Stap 1: 1 -> 2
Synthese van 2: Haal uit het magazijn een 14/20 50 mL rondbodemkolf (RB) en een passende 14/20 zijarmtoevoegingstrechter. Doe in een goede afzuigkap 1,0 g (5,9 mmol) m-chloorpropiofenon, 1, in de 50 mL rondbodemkolf (RB) (uit het magazijn) die boven een magneetroerder is geklemd, voeg 5 mL dichloormethaan, CH2Cl2, en een magneetroerder toe en roer tot de vaste stof is opgelost. Plaats de toevoertrechter op de kolf. Doe 6,0 mL (6,0 mmol) van een 1,0 M oplossing van Br2 in CH2Cl2 in de trechter en voeg een paar druppels toe aan de kolf. Als de reactie niet meteen begint (te zien aan het verdwijnen van de kleur van het broom), verwarm de erlenmeyer dan kort met je hand of een warmwaterbad. Zodra de reactie begint, zal de kleur van de broom snel verdwijnen en moet de erlenmeyer in een ijsbad worden geplaatst. De broomoplossing kan nu al roerend druppelsgewijs aan de erlenmeyer worden toegevoegd; voeg de broomoplossing net snel genoeg toe zodat de kleur van het broom is verdwenen voordat de volgende druppel wordt toegevoegd (noot 1).
Isolatie van 2: Nadat al het broom is toegevoegd, verwijder je de druppeltrechter, voeg je twee kookplaatjes toe en stel je een eenvoudig destillatieapparaat op door de toevoertrechter te vervangen door een microscopisch kleine destillatiekop uit het magazijn. Plaats de speciale grondthermometer en sluit de condensor aan op het water. Destilleer het oplosmiddel uit het reactiemengsel door de geroerde erlenmeyer in een bekerglas met warm water te plaatsen dat door een hete plaat op ongeveer 55-70 °C wordt gehouden. Als alle CH2Cl2 is overgedestilleerd (iets minder dan 10 mL zal worden opgevangen als gevolg van verdampingsverliezen; de temperatuur van het destillaat moet stijgen tot 40 °C het bp van CH2Cl2 en vervolgens dalen wanneer de CH2Cl2 stopt met destilleren.
Stap 2: 2 -> 3a.
Synthese van 3a: De kleine hoeveelheid dichte vloeistof die in dit stadium in de kolf overblijft is 2 (2-broom-3'-chloorpropiofenon), dat een mild lachrymator is (zie Voorzorgsmaatregelen hierboven). Voeg met behulp van een trechter 10 mL van een 50:50 mengsel van 5 mL t-butylamine en 5 mL N-methylpyrrolidinon (NMP) toe aan de erlenmeyer en verwarm de erlenmeyer (zonder stop) in een waterbad van 55-60 °C onder roeren gedurende 10 minuten (noot 2).
Isolatie van een etheroplossing van 3a: De erlenmeyer bevat nu 3a, de vrije basevorm van bupropion. (Hoewel het grootste deel van het traanvocht 2 is verbruikt bij de vorming van 3a, moet je in de kap blijven werken). Naast 3a zijn er nog twee andere stoffen in de kolf: de overmaat t-butylamine en het NMP oplosmiddel. Alle drie de stoffen zijn oplosbaar in ether, maar de laatste twee zijn ook oplosbaar in water, terwijl 3a als vrije base dat niet is. We zullen gebruik maken van deze verschillen in oplosbaarheid om ons product in zuivere vorm te isoleren. Breng de inhoud van de kolf over in een scheitrechter, voeg 25 mL water toe en extraheer het mengsel 3 keer met 25 mL porties ether. Vergeet niet de scheitrechter tijdens elke extractie goed te schudden en te wachten tot de lagen volledig gescheiden zijn. (Let op: ether is erg vluchtig en er zal druk ontstaan!) De etherlaag of -lagen zullen bovenop liggen en je product, 3a, bevatten, terwijl de waterlaag onderaan ligt. De waterlaag bevat het NMP oplosmiddel en overtollige t-butylamine; gooi deze laag weg, spoel de trechter met water en breng de gecombineerde etherextracten terug naar de scheitrechter. Schud de etheroplossing vijf keer met telkens nieuwe porties water van 25 ml, laat de lagen zich telkens scheiden en gooi vervolgens de waterlaag weg. Breng de etheroplossing over in een schone, droge erlenmeyer en verwijder eventueel resterend water door het in het bekerglas te roeren met watervrij Na2SO4. Je moet Na2SO4 toevoegen totdat nieuw materiaal vrij in het oplosmiddel dwarrelt zonder te klonteren. Pipetteer 2 tot 3 ml (een pasteurpipet) van deze etheroplossing in een flesje en laat de ether verdampen in je kastje tot de volgende keer, zodat je een NMR kunt uitvoeren op het vrije amine 3a in CDCl3. Voer de C-13 NMR uit als je dat wordt opgedragen.
Stap 3: 3a -> 3b.
Op dit punt bevat je bekerglas een oplossing van de vrije base van bupropion, 3a, in ether. Zoals de meeste amines is de vrije base van deze verbinding oplosbaar in ether en onoplosbaar in water. Maar als 3a met een zuur reageert, vormt het een zout dat tegenovergestelde oplosbaarheidseigenschappen heeft, onoplosbaar in ether maar oplosbaar in water. De meeste farmaceutische middelen zijn amines zoals bupropion, en ze worden bijna altijd op de markt gebracht en toegediend in hun zoutvorm, meestal het chloride. Volgens een oude conventie worden aminechloriden in de farmacie en geneeskunde "hydrochloride" genoemd: bijvoorbeeld morfinehydrochloride, fluoxetine (Prozac) hydrochloride. We zullen het hydrochloridezout vormen in een oplosmiddelmengsel dat voornamelijk uit ether bestaat, zodat het in kristalvorm neerslaat.
Synthese van 3b: Decanteer de etheroplossing via een losjes met katoen afgesloten trechter in een droog bekerglas dat in een ijsbad is gekoeld. Het witte poeder dat achterblijft is het droogmiddel Na2SO4. Was eventueel achtergebleven 3a uit dit poeder door het te roeren met voldoende verse ether om het te bedekken, laat het bezinken en decanteer de ether door dezelfde met katoen afgesloten trechter in het bekerglas in het ijsbad. Je kunt dan de katoenen stop en het Na2SO4 droogmiddel weggooien. Voeg met een pasteurpipet druppelsgewijs en onder handmatig roeren een 2:10 v:v oplossing van conc. HCl:isopropylalcohol toe aan de gekoelde etheroplossing totdat de inhoud van het bekerglas zuur is tot pH-papier. Er zijn een paar pipetten vol nodig (noot 3); test de pH door een roerstaafje bevochtigd met de oplossing tegen een klein stukje pH-papier bevochtigd met water te houden. Ongeveer halverwege het equivalentiepunt zullen zich sprankelende witte kristallen van bupropionhydrochloride, 3b, in het bekerglas beginnen te vormen. Als de pH van het bekerglas < 3 is, is er genoeg zuur toegevoegd.
Isolatie van 3b: Dek het bekerglas losjes af met een horlogeglas en laat het 5-10 minuten goed afkoelen in het ijsbad. Verzamel de kristallen door zachte vacuümfiltratie, was ze twee keer met kleine porties ether en laat ze aan de lucht drogen. (Forceer geen snelle luchtstroom door de kristallen tijdens de vacuümfiltratie; als je dat wel doet, kunnen ze een statische elektrische lading ontwikkelen en als je ze met een spatel benadert, springen ze over de bank als Mexicaanse springbonen). Als de kristallen droog zijn, bepaal dan de massa, bereken de procentuele opbrengst en bepaal het mp.
Experimentele aantekeningen:
Opmerking 1. Je zou kleine belletjes moeten kunnen zien ontstaan waar de broomoplossing in de kolf valt. Waar denk je dat deze belletjes uit bestaan? Als de luchtvochtigheid hoog genoeg is, kun je tijdens de reactie een mist of dampen uit de mond van de kolf zien komen: wat is dit? Alfahalogeneringen zijn zuurgekatalyseerd; verklaart dit waarom deze reactie in het begin vaak langzaam verloopt, maar daarna snel?
Opmerking 2. De verplaatsing van een broomatoom door een amine is meestal een SN2 proces. Waarom zou je verwachten dat de reactie die je uitvoert met t-BuNH2 veel langzamer verloopt dan dezelfde reactie met methylamine? Welke andere reacties zullen naar verwachting concurreren met de SN2-reactie waarbij bupropion wordt gevormd? De keuze van het oplosmiddel in deze reacties kan heel belangrijk zijn. Probeer een bespreking van oplosmiddeleffecten in SN2-reacties te vinden in je tekstboek, in de bibliotheek of op internet.
Opmerking 3. De HCl-oplossing is gemaakt door 2 mL geconcentreerd HCl (12,0 M) te mengen met 10 mL isopropylalcohol. Als je aanneemt dat het volume niet krimpt of uitzet bij het mengen, wat is dan de molariteit van de resulterende oplossing? Hoeveel mL heb je nodig als al je uitgangsmateriaal (5,9 mmol 1) volledig is omgezet in 3a?
Opruimen:
De waterige extracten kun je wegspoelen met veel KOUD water. Gooi het etherfiltraat weg in de daarvoor bestemde afvalcontainer in de afzuigkap.
Last edited by a moderator: