Eferīna rokasgrāmata

Ievads

Dabā sastopamam alkaloīdam efedrīnam ir bagāta vēsture, kas dziļi saistīta ar tradicionālo medicīnu un mūsdienu farmakoloģiju. Efedrīns pirmo reizi tika izolēts 1885. gadā, un to sāka komerciāli izmantot 1926. gadā. Tas ir iekļauts Pasaules Veselības organizācijas pirmās nepieciešamības zāļu sarakstā. Tas ir pieejams kā ģenērisks medikaments. Šis savienojums, kas iegūts no tādiem augiem kā Ephedra sinica, tiek izmantots, sākot ar dekongestantiem un beidzot ar svara samazināšanas līdzekļiem. Šī izsmeļošā ceļveža mērķis ir sniegt informāciju par efedrīnu, izpētot tā fizikālās un ķīmiskās īpašības, sintēzes metodes, pielietojumu, juridisko statusu, uzglabāšanu, iznīcināšanu, toksicitāti un noteikumus, kas reglamentē tā lietošanu.

Efedrīna hidrohlorīda kristāli

Efedrīna ķīmiskās īpašības

Efedrīnam, ko klasificē kā simpatomimētisko amīnu un aizvietotu amfetamīnu, ir līdzīga molekulārā struktūra kā fenilpropanolamīnam, metamfetamīnam un epinefrīnam (adrenalīnam). Pēc ķīmiskā sastāva šis alkaloīds ar fenetilamīna skeletu ir plaši sastopams dažādos Ephedra ģints Ephedraceae dzimtas Ephedra ģints augos. Tā primārais darbības veids ietver noradrenalīna (noradrenalīna) aktivitātes palielināšanu uz adrenerģiskajiem receptoriem. Parasti to pārdod hidrohlorīda vai sulfāta sāls veidā.

Efedrīna struktūra

Efedrīnam piemīt optiskā izomērija un divi hirālie centri, tāpēc rodas četri stereoizomēri. Parasti enantiomēru pāri ar stereohēmiju (1R,2S) un (1S,2R) apzīmē kā efedrīnu, bet enantiomēru pāri ar stereohēmiju (1R,2R) un (1S,2S) - kā pseidoefedrīnu. Funkcionāli efedrīns ir aizvietots amfetamīns un pēc struktūras ir analogs metamfetamīnam, atšķiras tikai ar hidroksilgrupas (-OH) klātbūtni.

Tirdzniecībā pieejamais izomērs ir (-)-(1R,2S)-efedrīns. Novecojušajā D/L sistēmā (+)-efedrīnu apzīmē kā D-efedrīnu, bet (-)-efedrīnu apzīmē kā L-efedrīnu, fenilgredzenu Fišera projekcijā novietojot apakšā.

Svarīgi atzīmēt, ka bieži rodas pārpratumi starp D/L sistēmu (ar mazajiem burtiem) un d/l sistēmu (ar mazajiem burtiem), kā rezultātā rodas nepareizi nosaukumi. Šajā scenārijā levorotārais l-ephedrīns kļūdaini tiek apzīmēts kā L-ephedrīns, bet dekstrorotārais d-pseidoefedrīns (tā diastereomērs) tiek neprecīzi apzīmēts kā D-pseidoefedrīns. Abu enantiomēru IUPAC nosaukumi ir (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropān-1-ols un (1S,2R)-2-metilamino-1-fenilpropān-1-ols, un sinonīms ir eritroefedrīns.

Efedrīna izomēri

Efedrīna fizikālās īpašības

Efedrīns ir kristālisks pulveris, ar nevainojami baltu nokrāsu, bez smaržas vai viegli aromātisks. Tam ir izteikta rūgtena garša. Formas ziņā efedrīnam piemīt kristāliska struktūra ar labi definētiem ģeometriskiem zīmējumiem. Efedrīnam piemīt ievērojama šķīdība ūdenī, un šī īpašība ietekmē tā sastāvu farmaceitiskos un ārstnieciskos preparātos.

Siltos laikapstākļos tas lēni iztvaiko. Bezūdens viela kūst 36 °C temperatūrā, bet hemihidrāts kūst 42 °C temperatūrā. Tā ir vāja bāze ar pKa = 9,6. Efedrīns sadalās ar gaismu. Šķīdumiem eļļā var būt ķiploku smarža. Tas šķīst ūdenī (1 pret 20) un spirtā, hloroformā, ēterī, glicerīnā, olīveļļā un šķidrā parafīnā (Windholz, 1983). Gandrīz nešķīst petrolēterī pēc atdzesēšanas.

Tā kā efedrīns ir spēcīga bāze, tas izspiež amonjaku no saviem sāļiem. Tika konstatēts, ka sāļu šķīdumi ūdenī no 1 līdz 10 % ir ārkārtīgi stabili. Pēc 6 mēnešu glabāšanas istabas temperatūrā stiprība nemainījās. Šķīdumi vārīšanās temperatūrā ir diezgan stabili.

• Efedrīna brīvā bāze (skatīt 2. attēlu)
  Molekulārā formula: C10H15NO
  Molekulmasa: 165,2 g/mol
  Strukturālais nosaukums: (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropān-1-ols
• Efedrīna hidrohlorīds
  Molekulārā formula: C10H15ON-HCl
  Prizmatiskas adatas, mp 216 °C. Viegli šķīst spirtā un ūdenī. Ūdens šķīdums ir stabils viršanas temperatūrā ( sk. 1. att.).
• Efedrīna sulfāts
  Molekulārā formula: C10H15ON-H2SO4
  Hexagonālas plāksnītes; mp 257 °C. Grūti šķīst spirtā, viegli šķīst ūdenī, neitrāls pret lakmusu.
• Efedrīna oksalāts
  Molekulārā formula: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Prizmatiskas adatas no ūdens; mp 245°C. ar sadalīšanos; neitrāls pret lakmusu; tikai ļoti vāji šķīst aukstā ūdenī (sk. 3. att.).
• Efedrīna fosfāts
  Molekulārā formula: C10H15ON-H3PO4.
  Kristalizējas no spirta garās zīdainās adatās; mp 178°C; skābs līdz lakmusam.
• Pseidoefedrīns
  Tīrs pseidoefedrīns izkristalizējies no spirta rombiskās prizmās, mp 118 °C (sk. 4. att.). Atšķirībā no efedrīna tas ūdenī šķīst tikai nedaudz. Tika sagatavoti tā sāļi, un tika iegūtas šādas fizikālās konstantes.
• Pseidoefedrīna hidrohlorīds
  Molekulārā formula: C10H15ON-HCl.
  Kristalizējas no spirta stingrās adatās; mp 179-181 °C; labi šķīst ūdenī un spirtā (sk. 5. att.).
• Pseidoefedrīna sulfāts
  Molekulārā formula: C10H15ON-H2SO4 .
  Prizmatiskas adatas; bez asiem mp; viegli šķīst ūdenī un spirtā.
• Pseidoefedrīna oksalāts
  Molekulārā formula: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Adatas; mp 218 °C ar sadalīšanos; grūti šķīst spirtā; labi šķīst aukstā H2O; neitrāls pret lakmusu (sk. 6. att.).

Efedrīna kristāli

Efedrīna sintēzes veidi

Viens no galvenajiem efedrīna iegūšanas veidiem ir tradicionālās ekstrakcijas metodes no efedru dzimtas augiem, jo īpaši Ephedra sinica. Šī dabiskā pieeja izmanto šo augu alkaloīdiem bagāto saturu, kas prasa rūpīgu ekstrakcijas un attīrīšanas procesu, lai no sarežģītās matricas izolētu efedrīnu.

Turklāt efedrīna sintēzei ir L-PAC veids. L-fenilacetilkarbinolu (L-PAC; (1)), kas ir efedrīna prekursors (3), iegūst, biotransformējot benzaldehīdu, izmantojot rauga kultūras. L-PAC ķīmiskā pārvēršana efedrīnā ir izdevīgāka nekā ekstrakcijas metode. L-PAC var pārvērst, ķīmiski reducējot ar metilamīnu, par optiski tīru L-efedrīnu. Mikroviļņu apstarošanas izmantošana ķīmiskajā sintēzē kļūst aizvien nozīmīgāka, jo tā ir vienkārša alternatīva klasiskajiem ķīmiskajiem ceļiem ar ātrām reakcijām, kas nodrošina augstu konversiju un selektivitāti.

Alternatīvi ķīmiskās sintēzes metodes piedāvā kontrolētākus un mērogojamākus efedrīna ražošanas līdzekļus. Viens no šādiem ceļiem ietver d,l- efedrīna sintēzes metodi no 1-fenil-1,2-propandiona, izmantojot katalītisko reducēšanu ar ūdeņraža gāzi un Adamsa katalizatoru. 1-fenil-1,2-propandionu var iegādāties starptautiskajā ķīmisko vielu tirgū, citus reaģentus nav tik grūti iegādāties. Šī ir viena katla reakcija, kurā izmanto saudzīgu ūdeņraža gāzes iedarbību.

Citā ievērojamā ķīmiskās sintēzes metodē izmanto benzola izejvielu, ko alumīnija hlorīda klātbūtnē kondensē ar monohlorpropionskābes hlorhidrīdu. Iegūtais hloretilfenilketons kondensējas ar metilamīnu, tādējādi iegūstot sekundāro amīnu, ko reducē līdz efedrīnam.

Efedrīna sintēze no propiofenona ietver daudzpakāpju procesu, kurā prekursora savienojums pārvēršas vēlamajā alkaloīdā. Viens no izplatītākajiem sintēzes ceļiem ir propiofenona, kas ir galvenais sintēzes starpprodukts, aminācija. Sākotnēji propiofenons tiek bromēts, ieviešot bromgrupu propanona grupas 2 oglekļa atomā. Turpmākajos posmos notiek jaunizveidotā bromketona aizvietošana, parasti izmantojot metilamīnu. Pēc tam aminoketonu reducē ar tādām vielām kā nātrija bordhidrīds (NaBH4) tieši līdz efedrīnam. Lai gan pastāv dažādas metodes, sintēze no propiofenona ir labi izstrādāts veids, kā ražot efedrīnu farmācijai piemērotā apjomā.

Izvēle starp dabisko ekstrakciju un ķīmisko sintēzi ir atkarīga no tādiem faktoriem kā izmaksas, mērogojamība un vēlamā gala produkta stereohēmija. Katrai metodei ir savi izaicinājumi un nepieciešamas niansētas zināšanas par organiskās ķīmijas principiem.

Efedrīna lietojumi

Efedrīnu, centrālās nervu sistēmas (CNS) stimulantu, parasti izmanto hipotensijas novēršanai anestēzijas laikā. Lai gan vēsturiski tas ir izmantots tādu slimību ārstēšanā kā astma, narkolepsija un aptaukošanās, tas nav ieteicamā šo slimību ārstēšanas metode. Tā efektivitāte deguna aizsprostojumu mazināšanai joprojām nav skaidra. Lietošanas metodes ir iekšķīga lietošana vai injekcija muskuļos, vēnā vai zemādas injekcijā. Intravenoza lietošana izraisa ātru iedarbības sākumu, savukārt injekcijas ievadīšana muskuļos var prasīt aptuveni 20 minūtes, bet perorāla lietošana var prasīt līdz pat stundai, lai panāktu manāmu iedarbību. Injekciju gadījumā iedarbības ilgums ir aptuveni viena stunda, bet iekšķīgas lietošanas gadījumā - līdz četrām stundām. Efedrīns iedarbojas, pastiprinot α un β adrenerģisko receptoru aktivitāti.

Efedrīna tabletes

Sākotnēji 1885. gadā izolētais efedrīns komerciāli sāka lietot 1926. gadā, un tas ir iekļauts Pasaules Veselības organizācijas pirmās nepieciešamības zāļu sarakstā. Tas ir pieejams kā ģenērisks medikaments un dabā sastopams efedru ģints augos. Amerikas Savienotajās Valstīs uztura bagātinātāji, kas satur efedrīnu, parasti ir aizliegti, izņemot tradicionālajā ķīniešu medicīnā, kur tas tiek atzīts kā má huáng.

Má huáng augs

Medicīnā efedrīna ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu ir līdzīga epinefrīna ietekmei, izraisot paaugstinātu asinsspiedienu, sirdsdarbības ātrumu un kontraktilitāti. Tas darbojas kā bronhodilatators līdzīgi pseidoefedrīnam, lai gan ar mazāku iedarbību. Efedrīns ir pētīts, lai mazinātu nelabumu no kustību traucējumiem un mazinātu citu medikamentu izraisīto sedatīvo iedarbību. Turklāt tā ātra un ilgstoša efektivitāte ir novērota iedzimta miasteniskā sindroma gadījumā gan agrīnā bērnībā, gan pieaugušajiem ar jaunu COLQ mutāciju.

Attiecībā uz svara zudumu efedrīns veicina nelielu īstermiņa svara zudumu, jo īpaši taukaudu, bet tā ilgtermiņa ietekme joprojām ir neskaidra. Savienojums stimulē termoģenēzi brūnajos taukaudos, kas pārsvarā atrodami pelēm, un samazina kuņģa iztukšošanos. Kombinācijā ar metilksantīniem, piemēram, kofeīnu un teofilīnu, efedrīns veido savienojuma produktus, piemēram, ECA stack, ko iecienījuši kultūristi, kuru mērķis ir samazināt ķermeņa tauku daudzumu. 2021. gadā veiktajā sistemātiskajā pārskatā konstatēts, ka, lietojot efedrīnu, salīdzinājumā ar placebo, samazinājās ķermeņa masa par 2 kg (4,4 lb), vienlaikus palielinājās sirdsdarbība, samazinājās ZBL, palielinājās ABL un nebija statistiski nozīmīgas asinsspiediena atšķirības.

ECA tauku dedzinātājs

Uzmanības vērta piezīme: tā strukturālās līdzības dēļ ar amfetamīniem efedrīns ir pakļauts ļaunprātīgai izmantošanai metamfetamīna sintēzei. Eferīna ķīmiskā reducēšana, atdalot tā hidroksilgrupu, ir zināma metode metamfetamīna ražošanā. Tādējādi efedrīns ir klasificēts kā I tabulas prekursors saskaņā ar Apvienoto Nāciju Organizācijas Konvenciju pret narkotisko un psihotropo vielu apriti.

Metamfetamīna sintēzes forma efedrīns

Efedrīna juridiskais statuss

Efedrīna juridiskais statuss ir sarežģīts gobelēns, ko veido dažādas jurisdikcijas un bažas par tā ļaunprātīgas izmantošanas iespējām. Tā klasifikācija visā pasaulē atšķiras, atspoguļojot šī savienojuma daudzšķautņaino raksturu.

Farmaceitisko līdzekļu jomā efedrīns ir atzīts par terapeitiski izmantojamu un bieži vien ir pieejams medicīniskai lietošanai kontrolētos apstākļos. Regulatīvās iestādes var noteikt stingras vadlīnijas attiecībā uz tā izrakstīšanu un lietošanu, nodrošinot tā atbildīgu lietošanu klīniskos apstākļos. Tomēr juridiskā situācija kļūst sarežģītāka, ja efedrīnu iekļauj bezrecepšu produktos, jo īpaši uztura bagātinātājos.

Daudzos reģionos, tostarp Amerikas Savienotajās Valstīs, ir ieviesti stingri noteikumi, kas reglamentē efedrīnu saturošus uztura bagātinātājus. Sakarā ar bažām par drošību, kas saistītas ar tā ļaunprātīgu izmantošanu svara samazināšanai un sportisko rezultātu uzlabošanai, vairākas valstis ir aizliegušas vai ierobežojušas efedrīna iekļaušanu šo uztura bagātinātāju sastāvā. Tomēr pastāv izņēmumi, jo īpaši tradicionālajā ķīniešu medicīnā, kur efedrīna preparāti, piemēram, má huáng, ir atzīti un atļauti.

Kanāda: Kanāda: efedrīnu bezrecepšu tirdzniecībā var pārdot 8 miligramu devās elpošanai.
Zviedrija: Zviedrijā: efedrīns ir tikai recepšu medikaments.

Uzglabāšana

Šīs zāles jāuzglabā istabas temperatūrā no 59 līdz 77 °F (15 līdz 25 °C). Uzglabāt pasargājot no karstuma, mitruma un gaismas. Neglabāt vannas istabā. Glabājiet efedrīnu bērniem nepieejamā vietā un prom no mājdzīvniekiem.

Efedrīna farmakoloģija un toksikoloģija

Toksikodinamika
Efedrīns var izraisīt adrenerģisko receptoru stimulāciju un neironu norepinefrīna izdalīšanos (Kelley 1998).

Farmakodinamika
Efedrīnam piemīt gan alfa-, gan beta-adrenerģiska aktivitāte un gan tieša, gan netieša ietekme uz receptoriem. Tas paaugstina asinsspiedienu, gan palielinot sirds izsviedi, gan izraisot perifēro vazokonstrikciju (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Tas var izraisīt bronhodilatāciju. Lokāli lietojot, tas izraisa skolēnu acu zīlīšu paplašināšanos. Galvenie metaboliskie efekti pārdozēšanas gadījumā ir hiperglikēmija un hipokaliēmija. Efedrīns ir centrālas darbības elpošanas stimulators un var palielināt motorisko aktivitāti.

Toksicitāte
Trīs nāves gadījumos efedrīna koncentrācija bija 3,49, 7,85 un 20,5 mg/l (Kelley 1998). Tomēr ir ziņots par izdzīvošanu pie 23 mg/l (Basalt un Cravey 1995).

Secinājums

Nobeigumā jāsecina, ka šajā pētījumā ir aplūkotas sarežģītās efedrīna šķautnes, sākot ar tā vēsturiskajām saknēm un beidzot ar tā nozīmi mūsdienās. Rūpīgi tika izpētīta efedrīna kristāliskā daba, sintēzes metodes, daudzveidīgais pielietojums un juridiskie apsvērumi.