Op de meerderheid van de geanalyseerde locaties werd een toename van het gebruik van MDMA vastgesteld, terwijl op een kleine meerderheid van die locaties een toename van het gebruik van amfetamine en een afname van het gebruik van methamfetamine werd vastgesteld. Vroege afvalwateranalysegegevens uit 2021 suggereren een algehele toename van het amfetaminegebruik tussen 2020 en 2021 op de meerderheid van de locaties die worden gemonitord door de Sewage Analysis CORe-groep, waarvan de meeste zich in Europa bevinden; een toename en een afname van het methamfetaminegebruik op ongeveer hetzelfde aantal locaties; en een voortdurende afname van het MDMA-gebruik op een grote meerderheid van de locaties.

 

[Doktor Faust]

Amfetamine

ONTWERP

Commentaar, aanvullingen en voorgestelde correcties op de synthetische procedures voor amfetamine en aanverwante zaken

Dit document is een ontwerp en geeft een overzicht van de algemene synthetische procedures voor de bereiding van amfetamine en zijn analogen, voornamelijk op grote schaal.

Het document is opgesteld als aanvulling en correctie op het huidige artikel over amfetamine, voornamelijk op het gedeelte over synthetische procedures. Verschillende opmerkingen, aanvullingen en voorgestelde correcties zijn opgenomen.

Verschillende voorstellingen van de amfetamine enantiomeren

Fig. 1 Basisweergave van twee enantiomeren, (+) S en (-) R


Bijlage FOknWcvPsy.jpg bekijken

Fig. 2. Afbeelding van (+) S amfetamine, alleen geometrie (png, transparante achtergrond, 600 dpi)

Fig. 3. Afbeelding van (+) S amfetamine, alleen geometrie (png, transparante achtergrond, ~500 dpi, andere rendering)

Fig. 4. Beeld van (+) S amfetamine, geometrie en het geschatte volume, semitransparant

Inleiding

Hoewel er talloze methoden zijn om amfetamine en zijn analogen op kleine laboratoriumschaal (meestal <1 g) te synthetiseren, zijn slechts enkele procedures geschikt voor hoeveelheden van meerdere grammen en kilogrammen. Daarvoor moeten veel factoren in overweging worden genomen, waaronder kosteneffectiviteit, beschikbaarheid van de apparatuur en chemicaliën, potentiële gevaren (bijv. explosiegevaar, brandgevaar, schadelijke bijproducten, noodzakelijke persoonlijke beschermingsmaatregelen), aantal en complexiteit van de reactiestappen, grootte van de batches, totale tijd die nodig is om de vereiste hoeveelheden te produceren en andere.

De apparatuur die in dit document wordt besproken, omvat verschillende reactorkolven met een volume tot 20 liter, stalen hydrogenatievaten onder lage druk met een vergelijkbare capaciteit, mechanische en magnetische roerders met een groot volume, de juiste verwarmingssystemen, standaard laboratoriumglaswerk en plastic serviesgoed, enzovoort. Productieapparatuur op industriële schaal (met name metalen reactorvaten) is niet overwogen.

De chemische precursors die nodig zijn voor de syntheses zijn beperkt tot fenylaceton (BMK) of gesubstitueerde analogen daarvan, evenals benzaldehyde en derivaten daarvan. Diepgaande, meerstaps syntheses van de benodigde precursoren kunnen in een apart document worden beschreven.

Zorgvuldige bestudering van de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur (papers, patenten, rapporten etc.) en de uitgebreide ervaring uit de eerste hand hebben de beschikbare methodologie teruggebracht tot vier algemene procedures, zoals weergegeven in Schema 1. (Afgezien van de directe reductieve alkylering van BMK komen de procedures overeen met de reacties die kort worden genoemd in het huidige artikel over amfetamine).

Het document bestaat uit vijf korte hoofdstukken. Vier daarvan komen overeen met de reactieprocedures die in Schema 1 zijn aangeduid als A, B, C en D, terwijl hoofdstuk E een procedure weergeeft voor de scheiding van twee enantiomeren van amfetamine: (+)S en (-)R.

Na elk hoofdstuk worden relevante referenties gegeven, voornamelijk bij de specifieke voorbeelden. Elke referentie kan gratis en anoniem worden gedownload via de bijgeleverde directe downloadlinks.

Schema 1. Algemene praktische methoden, A-D, voor de synthese van amfetamine en enkele van zijn analogen

Referenties voor de inleiding

(Algemene referenties in organische chemie, synthese en farmacologie)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reacties, Mechanismen, En Structuur 6e Ed. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc., Publicatie, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Downloaden van Library Genesis, https://libgen.is/ (en eventuele andere domeinen) en de spiegellinks daarin (sommige werken mogelijk niet). Zoek op de site met ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited 1989. ISBN 0-582-46236-3.

Downloaden van: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (versie: pdf met tekst) of:

https://libgen.is/ (en eventuele andere Library Genesis domeinen), en de mirrorlinks daarin (sommige werken mogelijk niet). Zoek met ISBN 0-582-46236-3

3. Uitgebreid naslagwerk voor organische synthese - tweede editie - 2014. Hoofdredacteur: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Download van https://libgen.is/ (en eventuele andere Library Genesis-domeinen) en de spiegellinks daarin (sommige werken mogelijk niet). Zoek op de site met ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Hoofdredactie: Barry M. Trost en Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Downloaden van : https://libgen.is/ (en eventuele andere domeinen) en de mirrorlinks daarin (sommige werken mogelijk niet). Zoek op de site met de tekst "Uitgebreide organische synthese Trost", pdf-versie, elk deel is een apart bestand.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14e Ed. Redactie: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 door McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Downloaden van: https://libgen.is/ (en eventuele andere domeinen) en de spiegellinks daarin (sommige werken mogelijk niet). Zoek op de site met ISBN 978-1-26-425808-6

Hoofdstuk A.



Een algemene tweestapsprocedure voor de bereiding van

verschillende amfetaminen via de reductie van arylonitroalkenen

Aryl-nitroalkenen worden gemakkelijk bereid door aromatische aldehyden te condenseren met alifatische nitroalkanen (nitromethaan, nitroethaan enz.). De condensatie is een proces in twee stappen, waarbij de nitroaldolreactie (Henry-reactie)1 plaatsvindt, gevolgd door de spontane dehydratie. Vervolgens levert de totale reductie van aryl-nitroalkenen (zowel van de nitrogroep als van de dubbele binding) het overeenkomstige primaire amine op, zoals amfetamine, zoals weergegeven in Schema 2.

Schema 2. Algemene procedure voor de synthese van amfetaminen, via aryl-nitroalkenen

De eerste stap, aldolcondensatie/dehydratie, wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator, voornamelijk milde basen, zoals butylamine in tolueen, ammoniumacetaat in azijnzuur of een vast ammoniumacetaat. (Het gebruik van aniline, C6H5NH2, als katalysator, getoond in het originele schema, is niet geïdentificeerd in de literatuur, het zou mogelijk kunnen zijn, hoewel het stabiele imines vormt met aromatische aldehyden, bekend als Shiff basen). De procedure wordt geïllustreerd door drie referenties.2

Reductie van de verkregen nitroalkenen, met behulp van verschillende reagentia, wordt hieronder uitgewerkt.

Het is opmerkelijk dat een gedeeltelijke reductie van nitroalkenen, met behulp van metallisch ijzer en zoutzuur, de overeenkomstige ketonen oplevert (zoals fenylaceton en de analogen daarvan), in plaats van de amfetaminen, voorbeeld in Schema 3. 3,4

Schema 3 Gedeeltelijke reductie van aryl-nitroalkenen tot aryl-acetonen en verwante ketonen

De tweede reductiestap produceert een verzadigd amine (bijvoorbeeld amfetamine). Een overweldigende meerderheid van deze reducties werd uitgevoerd met lithiumaluminiumhydride (LiAlH4, LAH) in ether of tetrahydrofuraan (THF), zoals weergegeven in de geselecteerde referenties.5a-5d

Slechts enkele voorbeelden betroffen katalytische hydrogenering (bijv. H2, Pd/C, 1 atm, HCl, ethanol).5e

Zeer recent is een nieuwe methode gepubliceerd, waarbij NaBH4/CuCl2 als reductiemiddel wordt gebruikt. De methode lijkt eenvoudig, goedkoop en praktisch te zijn, maar het artikel is niet collegiaal getoetst en tot nu toe lijken de resultaten niet onafhankelijk te zijn geverifieerd.5f

Concluderend kan worden gesteld dat de vorming en reductie van arylnitroalkeen een efficiënte en betrouwbare methode in twee stappen is om verschillende amfetaminen te bereiden, waaronder amfetamine zelf. Het vereist het gebruik van LiAlH4 (LAH) als reductiemiddel en verschillende ethers als oplosmiddel (voornamelijk diethylether of tetrahydrofuraan, THF). De belangrijkste nadelen van de procedure, vooral op grote schaal, zijn de noodzaak van strikt watervrije oplosmiddelen, het uitsluiten van vocht tijdens de reductie en de explosierisico's. De explosie kan optreden als er LAH wordt gebruikt. De explosie kan optreden als LAH in contact komt met water, alcoholen of zuren, hetzij tijdens de bewerking, hetzij per ongeluk. Ethers zijn bovendien licht ontvlambaar en dampen kunnen gemakkelijk explosief ontbranden. (Elektrostatische vonken komen vaak voor in laboratoria, productiefaciliteiten en huishoudens en zijn niet verwant aan de vonken die worden geproduceerd door elektrische apparaten). Bovendien vormen ethers, als ze niet goed gestabiliseerd zijn en in contact komen met lucht, gemakkelijk peroxiden die zeer spontaan explosief zijn, zonder enige warmtebron. De explosies kunnen verwoestend (en mogelijk dodelijk) zijn, zoals we uit eerste hand hebben kunnen zien.

Tot slot kunnen het oorspronkelijke schema, dat hieronder wordt weergegeven, en de hoofdtekst worden gewijzigd volgens schema 2 en de bovenstaande discussie.

Referenties voor hoofdstuk A



1. Recensies van de Henry-reactie (nitroaldolreactie):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, Pagina's 321-340, Redacteur(en): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Downloaden van de site https://sci-hub.se/ met behulp van het opgegeven DOI-nummer (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Directe link naar de pagina van de uitgever: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 De Henry (Nitroaldol) reactie. Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Downloaden van de site https://sci-hub.se/: met behulp van opgegeven DOI-nummer (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Drie voorbeelden van nitroalkenenpreparaten (condensatie van aromatisch aldehyde en nitroalkaan).

2a Organische syntheses, Coll. Vol. 4, p.573 (1963); Vol. 35, p.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Katalysator: butylamine; oplosmiddel: tolueen; rfl., ~5 u, opbrengst: >~80-90%). Rechtstreeks downloaden van het adres: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Katalysator: ammoniumacetaat; geen oplosmiddel; 2u ~100oC, opbrengst: >~80-90%). Rechtstreeks downloaden van het adres: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (open access artikel).



2c Catherine B. Gairaud et al. De synthese van w-Nitrostyrenen. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Voorwaarden: Katalysator: ammoniumacetaat; oplosmiddel: azijnzuur; 2u. ~120oC, geïsoleerde opbrengst: >~55%) .

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met behulp van het opgegeven DOI-nummer (10.1021/Jo01129a001).



3. Organische syntheses, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-Methoxyphenylacetone. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Rechtstreeks downloaden van het adres: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Fysiologisch Actieve Secundaire Amines. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine en verwante verbindingen. Tijdschrift van de American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met behulp van het opgegeven DOI-nummer (10.1021/ja01100a043)



5. Voorbeelden van volledige reductie van nitroalkanen



Vier voorbeelden van reductie van nitroalkanen tot het verzadigde primaire amine met LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Analogen van a-methylfenethylamine (amfetamine). I. Synthese en farmacologische activiteit van enkele methoxy- en/of methylanalogen. Tijdschrift voor Medicinale Chemie 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met behulp van het opgegeven DOI-nummer (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Biologische activiteiten, CoMFA-analyse en modellering van de actieve site. Tijdschrift voor Medicinale Chemie 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met behulp van het opgegeven DOI-nummer (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met DOI-nummer (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. Synthesis and pharmacological examination of 1-(3-methoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropane and 5-methoxy-6-methyl-2-aminoindan: similarities to 3,4-(methylenedioxy)methamphetamine (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Een voorbeeld van katalytische hydrogenering van nitroalkeen tot het verzadigde primaire amine.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met gebruik van DOI-nummer (10.1246/bcsj.63.1252).



Een voorbeeld van reductie van nitroalkeen tot het verzadigde primaire amine met NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al.. One-pot Reduction of Nitrostyrenes to Phenethylamines using Sodium Borohydride and Copper(II) chloride. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Deze inhoud is een preprint en is niet peer-reviewed. (Open access)

Downloaden van de site https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Hoofdstuk B.



Een algemene tweestapsprocedure voor de bereiding van verschillende amfetaminen via reductie van oximen

De procedure is toepasbaar op de amfetamine zelf, maar ook op de verschillende analogen, gesubstitueerd aan de benzeenring. De analogen vereisen passend gesubstitueerd fenylaceton (BMK)

Inleiding

De procedure bestaat uit twee stappen: 1. Bereiding van oxime en 2. Oxime reductie.

Carbonylverbindingen, aldehyden en ketonen reageren gemakkelijk met hydroxylamine (in de vorm van hydrochloridezout) om oximen te vormen. Deze verbindingen zijn meestal vast, stabiel, gemakkelijk te isoleren, te zuiveren en te hanteren. Hoewel ze niet bijzonder reactief zijn, kunnen oximen gereduceerd worden tot primaire amines met reductiemiddelen zoals LiAlH4 (LAH), metallisch natrium in alcoholen (watervrij ethanol, propanol), katalytische hydrogenering en, minder vaak, andere reagentia.

Oximen van adehyden (aldoximen) en ketonen (ketoximen) worden al lang gebruikt als directe voorlopers van primaire aminen, waardoor deze verbindingen uit carbonylverbindingen worden verkregen, in een procedure in twee stappen.

De algemene synthese is samengevat in Schema 4 en wordt geïllustreerd aan de hand van de bereiding van amfetamine uit BMK. Deze aanpak, waarbij natrium/propanolreductie betrokken is (en waarbij ook amfetamine racemaat wordt gescheiden), is onlangs gepubliceerd.1

Schema 4. Een algemene procedure voor de synthese van amfetamine en analogen, via de reductie van het oxime tussenproduct

1. De eerste stap: vorming van oxime. De condensatie verloopt snel en kwantitatief, in aanwezigheid van een milde base, waarbij vrije hydroxylamine vrijkomt uit het hydrochloridezout (vrije hydroxylamine is instabiel, in tegenstelling tot het zout. Beide zijn zeer giftig en moeten voorzichtig worden behandeld).

Algemene voorwaarden zijn (onder andere): Na2CO3, ethanol, water;2a dil. NaOH, water, ethanol;2b en natriumacetaat, methanol.2c

Deze stap zou op geen enkele schaal bijzonder gevaarlijk moeten zijn.

2. De tweede stap: oxime reductie tot het primaire amine (bijv. amfetamine en zijn analogen). Algemene condities zijn onder andere: a) katalytische hydrogenering (waterstof en een katalysator),3a, 3b b) natriummetaal/alcohol (ethanol, propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 in ethers.3e, 3f, 3g en andere d), e), f).

a) Bekende procedures voor katalytische hydrogenering3a,3b vereisen hoge drukken (>100 atm) en speciale apparatuur (hydrogenatiebommen, waterstoftank, drukmeters en regelaars etc.). De gebruikelijke katalysator is Raney nikkel, omdat palladiumkatalysatoren vaak gevoelig zijn voor katalysatorvergiftiging (inactivatie). In het algemeen lijkt de hydrogenering niet handig op grote schaal (bijv. >50-100 g). (Misschien bestaan er betere en kosteneffectievere procedures).

b) Procedures met metallisch natrium in alcoholen1,3c,3d (ethanol, propanol) vereisen een grote overmaat natrium (10 eq), die geleidelijk aan het reactiemengsel wordt toegevoegd. (Een lastig en gevaarlijk proces op grote schaal). Er zijn ook watervrije alcoholen nodig en de methode brengt een ernstig explosiegevaar met zich mee, omdat natrium heftig reageert met alcohol (en explosief met water, in het geval van een ongeluk). Bovendien ontstaat er licht ontvlambaar en explosief waterstofgas. In het algemeen zijn de bekende, specifieke protocollen onpraktisch, duur en zeer gevaarlijk voor grotere hoeveelheden, bijv. >20-50 g. (Er kunnen handigere en minder gevaarlijke modificaties worden ontwikkeld).

c) Procedures met LiAlH4 in ethers (diethylether, THF) zijn over het algemeen handiger, maar vereisen grote hoeveelheden oplosmiddel (diethylether). In de literatuur zijn veel voorbeelden gerapporteerd en er worden drie referenties genoemd.3e-3g Gezien de vereiste hoeveelheden oplosmiddel is de schaalbaarheid van de methode waarschijnlijk beperkt tot 50-100 g amfetamine per batch, zo niet minder.

Andere methoden om oximen te reduceren tot primaire amines zijn gerapporteerd in de wetenschappelijke literatuur, maar zijn minder goed bestudeerd, kunnen helemaal mislukken of resulteren in lage opbrengsten en nevenproducten. (Sommige kunnen worden verbeterd door verdere experimenten en optimalisatie). Deze zijn als volgt:

d) Algemene methode voor oxime reductie met NaBH4 en gehydrateerd NiCl2 in methanol.3h

De methode is toegepast op de reductie van verschillende oximen tot de primaire aminen, maar niet op amfetamine of de analogen daarvan. De opbrengsten zijn over het algemeen >90%, maar het grote nadeel is het gebruik van een grote overmaat NaBH4 (10 eq) en 2 eq NiCl2 x 6 H2O, per 1 eq van een oxime. Hoewel wijzigingen mogelijk zijn, heeft het in zijn huidige vorm geen productiepotentieel.

e) Algemene methode voor oxime-reductie met ammoniumformiaat en metallisch magnesium in poedervorm als katalysator.3i

De methode is toegepast voor de reductie van verschillende oximen tot de primaire aminen, maar niet voor amfetamine of de analogen daarvan. De opbrengsten zijn over het algemeen >80%. Er wordt 3 eq HCO2NH4 en 4 eq Mg-poeder per 1 eq oxime gebruikt, waarbij de volledige omzetting in <1 uur plaatsvindt, indien reproduceerbaareen matig productiepotentieel hebben. De mogelijke nadelen zijn de eigenschappen van het commerciële Mg-poeder (verkrijgbaar bij verschillende leveranciers) en de isolatieprocedure (amfetamine, dat relatief vluchtig is, zou gedestilleerd moeten worden). In het algemeen is het waarschijnlijk de moeite waard om te experimenteren.

f) Algemene methode voor oxime reductie met behulp van zinkmetaal en azijnzuur of aluminium amalgaam.

Hoewel effectief voor sommige geactiveerde oximes,3j, 3k zink blijkbaar slechts lage opbrengsten van de amines uit gewone ketoximes, waarschijnlijk met inbegrip van amfetaminen. Aluminiumfolie, bedekt met een zeer dunne laag amalgaam, reduceerde efficiënt een geactiveerd oxime,3l maar reducties van gewone ketoximes (inclusief de amfetamine precursor) lijken lagere opbrengsten op te leveren, en er kunnen bijproducten ontstaan. Bovendien maakt de procedure gebruik van zeer giftig kwik(II)chloride (HgCl2). Er is dus een reëel risico van besmetting en vergiftiging met elementair kwik en kwikverbindingen, en het moet worden vermeden voor producten die voor consumptie zijn bedoeld.



Concluderend kan worden gesteld dat de oorspronkelijke reactie, onderstaand schema, onjuist is. De juiste procedures worden in hoofdstuk B hierboven besproken en in Schema 4 getoond. Het oorspronkelijke schema moet dus dienovereenkomstig worden gecorrigeerd en eventueel worden gewijzigd en uitgebreid.

Oorspronkelijk schema:

Referenties voor hoofdstuk B



1. Recente volledige synthese van amfetamine (en methamfetamine):

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Open access artikel). De gedetailleerde synthetische procedure voor de amfetamine synthese wordt gepresenteerd in een apart bestand, (aanvullende informatie, op het adres: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Korte beschrijving: Het experiment omvat de oxime bereiding, gevolgd door de reductie tot racemische amfetamine, met behulp van Na/propanol. Opbrengst: ~8,5 g, ~85% over twee stappen). Ook inbegrepen zijn de procedures voor de scheiding van racemisch amfetamine (wijnsteenzuurmethode) en de synthese van methamfetamine, in twee stappen, uit amfetamine).



2. Algemene methoden voor de bereiding van oxime (uit ketonen en hydroxylaminehydrochloride)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Voorwaarden: Na2CO3, ethanol, water)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Voorwaarden: verdund NaOH, water, ethanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Voorwaarden: natriumacetaat, methanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Algemene methoden voor reductie van oximen tot primaire aminen



Katalytische reducties (waterstof en een katalysator)



3a Fred W. Hoover et al. Synthese van 2-Amino-1-fenyl-1-propanol en zijn gemethyleerde derivaten. Tijdschrift voor Organische Chemie 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Downloaden van de site https://sci-hub.se/ met DOI-nummer 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Fysiologisch Actieve Secundaire Amines. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine en verwante verbindingen. Tijdschrift van de American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Downloaden van de site https://sci-hub.se/ met DOI-nummer 10.1021/ja01100a043



Reductie met behulp van natriummetaal/alcoholen



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, blz. 776.(downloaden van https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Efficiënte synthese en identificatie van nieuwe propaan-1,3-diamino-gebrugde CCR5-antagonisten met variatie op de drager van het basiscentrum. European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 45, Issue 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Downloaden van de site https://sci-hub.se/ met DOI-nummer 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Reducties met LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al.. Ontdekking van tetrahydrocarbazolen als dubbele pERK- en pRb-remmers. Europees Tijdschrift voor Medicinale Chemie (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met behulp van DOI-nummer 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al.. Electron Paramagnetic Resonance (EPR) Study of Spin-Labeled Camptothecin Derivatives: A Different Look of the Ternary Complex. Tijdschrift voor Medicinale Chemie (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met DOI-nummer (10.1021/jm101232t ).



Andere reagentia voor oxime-reductie



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met DOI-nummer 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-katalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate. Synthetische Communicatie: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met DOI-nummer 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Hoofdstuk C.



Een algemene, eenstaps procedure voor de bereiding van verschillende

amfetaminen via katalytische hydrogenering.

De meeste ketonen, waaronder fenylaceton (BMK), kunnen direct worden omgezet in de overeenkomstige primaire amines met behulp van een reactie die bekend staat als reductieve alkylering (d.w.z. reductieve aminering). De reactie omvat aanvankelijke toevoeging van ammoniak aan een carbonylgroep en de omkeerbare vorming van instabiel imine, dat niet geïsoleerd wordt. De imine wordt vervolgens gereduceerd tot amine met behulp van waterstof in aanwezigheid van een katalysator (Raney nikkel, PtO2 enz.). De vorming van een secundair amine wordt grotendeels onderdrukt door de aanwezigheid van een grote overmaat ammoniak. De eerste procedures gingen gepaard met zeer hoge drukken (~350 atm, ~150oC), wat onhandig en zeer gevaarlijk is en waarvoor ook speciale apparatuur nodig was.1 Latere modificaties maakten veel lagere drukken en temperaturen mogelijk, waardoor de reactie praktisch uitvoerbaar werd.2,3 Hoewel de opbrengst meestal matig is, deels door de vorming van secundaire amines als bijproducten, kan de reactie op grote schaal economisch zijn. Het verkregen primaire amine wordt gezuiverd door destillatie onder verlaagde druk.

De algemene procedure wordt geïllustreerd aan de hand van een katalytische reductieve alkylering van fenylaceton (BMK) met ammoniak, Schema 5:

Schema 5. Algemene procedure voor de synthese van amfetaminen, via katalytische reductieve alkylering van ammoniak

De speciale lagedruk hydrogeneringsapparatuur is verplicht. (Veel van deze apparatuur is gemakkelijk verkrijgbaar, aangezien ze in de voedingsmiddelenindustrie worden gebruikt). De apparatuur kan ook worden gebouwd volgens de instructies in Organic Syntheses (met aanzienlijke wijzigingen, met gebruikmaking van moderne onderdelen en materialen).4 Het schudsysteem, te zien in Fig. 5, moet worden vervangen door een krachtige magneetroerder en het hydrogenatievat moet van niet-magnetisch roestvrij staal zijn (alleen voor niet-corrosieve oplossingen). (Gewoonlijk is het van glas). Houd er rekening mee dat alle handelingen met gasvormige waterstof, vooral onder druk, inherent zeer gevaarlijk zijn (bijv. lekken en explosieve ontbranding). Ook eenonjuiste behandeling van de katalysator, in contact met lucht, leidt tot spontane ontbranding. Bovendien is het verplicht om commerciële waterstoftanks onder hoge druk te gebruiken als waterstofbron en de speciale reduceerdrukregelaars voor waterstof.

Fig. 5 Zelfgemaakte hydrogeneringsapparatuur

De conclusie is dat deze algemene methode haalbaar is voor de productie van amfetamine en zijn analogen, op voorwaarde dat de gespecialiseerde hydrogeneringsapparatuur beschikbaar is. Er zijn enkele aanvullende experimenten en wijzigingen van de procedure nodig, waaronder katalysatorvariaties.

Referenties voor hoofdstuk C



1. Organische synthesen, Coll. Vol. 3, p.717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Downloaden van de site https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander et al.. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines. Tijdschrift van de American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met behulp van het opgegeven DOI-nummer (10.1021/ja01184a007)



3. R. V. Heinzelman. Fysiologisch Actieve Secundaire Amines. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine en verwante verbindingen. Tijdschrift van de American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met behulp van het opgegeven DOI-nummer (10.1021/ja01100a043)



4. Org. Synth. CV1P0061. Apparaat voor katalytische reductie. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Downloaden van de site https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Hoofdstuk D.



Bereiding van verschillende amfetaminen via de tweestapsreactie van Leuckart

Leuckart, ook bekend als Leuckart-Wallachreactie, omvat een procedure in twee stappen, reductie en hydrolyse, zoals hieronder beschreven. De reactie is beschreven.1a,1b

In de eerste stap worden carbonylverbindingen (aldehyden of ketonen) reductief omgezet in de overeenkomstige formamiden met behulp van reagentia zoals waterig ammoniumformiaat,2 droog ammoniumformiaat, mengsels met vrij mierenzuur en/of formamide, zuivere formamide enz. Het gebruik van formamide/water in plaats van ammoniumformiaat is geoptimaliseerd voor andere amines dan amfetamine.3

In de tweede stap wordt het verkregen formamide (dat stabiel is, maar meestal niet geïsoleerd) met zuur gehydrolyseerd tot het aminezout, terwijl het vrije amine wordt geïsoleerd door basificatie van het mengsel. Basische formamidehydrolyse is veel langzamer en biedt geen voordelen, maar kan wel worden gebruikt als de reactie wordt uitgevoerd in stalen reactoren die niet zuurbestendig zijn.

Er bestaan veel varianten, waaronder enkele recentere modificaties (bijv. speciale katalysatoren,4 microgolfstraling (MW) 5 enz.) Deze nieuwere procedures zijn weliswaar nuttig en efficiënt, maar kunnen niet praktisch worden toegepast op grote schaal, bijv. >50-100 g. Dit komt door de kosten van de katalysator en de gevoeligheid voor lucht, of door het gebrek aan de benodigde apparatuur, zoals krachtige microgolfbronnen. (Directe blootstelling aan krachtige, onbeschermde bronnen van MW is zeer gevaarlijk. Hoewel het geen ioniserende straling is, veroorzaakt het snelle inwendige verhitting, schade aan organen en de dood).

De klassieke Leuckart-reactie toegepast op amfetaminepreparaten wordt getoond in Schema 6.

Schema 6. Amfetaminepreparaat met behulp van de Leuckartreactie.


Hoewel de reactie tijdrovend en bewerkelijk is (er zijn meerdere operationele stappen nodig) en hoge temperaturen vereist, is deze kosteneffectief en geschikt voor productie op grote schaal. Bovendien is er geen speciale apparatuur nodig. Daarom is deze methode uitgebreid gebruikt in laboratoria, voornamelijk voor verschillende amfetamineanalogen (en vele andere, niet-verwante primaire amines), in de industrie en ook door verschillende groepen die buiten de wettelijke kaders opereren.


Concluderend kan worden gesteld dat deze algemene methode vrij vaak wordt toegepast bij de productie van amfetamine en zijn analogen, voornamelijk gesubstitueerd aan de aromatische ring. Correcties/aanvullingen:

Er staat een fout in het tweede deel van het oorspronkelijke reactieschema hieronder, omdat waterstofperoxide (H2O2) voor zover bekend nooit wordt gebruikt in de Leuckart-procedure. In plaats daarvan wordt zoutzuur gebruikt, d.w.z. HCl/H2O. Bovendien kan het schema verder worden aangepast op basis van schema 6 en de bespreking in hoofdstuk D hierboven.

Oorspronkelijk schema:

Referenties voor hoofdstuk D

1. Recensies

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Downloaden van de site

1b. Umar, Q. et al. A Brief Review: Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction. Reacties 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Open toegang)

In situ gegenereerd ammoniumformiaat

2a. A. W. Ingersoll. α-Fenylethylamine. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Fysiologisch Actieve Secundaire Amines. β-(o-Methoxyphenyl)-isopropyl-N-methylamine en verwante verbindingen. Tijdschrift van de American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met behulp van het opgegeven DOI-nummer (10.1021/ja01100a043)


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. DOI-nummer: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Open toegang)


Gebruik van een speciale katalysator

4. Kitamura et al. Katalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. Tijdschrift voor Organische Chemie 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met behulp van het opgegeven DOI-nummer (10.1021/jo0203701).



Gebruik van microgolfstraling

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology. Tetrahedron Letters, Volume 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Downloaden van de site https://sci-hub.se/, met behulp van het opgegeven DOI-nummer (10.1016/0040-4039(96)01865-5)

Hoofdstuk E.



Scheiding van (+)S en (-)R enantiomeren van amfetamine

Op preparatieve schaal wordt amfetamine altijd verkregen als racemisch mengsel, dat optisch inactief is (samengesteld uit gelijke hoeveelheden S- en R-enantiomeer ). In het geval van amfetamine is dextro-vorm, d.w.z. (+)S enantiomeer, een aanzienlijk sterkere stimulant van het centrale zenuwstelsel (CZS) dan (-)R enantiomeer, en heeft minder bijwerkingen.

Aangezien amfetamine al tientallen jaren als receptgeneesmiddel wordt gebruikt (bijvoorbeeld het geneesmiddel Adderall1), is er een behoefte ontstaan om de actievere enantiomeer, d. w. z. (+)S amfetamine, te gebruiken. Daarom werden efficiënte methoden voor enantiomeerscheiding ontwikkeld. (Voor de optimale farmacologische activiteit bevat Adderall echter beide enantiomeren, in de verhouding (+)S/ (-)R = 75:25).

Momenteel bestaat de belangrijkste praktische, grootschalige scheiding van amfetamine enantiomeren uit een gefractioneerde kristallisatie van de zouten, verkregen uit natuurlijk voorkomende, optisch actieve zuren. (Talloze andere optisch actieve amines die niet gerelateerd zijn aan amfetamine worden ook op analoge wijze verkregen). Meestal zijn deze zuren L-(+)wijnsteenzuur en zijn derivaten, en L-(-)appelzuur. In het algemeen kan echter maar één zuivere enantiomeer van het amine worden geïsoleerd, terwijl de tegenovergestelde wordt verkregen door de tegenovergestelde enantiomeer van het zuur te gebruiken, bijvoorbeeld D-(-) wijnsteenzuur. Aangezien deze zuren niet in de natuur voorkomen, moeten ze zelf enantioseparaat worden gemaakt en zijn ze dus veel duurder. (In de afgelopen jaren zijn veel enzymatische enantioseparaties industrieel haalbaar geworden, maar ze vereisen een zorgvuldige keuze van de enzymstammen, reactieomstandigheden enz. en zijn vaak niet geschikt voor eenvoudige scheidingen. Er zijn echter veel eenvoudige, preparatieve voorbeelden bekend, bijvoorbeeld het voorbeeld in Vogel2).

In het geval van amfetamine zelf is voor de gewenste (+)S amfetamine (d.w.z. dextroamfetamine) L-(+)-wijnsteenzuur nodig en is de scheiding relatief eenvoudig, zoals hieronder wordt uitgewerkt. Opgemerkt moet worden dat de opbrengst over het algemeen niet hoog is, in het bereik van ~50-60%, wat resulteert in een totaalrendement van slechts ~25% (als het tegenovergestelde enantiomeer wordt weggegooid). Terwijl de scheiding moet worden uitgevoerd met methamfetamine, omdat levomethamfetamine praktisch inactief is, is enantioseparatie in het geval van amfetamine niet altijd verplicht, afhankelijk van de specifieke verbinding en het beoogde gebruik (zoals hierboven vermeld, is Adderall een S/R-mengsel in een 75/25-verhouding).

Dextramfetamine is tientallen jaren geleden al gescheiden (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 naar SK&F).3 Een vergelijkbare scheidingsmethode, door gefractioneerde kristallisatie van diastereoisomere zouten, is gepubliceerd in een zeer recent wetenschappelijk artikel4 en wordt gepresenteerd in Schema 7 hieronder.

Het is ook opmerkelijk dat het controleren van de enatioseparatie geen eenvoudige procedure is, hoewel het al sinds de 19e eeuw wordt gedaan met behulp van handmatige polarimeters. (Met behulp van polarimeters kan de enantiopuriteit van een bekende verbinding worden berekend met een eenvoudige vergelijking, die hier niet wordt getoond. Er mogen echter geen andere optisch actieve verbindingen aanwezig zijn). Andere methoden, met name HPLC-apparatuur met chirale kolommen, zijn de afgelopen jaren op grote schaal gebruikt en maken de aanwezigheid van andere optisch actieve verbindingen wel mogelijk. De apparatuur is echter vrij duur.

Bijlage G09DPhZORt.png bekijken

Schema 7. Scheidingsprocedure van racemische amfetamine naar de pure (+)S en (-)R enantiomeren.

Referenties voor hoofdstuk E

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited 1989. ISBN 0-582-46236-3. Pagina: 812.

3. Over het algemeen kunnen integrale teksten van octrooien gratis en anoniem worden gedownload van de sites van verschillende nationale octrooibureaus. Het Duitse octrooibureau is bijzonder rijk en biedt miljoenen octrooien uit landen over de hele wereld. Als het octrooinummer en de landcode bekend zijn (bijv. US2276508), is het zoeken in de octrooidatabase heel eenvoudig, evenals het downloaden van de volledige tekst als pdf-bestand. (Meer geavanceerde zoekopties zijn ook beschikbaar). Het relevante adres om te zoeken is:

DEPATISnet | Basiszoekopdracht

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und ermöglicht Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Open access artikel).

De gedetailleerde syntheseprocedure voor de amfetaminesynthese en enantiomeerresolutie wordt gepresenteerd in een apart bestand, aanvullende informatie, op het adres: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (De referentie wordt ook geciteerd in hoofdstuk B).

Aantekeningen over de farmacologische activiteit van amfetamine en zijn synthetische derivaten, evenals enkele endogene fysiologisch actieve amines, waaronder verschillende neurotransmitters

Een uitgebreide presentatie van de farmacologie van amfetamine is te vinden in ref. 1. Het omvat ook de farmacologische vergelijking van amfetamine, endogene cathecolaminen, diverse analogen en 2-fenylethyl amine (die allemaal zeer verschillend zijn).

Referenties voor opmerkingen

1a. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14e Ed. Redactie: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 door McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Downloaden van: https://libgen.is/ (en eventuele andere domeinen) en de spiegellinks daarin (sommige werken mogelijk niet). Zoek op de site met ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale De volledige medicijnreferentie. Achtendertigste editie. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Gepubliceerd door Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

Downloaden van: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ en eventuele andere domeinen) en de spiegellinks daarin (sommige werken mogelijk niet). Zoek op de site met ISBN 978-0-85711-139-5 of "Martindale: The Complete Drug Reference".