Amfetamīns

[HEISENBERG]

Vispārīga informācija

Amfetamīns (pazīstams arī kā alfa-metilfenetilamīns, amfetamīns un spids) ir klasiska fenetilamīnu klases stimulējoša viela. Tas ir aizvietoto amfetamīnu - daudzveidīgas grupas, kurā ietilpst metamfetamīns, MDMA, katinons un bupropions - pamatsavienojums. Darbības mehānisms ietver neiromediatoru dopamīna un norepinefrīna atbrīvošanās veicināšanu.

Amfetamīns, viela, kas tika atklāta pirms vairāk nekā 100 gadiem, ir viena no visvairāk ierobežotajām kontrolējamajām narkotikām. Agrāk to lietoja ļoti dažādu slimību ārstēšanai, un tas mainījās līdz pat šim brīdim, kad tā lietošana ir stingri ierobežota. Amfetamīns, kura ķīmiskā formula ir alfa-metilfenetilamīns, tika atklāts 1910. gadā un pirmo reizi sintezēts 1927. gadā. Pēc tam, kad tika pierādīts, ka amfetamīna racēmiskais maisījums mazina narkotiku izraisītu anestēziju un izraisa uzbudinājumu un bezmiegu, to 1935. gadā reģistrēja Smith, Kline and French. Amfetamīna struktūrā ir viens hirāls centrs, un tas pastāv dekstro- un levo-izomēru veidā. Pirmo Smith, Kline and French produktu FDA apstiprināja 1976. gadā.

Pagājušā gadsimta 30. gados to pārdeva bezrecepšu tirdzniecībā ar nosaukumu "Benzedrīns" kā dekongestantu. To sāka plaši lietot dažādu saslimšanu ārstēšanai, piemēram, alkohola paģiras, narkolepsijas, depresijas un aptaukošanās gadījumos. Otrā pasaules kara laikā amfetamīnu lietoja, lai veicinātu karavīru modrību. Šī lietošana noveda pie lielas amfetamīna pārprodukcijas, un viss pārpalikums pēc kara beigām nonāca melnajā tirgū, izraisot ļaunprātīgas lietošanas sākumu. Atkarības un ļaunprātīgas lietošanas problēmu dēļ tas tika iekļauts Apvienoto Nāciju Organizācijas 1971. gada "Konvencijā par psihotropajām vielām" kā kontrolējama viela.

Tagad amfetamīns galvenokārt ir recepšu zāles, ko lieto uzmanības deficīta un hiperaktivitātes sindroma (ADHD), narkolepsijas un aptaukošanās ārstēšanai. Turklāt tas tiek plaši lietots nelegāli kā veiktspējas uzlabošanas līdzeklis un izklaides viela.

Fizikālās īpašības

• Formula C9H13N
• Molārā masa 135,210 g/mol
• Blīvums 0,936 g/cm3 pie 25 °C
• Kušanas temperatūra 11,3 °C (52,3 °F)
• Vārīšanās temperatūra 200-203 °C (397 °F) pie 760 mmHg

Ķīmiskās īpašības

Amfetamīna brīvā bāze ir bezkrāsains gaistošs eļļains šķidrums ar raksturīgu "zivs" smaržu un asu, dedzinošu garšu, slikti šķīst ūdenī, viegli šķīst organiskos šķīdinātājos, viršanas temperatūra 200-203 °C.

Amfetamīns ir zīdītāju neirotransmitera fenetilamīna metilhomologs ar ķīmisko formulu C9H13N. Oglekļa atoms, kas atrodas blakus primārajam amīnam, ir stereogēns centrs, un amfetamīns sastāv no divu enantiomēru racēmiska maisījuma 1:1. Šo racēmisko maisījumu var sadalīt optiskajos izomēros: levoamfetamīnā un dekstromamfetamīnā (l- un d-izomēros). Bieži gatavotie amfetamīna cietie sāļi ir amfetamīna hidrohlorīds, fosfāts, sulfāts. Dekstromamfetamīna sulfāts ir visbiežāk sastopamais enantišķīrais sāls. Amfetamīns ir arī savas strukturālās klases, kurā ietilpst vairāki psihoaktīvi atvasinājumi, pamatsavienojums.

Sintēzes veidi

Ir uzskaitīti populārākie amfetamīna sintēzes veidi. Visiem tiem ir savas priekšrocības un trūkumi. Populārākā neselektīvā sintēze ir P2NP reducēšana, ko var veikt ar alumīnija(Al) amalgamu. Reducēšanu var veikt arī ar NaBH4, LAH vai ūdeņraža gāzi, izmantojot katalizatoru (PtO2 vai Pd/C) un lieko spiedienu. P2NP var sintezēt, vienkārši kondensējot nitroetānu ar benzaldehīdu.

Viena no izplatītākajām slepenās amfetamīna ražošanas metodēm ir Leukarta reakcija, kas sastāv no fenilacetona (fenil-2-propanona, P2P) kondensācijas ar formamīdu vai amonija formātu skudrskābes klātbūtnē un pēc tam iegūtā N-formilafetamīna skābes hidrolīzes.

Mfetamīnu var pagatavot arī, reducējot fenilacetonu (P2P) reduktīvā aminācijā metāla katalizatora klātbūtnē. Reakcija norit, veidojoties starpproduktam imīnam. Reakcijas piemēri ir šādi: fenilacetona heterogēnā katalītiskā reducēšana ar amonjaku. Katalizators var būt palādijs uz oglekļa, platīna oksīds vai Raneja niķelis. Restaurācija ar alumīnija, cinka vai magnija amalgamām.

Ja nepieciešams, amfetamīna stereoizomērus dekstromamfetamīnu un levoamfetamīnu var atdalīt, izmantojot vīnskābi. Turklāt ir publicēta metode dekstromamfetamīna stereoselektīvai sintēzei, kas sastāv no fenilacetona reduktīvās aminācijas ar S-α-metilbenzilamīnu. Iegūto imīnu reducē ar Pd/C vai Raney niķeli un rekristalizē kā hidrohlorīdu. Pēc tam N-benzila grupu hidrogenolizē palādija klātbūtnē uz kokogles, lai iegūtu augstas optiskās tīrības dekstromamfetamīnu.

Analīze un attīrīšana

Jebkurā amfetamīna sintēzes veidā tiek izmantotas toksiskas un bīstamas vielas. Pastāv divas amfetamīna attīrīšanas metodes: "Produkta mazgāšana " un progresīvāka metode "Skābju bāzes ekstrakcija".

Preparāta mazgāšana ir būtiska un noslēdzoša gandrīz jebkuras sintēzes daļa. Dažreiz to atkārto vairākas reizes. Šī metode ir pieejama ikvienam, neprasa iemaņas, var ievērojami uzlabot produkta kvalitāti un noformējumu. Šī metode ir ideāli piemērota maziem daudzumiem. Mazgāšana ir indicēta P2NP, sārmu, skābju u. c. atlikumiem. Mazgāšana nenovāc piesārņotājus (acetaminofēns, kofeīns u. c.) un dzīvsudraba sāļus.

Vispieejamākais un tāpēc vienkāršākais ir amfetamīna mazgāšana ar izopropilspirtu (IPA). Sarežģītāk ir izmantot bezūdens acetonu. IPA nesatur ūdeni, un tāpēc tas nešķīdina amfetamīna sāli. Procesa veiksmes atslēga ir ūdens trūkums. Tas ir nepieciešams, lai amfātiskais ūdens netiktu izšķīdināts kopā ar piesārņojošām vielām, jo tās tiks izmestas ārā.

Skābju bāzes ekstrakcija (ABE) kā attīrīšanas metode ļauj iegūt augstas kvalitātes zāles. Metode ir laba, jo izmanto pieejamos reaģentus, rīkus un instrumentus.

Amfetamīnu nepieļaujami bieži sagriež kofeīns, ciete, nootropi, piemēram, cinnarizīns un piracetāms, a-PVP, metamfetamīns un citi stimulanti un farmaceitiskās vielas. Ir vairākas metodes, kā pārbaudīt savu amfetamīna līmeni. Populārākais un vienkāršākais veids ir Narkotiku testēšanas reaģenti. Par citām metodēm varat izlasīt sadaļā Amfetamīna novērtēšanas protokols.

Tur ir attēli ar dažādiem amfetamīna paraugiem pēc testēšanas ar reaģentiem.

Ietekme un devas

Subjektīvā iedarbība ietver stimulāciju, uzmanības koncentrēšanās uzlabošanu, motivācijas uzlabošanu, libido palielināšanos, apetītes nomākšanu un eiforiju. Parasti to lieto iekšķīgi, bet to var arī insuflēt, injicēt vai ievadīt rektāli. Mazākas devas parasti palielina koncentrēšanās spēju un produktivitāti, savukārt lielākas devas parasti palielina sabiedrisku aktivitāti, seksuālo iekāri un eiforiju.

Amfetamīnam ir augsts ļaunprātīgas izmantošanas potenciāls. Hroniska lietošana (t. i., lielas devas, atkārtota lietošana) ir saistīta ar kompulsīvu atkārtotu dozēšanu, pieaugošu toleranci un psiholoģisku atkarību. Turklāt ļaunprātīga lietošana ir saistīta ar vairākiem veselības traucējumiem, jo īpaši ar sirds un asinsvadu sistēmas problēmām, piemēram, augstu asinsspiedienu un paaugstinātu insulta risku. Lietojot šo vielu, ļoti ieteicams izmantot kaitējuma mazināšanas praksi.

[SPOILER=Fiziskā ietekme]

Stimulācija - tiek ziņots, ka amfetamīns ir ļoti enerģisks un stimulējošs. Tas var veicināt fiziskas aktivitātes, piemēram, dejošanu, socializēšanos, skriešanu vai tīrīšanu. Īpašo stimulācijas stilu, ko rada amfetamīns, var raksturot kā piespiedu. Tas nozīmē, ka, lietojot lielākas devas, kļūst grūti vai neiespējami saglabāt mieru. Parādās žokļu saspiešana, neviltota ķermeņa trīcēšana un vibrācijas, kā rezultātā rodas spēcīga visa ķermeņa trīce, roku nestabilitāte un vispārējs smalkas motorikas kontroles zudums. To nomaina viegls nogurums un vispārējs izsīkums pieredzes kompensēšanas laikā.

• Spontānas ķermeņa sajūtas - amfetamīna "ķermeņa kāpumu" var raksturot kā mērenu eiforisku tirpšanas sajūtu, kas aptver visu ķermeni. Šī sajūta saglabā konsekventu klātbūtni, kas pakāpeniski pieaug līdz ar uzliesmojumu un sasniedz savu robežu, kad ir sasniegts maksimums.

• Fiziskā eiforija

• Nenormāla sirdsdarbība

• Paātrināts sirdsdarbības ritms

• Paaugstināts asinsspiediens - par aptuveni 30 mmHg sistoliskais un 20 mmHg diastoliskais, naiviem lietotājiem lietojot 40 mg d-AMP.

• Apetīta nomākums

• Bronhodilatācija

• Dehidratācija

• Sausa mute

• Bieža urinēšana

• Apgrūtināta urinēšana

• Paaugstināta ķermeņa temperatūra

• Pastiprināta svīšana

• Mānija - amfetamīns var izraisīt māniju ģenētiski predisponētiem indivīdiem, piemēram, cilvēkiem ar bipolāriem traucējumiem vai šizofrēniju. Lielākas devas un miega trūkums, šķiet, palielina šo risku.

• Slikta dūša - to var mazināt, ēdot pirms devas lietošanas un tās lietošanas laikā.

• Skropstu paplašināšanās - Šis efekts ir novērojams tikai pie parastām vai lielām devām un ir izteiktāks, kad sāk samazināties devas.

• Reflektīvā sinkope

• Izturības uzlabošanās

• Zobu griešana - Lietojot lielākas devas, var rasties zobu griešana. Tomēr tā ir mazāk intensīva nekā MDMA gadījumā.

• Īslaicīga erektilās funkcijas traucējumi

• Vazokonstrikcija - Amfetamīna lietošana izraisa asinsvadu sašaurināšanos, kā rezultātā dažas ķermeņa daļas nesasniedz pietiekami daudz asiņu. Tas var izraisīt tirpšanas vai sāpju sajūtu, aukstuma sajūtu, nejutīgumu, bālumu vai ādas krāsas izmaiņas, īpaši pirkstu un kāju pirkstos.

[/SPOILER]

[SPOILER=Vizuālais efekts]

• Amfetamīna vizuālā iedarbība ir nekonsekventa, un lielākās devās tā ir tikai viegli pamanāma. Tās ir nedaudz salīdzināmas ar deliranta vizuālajiem efektiem un vieglāk izpaužas tumšākās vietās.

[/SPOILER]

[SPOILER=Distortions]

• Driftings - Šis efekts parasti ir smalks un tikko pamanāms, un tas rodas tikai lielākās devās vai kombinācijā ar marihuānu. Parasti tas sastāv no 1-2 līmeņa dreifēšanas.

• Spilgtuma izmaiņas - Amfetamīns var padarīt telpas gaišākas, jo tas paplašina zīlītes.
• Sekotāji - šis efekts ir nemanāms, lietojot mazas devas. Tā ir visizteiktākā, lietojot lielākas devas un īpaši tad, kad cilvēkam sāk trūkt miega, ko, no otras puses, var viegli izprovocēt citi šīs vielas efekti. Pārvērtības - Šis efekts rodas ļoti reti, un parasti tikai tad, kad lietotājs ir lietojis lielas devas, ir nodzēries vai ir neparasti ilgi nomodā. Parasti tās ir ļoti vieglas, ja tās rodas.

[/SPOILER]

[SPOILER=Hallucinācijas stāvokļi]

• Pārvērtības - Šis efekts rodas ļoti reti un parasti tikai tad, kad lietotājs ir lietojis lielas devas, ir nomodā vai ir neparasti ilgi nomodā. Parasti tās ir ļoti vieglas.

• Ģeometrija - par šo efektu ziņo daži amfetamīna un radniecīgu vielu lietotāji, parasti lietojot lielākas devas, kad cilvēks mēģina aizmigt. Tās variācijas var raksturot kā vienkāršotas, algoritmiskas, sintētiskas, blāvi izgaismotas, daudzkrāsainas, spīdošas, asas malas, palielinātas, gludas, leņķveida, iegremdējošas un progresīvas. Parasti tā parasti ir 3. līmenī, tomēr kombinācijā ar tādām vielām kā marihuāna vai DXM tā var progresēt līdz 4. un 5. līmenim.

[/SPOILER]

[SPOILER=Kognitīvā ietekme]

• Analīzes uzlabošana
• Kognitīvā eiforija
• Kompulsīva atkārtota dozēšana
• Ego inflācija
• Emociju nomākšana - šis efekts parasti ir visintensīvākais nelielās un parastās devās, un par to biežāk tiek ziņots no medicīniskās, nevis izklaides lietošanas.
• Koncentrācijas uzlabošana - šis efekts visefektīvāk izpaužas, lietojot mazas vai vidējas devas, jo lielākas devas parasti pasliktina koncentrēšanās spējas.
• Palielināts libido - Lai gan amfetamīna lietošana var izraisīt seksuālās uzlabošanās sajūtu, asinsvadu sašaurināšanās var apgrūtināt erekcijas iegūšanu vai uzturēšanu.
• Paaugstināts mūzikas klausīšanās līmenis
• Aizkaitināmība - tas biežāk var rasties, lietojot lielākas devas.
• Atmiņas uzlabošanās
• Motivācijas uzlabošana
• Psihoze - šis efekts rodas tikai predisponētiem indivīdiem vai pēc hroniskas, biežas lietošanas, vai miega trūkuma dēļ.
• Sugestibilitātes nomākšana
• Domas paātrinājums
• Domu organizācija
• Laika izkropļojums - to var raksturot kā laika paātrināšanās un ātrāka ritējuma sajūtu, nekā tas parasti notiek, esot skaidrā prātā.
• Modrība

[/SPOILER]

[SPOILER=Pēcparādības]

Ietekme, kas rodas stimulējošo vielu lietošanas laikā, parasti ir negatīva un nepatīkama, salīdzinot ar to ietekmi, kas radās tās maksimuma laikā. To bieži dēvē par "atgriešanos", un tā rodas neiromediatoru izsīkuma dēļ. Tās sekas parasti ir šādas:

• Trauksme - dažiem lietotājiem trauksme var sasniegt smagu līmeni atgriešanās laikā.
• Apetīta nomākums
• kognitīvais nogurums
• Depresija
• Paātrināta sirdsdarbība - Lai gan amfetamīna koncentrācija asinīs un lielākā daļa subjektīvo efektu ir visaugstākie aptuveni 3 stundas pēc lietošanas, sirdsdarbība maksimumu sasniedz daudz vēlāk - 10 stundas pēc lietošanas.
• Uzbudināmība
• Motivācijas nomākums
• Nemierīgas kājas
• Miega paralīze - daži lietotāji pēc amfetamīna lietošanas novēro miega paralīzi.
• Sapņu nomākšana
• Domas palēnināšanās
• Bezmiegs - Bezmiegs pēc atkārtotas amfetamīna devu sērijas dažiem lietotājiem var ilgt ilgāk par dienu.
• Motivācijas nomākums - Pārdzīvojumi var būt dažādi - no vieglas demotivācijas līdz galēji izteiktiem bezintereses stāvokļiem. Šis efekts ir izteiktāks pie parastām un lielām devām.

[/SPOILER]

Farmakoloģija

Amfetamīns iedarbojas uz uzvedību, palielinot neiromediatoru noradrenalīna un dopamīna signālu aktivitāti smadzeņu atalgojuma un izpildfunkciju ceļos. Amfetamīna pastiprinošo un motivējošo iedarbību galvenokārt izraisa pastiprināta dopamīnerģiskā aktivitāte mezolimbiskajā ceļā.

Amfetamīna eiforizējošā un lokomotoritāti stimulējošā iedarbība ir atkarīga no tā, cik lielā mērā un cik ātri tas palielina sinaptiskā dopamīna un norepinefrīna koncentrāciju striatumā.

Tas ir spēcīgs ar mikroamīniem saistītā 1. receptora (TAAR1) pilnīgs agonists un mijiedarbojas ar vezikulāro monoamīnu 2. pārnesēju (VMAT2). Kombinētā iedarbība uz TAAR1 un VMAT2 izraisa paaugstinātu dopamīna un norepinefrīna koncentrāciju sinapsēs, kas stimulē neironu aktivitāti.

Dekstromamfetamīns ir spēcīgāks TAAR1 agonists nekā levoamfetamīns. Līdz ar to dekstromamfetamīns izraisa lielāku CNS stimulāciju nekā levoamfetamīns, aptuveni trīs līdz četras reizes lielāku, bet levoamfetamīnam ir nedaudz spēcīgāka kardiovaskulārā un perifēriskā ietekme.

Precīza amfetamīna biopieejamība nav zināma, bet tiek uzskatīts, ka tā ir vairāk nekā 75 %, lietojot iekšķīgi, un lielāka, ievadot injekciju vai intranazāli. Tā uzsūkšanās un izdalīšanās var būt atkarīga no pH. Tā kā tas ir vāja bāze, jo bāziskāka vide, jo vairāk zāļu ir lipīdos šķīstošā formā, un uzsūkšanās caur šūnu membrānām, kurās ir daudz lipīdu, ir ļoti labvēlīga. Amfetamīna maksimālā atbildes reakcija rodas 1-3 stundas pēc perorālas lietošanas un aptuveni 15 minūtes pēc injekcijas. Pilnīga amfetamīna uzsūkšanās parasti notiek pēc 4-6 stundām. Bāzes forma vieglāk uzsūcas zarnās un sliktāk tiek izvadīta nierēs, kas potenciāli pagarina tā pusperiodu. To izvada nieres ar ekskrēciju un nelielu daudzumu izvada aknu enzīmi.

Dati par nelegālo tirgu

Amfetamīna tipa stimulantu (ATS) piegāde pasaulē

2020. gadā tika konfiscēts rekordliels daudzums - vairāk nekā 525 tonnas ATS, kas ir par 15 % vairāk nekā 1. gadā un turpināja pieauguma tendenci, kas bija vērojama laikposmā no 2010. līdz 2020. gadam. Izķertā metamfetamīna daudzums minētajā 10 gadu periodā pieauga piecas reizes, konfiscētā amfetamīna daudzums palielinājās gandrīz četras reizes,betkonfiscētā "ekstazī" daudzums palielinājās vairāk nekā trīs reizes.

Amfetamīnu lietošana turpināja pieaugt, taču ir pazīmes, kas liecina, ka 2020. gadā pieprasījums pēc ārstēšanas samazināsies. Pamatojoties galvenokārt uz vispārējās iedzīvotāju aptaujās sniegtajām pašatbildēm, tiek lēsts, ka kopumā 34 miljoni cilvēku vecumā no 15 līdz 64 gadiem jeb 0,7 % pasaules iedzīvotāju pēdējā gada laikā ir lietojuši amfetamīnus, un 20 miljoni (0,4 %) ir lietojuši "ekstazī" tipa vielas. Daži no šiem lietotājiem ir lietojuši abu veidu vielas. Divi visbiežāk lietotie amfetamīni ir amfetamīns un metamfetamīns.

Amfetamīnu lietošanas aplēses pasaulē 2010. gadā bija līdzīgas - 33 miljoni lietotāju pagājušajā gadā jeb 0,7 % iedzīvotāju vecumā no 15 līdz 64 gadiem. Tomēr šīs aplēses jāinterpretē piesardzīgi, jo trūkst datu no lielākajām patērētājvalstīm Āzijā, kur citi tirgus rādītāji, piemēram, konfiskācijas un cenas, liecina par to, ka pēdējo desmit gadu laikā ir vērojams pieaugums. Kvalitatīva informācija, kuras pamatā ir uztvere par tendencēm, par kurām UNODC ziņojuši valstu eksperti, liecina, ka pēdējo desmit gadu laikā turpina pieaugt gan amfetamīnu lietošana, gan to cilvēku skaits, kuri ārstējas no amfetamīna. Tomēr dati par 2020. gadu liecina, ka šī pieauguma tendence ir apstājusies un ka ārstējamo personu skaits, kas lieto amfetamīnus, iespējams, ir samazinājies, kas atbilst vispārējam ārstēšanas samazinājumam COVID-19 pandēmijas rezultātā. e Tendences, kas izriet no šādas kvalitatīvas informācijas, saskan ar pieejamajiem piedāvājuma rādītājiem, piemēram, cenām un konfiskācijas apjomiem, kas liecina par amfetamīnu tirgus pastāvīgu paplašināšanos pasaulē. Šāda veida kvalitatīvajai informācijai ir metodoloģiski ierobežojumi, taču tās priekšrocība ir tā, ka tajā ņemti vērā neliela mēroga pētījumi un ekspertu novērojumi par valstīm, kurās narkotiku lietošanas apsekojumi netiek regulāri veikti. Kvalitatīvo informāciju par "ekstazī" lietošanas tendencēm valstis ziņoja dažādās kategorijās, pirms UNODC ieviesa savu jauno datu vākšanas rīku (atjaunināto gada pārskata anketu, kas tika sākta izmantot 2020. gadā), tāpēc kvalitatīvie ziņojumi par "ekstazī" lietošanas tendencēm attiecas tikai uz laikposmu 2019. Šie ziņojumi liecina par mērenu pieaugumu visā pasaulē. Tajā pašā laikā pētījumi no valstīm, kurās "ekstazī" lieto izklaides vietās, liecina, ka "ekstazī" lietošana pandēmijas laikā šajās valstīs samazinājās vairāk nekā jebkuras citas narkotikas lietošana. Atkritumu analīze, lai gan tās ģeogrāfiskais aptvērums ir ierobežots līdz Eiropai, Ziemeļamerikai un dažām Āzijas un Okeānijas daļām, arī liecina, ka "ekstazī" lietošana no 2019. līdz 2020. gadam samazinājās vairāk nekā amfetamīnu lietošana. Lielākajā daļā analizēto vietu tika konstatēts palielināts MDMA patēriņa līmenis, savukārt nelielā vairākumā šo vietu tika konstatēts palielināts amfetamīnu patēriņš un samazināts metamfetamīnu patēriņš. Sākotnējie 2021. gada notekūdeņu analīzes dati liecina, ka laikposmā no 2020. līdz 2021. gadam lielākajā daļā notekūdeņu analīzes CORe grupas uzraudzīto vietu, no kurām lielākā daļa atrodas Eiropā, kopumā palielināsies amfetamīna patēriņš; aptuveni tādā pašā skaitā vietu palielināsies un samazināsies metamfetamīna patēriņš; un lielākajā daļā vietu pastāvīgi samazināsies MDMA patēriņš.

 

[Doktor Faust]

Amfetamīns

PROJEKTS

Komentāri, papildinājumi un ierosinātie labojumi par amfetamīna sintētiskajām procedūrām un saistītiem jautājumiem.

Šis dokuments ir projekts, un tajā sniegts pārskats par vispārējām sintētiskajām procedūrām amfetamīna un tā analogu sagatavošanai, galvenokārt lielos apjomos.

Dokuments ir sagatavots kā papildinājums un labojums pašreizējam rakstam par amfetamīnu, galvenokārt sadaļai par sintētiskajām procedūrām. Ir iekļauti dažādi komentāri, papildinājumi un ierosināti labojumi.

Dažādi amfetamīna enantiomēru attēli

1. attēls Divu enantiomēru, (+) S un (-) R, pamata attēlojums


Skatīt pielikumu FOknWcvPsy.jpg

attēls. 2. attēls. (+) S amfetamīna attēls, tikai ģeometrija (png, caurspīdīgs fons, 600 dpi).

attēls. (+) S amfetamīna attēls, tikai ģeometrija (png, caurspīdīgs fons, ~500 dpi, atšķirīgs attēlojums).

4. attēls. (+) S amfetamīna attēls, ģeometrija un aptuvenais tilpums, puscaurspīdīgs.

Ievads

Lai gan ir daudz metožu, kā sintezēt amfetamīnu un tā analogus nelielos laboratorijas apjomos (parasti < 1 g), tikai dažas procedūras ir piemērotas daudzgramu un kilogramu daudzumiem. Šajā nolūkā jāņem vērā daudzi faktori, tostarp rentabilitāte, iekārtu un ķīmisko vielu pieejamība, iespējamie apdraudējumi (piemēram, sprādziena risks, ugunsbīstamība, kaitīgi blakusprodukti, nepieciešamie individuālās aizsardzības pasākumi), reakcijas posmu skaits un sarežģītība, partiju lielums, kopējais nepieciešamais laiks vajadzīgo daudzumu iegūšanai un citi.

Šeit aplūkotais aprīkojums ietver dažādas reaktora kolbas līdz 20 l tilpumam, zemspiediena tērauda hidrogenēšanas traukus ar līdzīgu tilpumu, liela tilpuma mehāniskos un magnētiskos maisītājus, atbilstošas sildīšanas sistēmas, standarta laboratorijas stikla un plastmasas traukus utt. Rūpnieciska mēroga ražošanas iekārtas (jo īpaši metāla reaktoru tvertnes) nav ņemtas vērā.

Sintezēm nepieciešamie ķīmiskie prekursori ir tikai fenilacetons (BMK) vai tā aizvietotie analogi, kā arī benzaldehīds un tā atvasinājumi. Vajadzīgo prekursoru padziļinātas daudzpakāpju sintēzes varētu aprakstīt atsevišķā dokumentā.

Rūpīgi izpētot publicēto zinātnisko literatūru (rakstus, patentus, ziņojumus u. c.), kā arī plašo tiešo lietotāju pieredzi, pieejamā metodika būtībā ir reducēta līdz četrām vispārīgām procedūrām, kā parādīts 1. shēmā (izņemot BMK tiešo reduktīvo alkilēšanu, procedūras atbilst reakcijām, kas īsumā minētas šajā rakstā par amfetamīnu).

Dokuments sastāv no piecām īsām nodaļām. Četras atbilst reakciju procedūrām, kas 1. shēmā apzīmētas kā A, B, C un D, bet E nodaļā ir aprakstīta divu amfetamīna enantiomēru: (+)S un (-)R atdalīšanas procedūra.

Pēc katras nodaļas ir sniegtas attiecīgās atsauces, galvenokārt uz konkrētiem piemēriem. Katru atsauci var lejupielādēt bez maksas un anonīmi, izmantojot norādītās tiešās lejupielādes saites.

1. shēma. Amfetamīna un dažu tā analogu sintēzes vispārīgās praktiskās metodes (A-D)

Atsauces ievadam

(Vispārīga literatūra organiskajā ķīmijā, sintēzē un farmakoloģijā)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6. izd. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc., Publication, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Lejupielādēt no Library Genesis, https://libgen.is/ (un citiem domēniem, ja tādi ir) un tajos esošajām spoguļsaitēm (dažas var nedarboties). Meklējiet vietnē, izmantojot ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Lejupielādēt no: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (versija: pdf ar tekstu) vai:

https://libgen.is/ (un citos Library Genesis domēnos, ja tādi ir), un tajos esošās spoguļsaites (dažas var nedarboties). Meklēt, izmantojot ISBN 0-582-46236-3

3. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - Second Edition - 2014. gads. Galvenais redaktors: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Lejupielādēt no https://libgen.is/ (un citiem Library Genesis domēniem, ja tādi ir) un tajos esošajām spoguļsaitēm (dažas var nedarboties). Meklējiet vietnē, izmantojot ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Galvenais redaktors: Barry M. Trost un Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Lejupielādēt no: https: //libgen.is/ (un citiem domēniem, ja tādi ir) un tajos esošajām spoguļsaitēm (dažas var nedarboties). Meklējiet vietnē, izmantojot tekstu "Visaptveroša organiskā sintēze Trost", pdf versija, katrs sējums ir atsevišķs fails.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Lejupielādēt no: https://libgen.is/ (un citiem domēniem, ja tādi ir) un tajos esošajām spoguļsaitēm (dažas var nedarboties). Meklējiet vietnē, izmantojot ISBN 978-1-26-425808-6

A nodaļa.



Vispārīga divpakāpju procedūra

dažādu amfetamīnu pagatavošanai, reducējot akrilnitroalkēnus

Ārilnitroalkēnus viegli iegūst, kondensējot aromātiskos aldehīdus ar alifātiskajiem nitroalkāniem (nitrometānu, nitroetānu utt.). Kondensācija ir divpakāpju process, kas ietver nitroaldola reakciju (Henrija reakcija)1 , kam seko spontāna dehidratācija. Pēc tam aril-nitroalkēnu (gan nitrogrupas, gan dubultās saites) pilnīga reducēšana nodrošina atbilstošu primāro amīnu, piemēram, amfetamīnu, kā parādīts 2. shēmā.

shēma. Amfetamīnu sintēzes vispārējā procedūra, izmantojot aril-nitroalkēnus

Pirmo posmu, aldolkondensāciju/dehidratāciju, veic katalizatora klātbūtnē, galvenokārt vieglu bāzu, piemēram, butilamīna toluolā, amonija acetāta etiķskābē vai tīra, cieta amonija acetāta klātbūtnē. (Sākotnējā shēmā parādītā anilīna, C6H5NH2, kā katalizatora izmantošana literatūrā nav identificēta, tomēr tā varētu būt iespējama, lai gan tas veido stabilus imīnus ar aromātiskajiem aldehīdiem, kas pazīstami kā Šifa bāzes). Procedūra ir aprakstīta trijās atsaucēs2.

Iegūto nitroalkēnu reducēšana, izmantojot dažādus reaģentus, ir aprakstīta turpmāk.

Jāatzīmē, ka daļēja nitroalkēnu reducēšana, izmantojot metālisku dzelzi un sālsskābi, rada atbilstošus ketonus (piemēram, fenilacetonu un tā analogus), nevis amfetamīnus, piemēram, 3. shēmā. 3,4

3. shēma Arilnitroalkēnu daļēja reducēšana līdz arilacetoniem un saistītajiem ketoniem

Otrajā reducēšanas posmā iegūst piesātināto amīnu (piemēram, amfetamīnu). Lielāko daļu šo reducēšanu veica, izmantojot litija alumīnija hidrīdu (LiAlH4, LAH) ēterī vai tetrahidrofurānā (THF), kā norādīts izvēlētajās atsaucēs.5a-5d.

Tikai daži piemēri ietvēra katalītisko hidrogenēšanu (piemēram, H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanols)5e.

Pavisam nesen tika publicēta jauna metode, kurā kā reducējošo vielu izmanto NaBH4/CuCl2. Metode šķiet vienkārša, lēta un praktiska, tomēr darbs nav recenzēts, un līdz šim rezultāti, šķiet, nav neatkarīgi pārbaudīti.5f.

Visbeidzot, aril-nitroalkēna veidošanās un reducēšana ir efektīva un uzticama divpakāpju metode dažādu amfetamīnu, tostarp paša amfetamīna, pagatavošanai. Tā prasa LiAlH4 (LAH) kā reducējošo aģentu un dažādus ēterus kā šķīdinātājus (galvenokārt dietilēteri vai tetrahidrofurānu, THF). Galvenie procedūras trūkumi, jo īpaši lielos apjomos, ir nepieciešamība pēc stingri bezūdens šķīdinātājiem, mitruma izslēgšana reducēšanas laikā, kā arī sprādziena risks. Sprādziens var notikt, ja LAH saskaras ar ūdeni, spirtiem vai skābēm vai nu sagatavošanas laikā, vai nejauši. Turklāt ēteri ir viegli uzliesmojoši, un tvaiki var viegli uzliesmot. (Elektrostatiskās dzirksteles parasti sastopamas laboratorijās, ražošanas uzņēmumos un mājsaimniecībās, un tās nav saistītas ar elektrisko ierīču radītajām dzirksteļām ). Turklāt, ja ēteri nav pienācīgi stabilizēti un nonāk saskarē ar gaisu, tie viegli veido peroksīdus, kas ir ļoti viegli un spontāni sprādzienbīstami bez jebkāda siltuma avota. Sprādzieni var būt postoši (un potenciāli nāvējoši), par ko varēja pārliecināties paši.

Nobeigumā jānorāda, ka sākotnējo shēmu, kas parādīta turpmāk, kā arī galveno tekstu var modificēt saskaņā ar 2. shēmu un iepriekš minēto diskusiju.

Atsauces A nodaļai



1. Henry reakcija (nitroaldola reakcija):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, 321.-340. lpp., redaktori: Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot norādīto DOI numuru (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Tiešā saite uz izdevēja lapu: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13. Henrija (nitroaldola) reakcija. Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/: izmantojot norādīto DOI numuru (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Trīs nitroalkēnu preparātu piemēri (aromātiskā aldehīda un nitrolalkāna kondensācija).

2a Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573 (1963); Vol. 35, p.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Katalizators: butilamīns; šķīdinātājs: toluols; rfl., ~5 h, iznākums: >~80-90 %). Lejupielādēt tieši no adreses: https: //www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Katalizators: amonija acetāts; bez šķīdinātāja; 2 h ~ 100oC, iznākumi: > ~ 80-90 %). Lejupielādēt tieši no adreses: https: //doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (brīvpieejas raksts).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Nosacījumi: Katalizators: amonija acetāts; šķīdinātājs: etiķskābe; 2h. ~120oC, izolētais iznākums: >~55%) .

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot norādīto DOI numuru (10.1021/Jo01129a001).



3. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-metoksifenilacetons. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Lejupielādēt tieši no adreses: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(o-metoksifenil)-izopropil-N-metilamīns un radniecīgi savienojumi. Journal of the American Chemical Society 1953, 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot norādīto DOI numuru (10.1021/ja01100a043)



5. Pilnīgas nitroalķēna reducēšanas piemēri



Četri piemēri nitroalkāna reducēšanai līdz piesātinātajam primārajam amīnam, izmantojot LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. a-metilfenetilamīna (amfetamīna) analogi. I. Dažu metoksi un/vai metila analogu sintēze un farmakoloģiskā aktivitāte. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot norādīto DOI numuru (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Bioloģiskā aktivitāte, CoMFA analīze un aktīvās vietas modelēšana. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot norādīto DOI numuru (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot DOI numuru (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. 1-(3-metoksi-4-metilfenil)-2-aminopropāna un 5-metoksi-6-metil-2-aminoindāna sintēze un farmakoloģiskā izpēte: līdzība ar 3,4-(metilēndioksi)metamfetamīnu (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Viens piemērs nitrolalkēna katalītiskai hidrogenēšanai līdz piesātinātam primārajam amīnam.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot DOI numuru (10.1246/bcsj.63.1252).



Viens no nitrolkēna reducēšanas piemēriem līdz piesātinātajam primārajam amīnam, izmantojot NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al.. Nitrostirēnu reducēšana vienā katlā līdz fenetilaminiem, izmantojot nātrija borohidrīdu un vara(II) hlorīdu. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Šis saturs ir pirmsdrukas dokuments un nav recenzēts. (Brīvā piekļuve)

Lejupielādēt no tīmekļa vietnes https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

B nodaļa.



Vispārīga divpakāpju procedūra dažādu amfetamīnu iegūšanai, reducējot oksīmus

Procedūra ir piemērojama gan pašam amfetamīnam, gan dažādiem analogiem, kas aizvietoti ar benzola gredzenu. Analogiem nepieciešams attiecīgi aizvietots fenilacetons (BMK)

Ievads

Procedūra ietver divus posmus: 1. Oksīma sagatavošana un 2. Oksīma reducēšana.

Karbonilsavienojumi, aldehīdi un ketoni viegli reaģē ar hidroksilamīnu (hidrohlorīda sāls veidā), veidojot oksīmus. Šie savienojumi parasti ir cieti, stabili, viegli izolējami, attīrāmi un apstrādājami. Lai gan oksimi nav īpaši reaģētspējīgi, tos var reducēt līdz primārajiem amīniem, izmantojot reducētājus, piemēram, LiAlH4 (LAH), metālisko nātriju alkoholos (bezūdens etanolā, propanolā), katalītisko hidrogenēšanu un retāk - citus reaģentus.

Oksīmi no adehīdiem (aldoksīmi) un ketoniem (ketoksīmi) jau sen tiek izmantoti kā tiešie primāro amīnu prekursori, tādējādi iegūstot šos savienojumus no karbonilkomponentiem divpakāpju procedūrā.

Kopējā sintēze ir apkopota 4. shēmā, un tās piemērs ir amfetamīna iegūšana no BMK. Šī pieeja, kas ietver nātrija/propanola reducēšanu (ieskaitot arī amfetamīna racemāta atdalīšanu), tika nesen publicēta1.

shēma. Vispārīga amfetamīna un analogu sintēzes procedūra, reducējot oksīma starpproduktu.

1. Pirmais solis: oksīma veidošanās. Kondensācija notiek ātri un kvantitatīvi, vieglas bāzes klātbūtnē, kas atbrīvo brīvo hidroksilamīnu no tā hidrohlorīda sāls (brīvais hidroksilamīns atšķirībā no tā sāls ir nestabils. Abi ir ļoti toksiski, un ar tiem jārīkojas uzmanīgi).

Vispārīgie nosacījumi ietver (cita starpā): Na2CO3, etanols, ūdens;2a atšķaid. NaOH, ūdens, etanols;2b un nātrija acetāts, metanols2c.

Šim posmam nevajadzētu būt īpaši bīstamam nevienā mērogā.

2. Otrais solis: oksīma reducēšana līdz primārajam amīnam (piemēram, amfetamīns un tā analogi). Vispārīgie apstākļi cita starpā ir šādi: a) katalītiskā hidrogenēšana (ūdeņradis un katalizators),3a, 3b b) nātrija metāls/alkohols (etanols, propanols)1, 3c, 3d c) LiAlH4 ēteros.3e, 3f, 3g un citi d), e), f).

a) Katalītiskās hidrogenēšanas3a,3b zināmajām procedūrāmir vajadzīgs augsts spiediens (> 100 atm) un īpašas iekārtas (hidrogenēšanas bumbas, ūdeņraža tvertne, spiediena mērītāji un regulatori utt.). Parasti izmanto Raneja niķeļa katalizatoru, jo palādija katalizatoriem bieži ir tendence uz katalizatora saindēšanos (inaktivāciju). Kopumā hidrogenēšana nav ērta lielos apjomos (piemēram, > 50-100 g). (Iespējams, pastāv labākas un rentablākas procedūras).

b) Procedūrām, kurās izmanto metālisko nātriju alkoholos1,3c,3d (etanolā, propanolā), nepieciešams liels nātrija pārpalikums (10 eq), ko pakāpeniski pievieno reakcijas maisījumam. (Neērts un bīstams process lielos apjomos). Turklāt ir vajadzīgi bezūdens spirti, un šī metode rada nopietnu sprādziena risku, jo nātrijs strauji reaģē ar spirtu (un avārijas gadījumā - sprādzienbīstami ar ūdeni). Turklāt izdalās viegli uzliesmojoša un sprādzienbīstama ūdeņraža gāze. Kopumā zināmie īpašie protokoli ir nepraktiski, dārgi un ļoti bīstami lielākiem apjomiem, piemēram, > 20-50 g. (Varētu izstrādāt ērtākas un mazāk bīstamas modifikācijas).

c) Procedūras, kurās izmanto LiAlH4 ēteros (dietilēterī, THF) , parasti ir ērtākas, lai gan prasa lielus šķīdinātāja (dietilētera) tilpumus. Literatūrā ir aprakstīti daudzi piemēri, un ir minētas trīs atsauces.3e-3g Ņemot vērā vajadzīgos šķīdinātāja tilpumus, metodes mērogojamība, iespējams, ir ierobežota līdz 50-100 g amfetamīna partijā, ja ne mazāk.

Zinātniskajā literatūrā ir aprakstītas arī citas metodes oksīmu reducēšanai līdz primārajiem amīniem, bet tās ir mazāk izpētītas, var neizdoties vai arī to rezultāts ir zems iznākums un blakusprodukti. (Dažas no tām varētu uzlabot, veicot turpmākus eksperimentus un optimizāciju). Tie ir šādi:

d) Vispārējā oksīmu reducēšanas metode, izmantojot NaBH4 un hidratētu NiCl2 metanolā.3h.

Šī metode ir izmantota dažādu oksimu reducēšanai līdz primārajiem amīniem, bet ne amfetamīnam vai tā analogiem. Ieguvumi parasti ir > 90 %, tomēr nopietns trūkums ir lielais NaBH4 (10 eq) un 2 eq NiCl2 x 6 H2O uz 1 eq oksīma. Lai gan ir iespējamas modifikācijas, pašreizējā formā tam nav ražošanas potenciāla.

e) Vispārīga oksīmu reducēšanas metode, izmantojot amonija formātu un pulverveida metālisko magniju kā katalizatoru3i.

Šī metode ir izmantota dažādu oksīmu reducēšanai līdz primārajiem amīniem, bet ne amfetamīnam vai tā analogiem. Ieguvumi parasti ir > 80 %. Metodei izmanto 3 eq HCO2NH4 un 4 eq Mg pulvera uz 1 eq oksīma, pilnīgu konversiju veicot < 1 h. Metode, ja to var atkārtot, varētu būt vidējs ražošanas potenciāls. Iespējamie trūkumi ir komerciālā Mg pulvera īpašības (pieejams no dažādiem piegādātājiem) un izolācijas procedūra (amfetamīns, kas ir relatīvi gaistošs, būtu jādestilē). Kopumā, iespējams, ir vērts eksperimentēt.

f) Vispārīga oksīmu reducēšanas metode, izmantojot metālisko cinku un etiķskābi vai alumīnija amalgamu.

Lai gan cinka izmantošana ir efektīva dažiem aktivētiem oksīmiem,3j, 3k cinka izmantošana acīmredzot dod tikai nelielu daudzumu amīnu no parastajiem ketoksīmiem, iespējams, ieskaitot amfetamīnus. Alumīnija folija, pārklāta ar ļoti plānu amalgamas kārtiņu, efektīvi reducēja aktivēto oksīmu,3l tomēr parasto ketoksīmu (ieskaitot amfetamīna prekursoru) reducēšana, šķiet, dod zemāku iznākumu, un var rasties blakusprodukti. Turklāt šajā procedūrā izmanto ļoti toksisku dzīvsudraba (II) hlorīdu (HgCl2). Tādējādi pastāv reāls piesārņojuma un intoksikācijas risks ar elementāro dzīvsudrabu un tā savienojumiem, un no tās būtu jāizvairās attiecībā uz visiem produktiem, kas paredzēti patēriņam.



Secinājums ir tāds, ka sākotnējā reakcija, kas parādīta turpmāk sniegtajā shēmā, ir kļūdaina. Pareizās procedūras ir aprakstītas B nodaļā un parādītas 4. shēmā. Tādējādi sākotnējā shēma attiecīgi jālabo un, iespējams, jāgroza un jāpapildina.

Sākotnējā shēma:

Atsauces uz B nodaļu



1. Nesen pabeigta amfetamīna (un metamfetamīna) sintēze:

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Brīvās piekļuves raksts). Amfetamīna sintēzes detalizēta sintētiskā procedūra ir izklāstīta atsevišķā datnē (papildu informācija, adrese: https: //www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Īss apraksts: Eksperiments ietver oksīma sagatavošanu, kam seko reducēšana līdz racēmiskajam amfetamīnam, izmantojot Na/propanolu. Iznākums: ~8,5 g, ~85 % divos posmos). Ir iekļautas arī racēmiskā amfetamīna atdalīšanas procedūras (vīnskābes metode) un metamfetamīna sintēze divos posmos no amfetamīna).



2. Vispārīgas oksīmu pagatavošanas metodes (no ketoniem un hidroksilamīna hidrohlorīda)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (apstākļi: Na2CO3, etanols, ūdens).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (apstākļi: atšķaidīts NaOH, ūdens, etanols).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (apstākļi: nātrija acetāts, metanols).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Vispārīgas metodes oksimu reducēšanai līdz primārajiem amīniem



Katalītiskās reducēšanas (ūdeņradis un katalizators)



3a Fred W. Hoover et al. 2-amino-1-fenil-1-propanola un tā metilēto atvasinājumu sintēze. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Lejupielādēt no tīmekļa vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot DOI numuru 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Fizioloģiski aktīvie sekundārie amīni. β-(o-metoksifenil)-izopropil-N-metilamīns un radniecīgi savienojumi. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot DOI numuru 10.1021/ja01100a043



Reducēšana, izmantojot nātrija metālu/alkoholi



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, 776. lpp.(lejupielādēt no https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ).



3d Xing Fan, et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carry. European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 45, Issue 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot DOI numuru 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Redukcijas, izmantojot LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130.

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al.. Tetrahidrokarbazolu kā duālu pERK un pRb inhibitoru atklāšana. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot DOI numuru 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al.. Elektronu paramagnētiskās rezonanses (EPR) pētījums ar spīnu iezīmētiem kamptotecīna atvasinājumiem: A Different Look of the Ternary Complex. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot DOI numuru (10.1021/jm101232t ).



Citi reaģenti oksīmu reducēšanai



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot DOI numuru 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnija katalizēta efektīva oksimu reducēšana līdz amīniem, izmantojot amonija formātu. Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot DOI numuru 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

C nodaļa.



Vispārīga, viena soļa procedūra dažādu

amfetamīnu iegūšanai, izmantojot katalītisko hidrogenēšanu.

Lielāko daļu ketonu, tostarp fenilacetonu (BMK), var tieši pārvērst atbilstošajos primārajos aminos, izmantojot reakciju, kas pazīstama kā reduktīvā alkilēšana (t. i., reduktīvā aminācija). Reakcija ietver sākotnēju amonjaka pievienošanu karbonilgrupai un atgriezenisku nestabilu imīnu veidošanos, kas netiek izolēts. Pēc tam imīnu reducē līdz amīnam, izmantojot ūdeņradi katalizatora klātbūtnē (Raneja niķelis, PtO2 u. c.). Sekundārā amīna veidošanos lielā pārpalikumā lielā mērā nomāc amonjaka klātbūtne. Agrīnajās procedūrās bija vajadzīgs ļoti augsts spiediens (~350 atm, ~150oC), kas ir neērti un ļoti bīstami, kā arī prasa speciālu aprīkojumu.1 Vēlākās modifikācijas ļāva panākt daudz zemāku spiedienu un temperatūru, padarot reakciju praktisku.2,3 Lai gan iznākumi parasti ir vidēji, daļēji sekundāro amīnu kā blakusproduktu veidošanās dēļ, reakcija var būt ekonomiski izdevīga lielos apjomos. Iegūto primāro amīnu attīra, destilējot zem pazemināta spiediena.

Vispārīgā procedūra ir ilustrēta fenilacetona (BMK) katalītiskajā reduktīvā alkilēšanā ar amonjaku, 5. shēma:

Shēma 5. Amfetamīnu sintēzes vispārējā procedūra, izmantojot katalītisko reducējošo alkilēšanu ar amonjaku

Obligāti jāizmanto speciāla zemspiediena hidrogenēšanas iekārta. (Daudzas ir viegli pieejamas, jo tās izmanto pārtikas rūpniecībā). Aparātu var arī uzbūvēt saskaņā ar Organic Syntheses (ar būtiskām modifikācijām, izmantojot modernas detaļas un materiālus).4 5. attēlā redzamā kratīšanas sistēma jāaizstāj ar jaudīgu magnētisko maisītāju, un hidrogenēšanas traukam jābūt izgatavotam no nemagnētiska nerūsējošā tērauda (tikai nerūsējošiem šķīdumiem, kas nav kodīgi). (Parasti tas ir izgatavots no stikla). Ņemiet vērā, ka visas darbības ar gāzveida ūdeņradi, jo īpaši zem spiediena, pēc būtības ir ļoti bīstamas daudzējādā ziņā (piemēram, noplūdes un sprādzienbīstama aizdegšanās ) . Arīnepareiza rīcība ar katalizatoru, saskaroties ar gaisu, var izraisīt pašaizdegšanos. Turklāt kā ūdeņraža avotu obligāti jāizmanto augsta spiediena, komerciālas ūdeņraža tvertnes, kā arī speciāli ūdeņradim paredzēti, reducējoši spiediena regulatori.

att. 5. attēls Paštaisīta hidrogenēšanas iekārta

Kopumā var secināt, ka šī vispārīgā metode ir piemērota amfetamīna un tā analogu ražošanai, ja vien ir pieejama specializēta hidrogenēšanas iekārta. Nepieciešami daži papildu eksperimenti un procedūras modifikācijas, tostarp katalizatora variācijas.

Atsauces uz C nodaļu



1. Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p.717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Lejupielādēt no tīmekļa vietnes https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander et al.. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines. Journal of the American Chemical Society 1948, 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot norādīto DOI numuru (10.1021/ja01184a007).



3. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(o-metoksifenil)-izopropil-N-metilamīns un radniecīgi savienojumi. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot norādīto DOI numuru (10.1021/ja01100a043).



4. Org. Synth. CV1P0061. Katalītiskās reducēšanas aparāts. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Lejupielādēt no tīmekļa vietnes https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

D nodaļa.



Dažādu amfetamīnu iegūšana, izmantojot divpakāpju Leukarta reakciju

Leukarta reakcija, kas pazīstama arī kā Leukarta-Vallaha reakcija, ietver divpakāpju procedūru - reducēšanu un hidrolīzi, kā aprakstīts turpmāk. Šī reakcija ir apskatīta.1a,1b

Pirmajā posmā karbonilsavienojumus (aldehīdus vai ketonus) reducējot pārvērš par attiecīgajiem formamīdiem, izmantojot tādus reaģentus kā ūdens amonija formāts,2 sausais amonija formāts, maisījumi, kas satur brīvu skudrskābi, un/vai formamīds, tīrs formamīds u.c. Formamīda/ūdens izmantošana amonija formāta vietā ir optimizēta attiecībā uz citiem amīniem, kas nav amfetamīns3 .

Otrajā posmā iegūtais formamīds (kas ir stabils, bet parasti netiek izolēts) tiek hidrolizēts ar skābi līdz amīna sālim, bet brīvo amīnu izolē, maisījumu bazificējot. Bāziskā formamīda hidrolīze ir daudz lēnāka un nedod nekādas priekšrocības, tomēr to var izmantot, ja reakciju veic tērauda reaktoros, kas nav skābes izturīgi.

Pastāv daudzi varianti, tostarp dažas jaunākas modifikācijas (piemēram, īpaši katalizatori4 , mikroviļņu starojums (MW)5 u. c.). Tomēr šīs jaunākās procedūras, lai gan tās ir lietderīgas un efektīvas, nevar praktiski piemērot lielos apjomos, piemēram, > 50-100 g. Tas ir vai nu katalizatora izmaksu un gaisa jutības dēļ, vai arī tāpēc, ka trūkst vajadzīgo iekārtu, piemēram, jaudīgu mikroviļņu avotu. (Tieša saskare ar spēcīgiem, neaizsargātiem MW avotiem ir ļoti bīstama. Lai gan tas nav jonizējošais starojums, tas izraisa strauju iekšējo sasilšanu, orgānu bojājumus un nāvi).

Klasiskā Leukarta reakcija, ko piemēro amfetamīna pagatavošanai, ir parādīta 6. shēmā.

shēma. Amfetamīna pagatavošana, izmantojot Leakarta reakciju.


Lai gan reakcija ir laikietilpīga, darbietilpīga (ietver vairākus darbības posmus) un prasa augstu temperatūru, tā ir rentabla un piemērota liela apjoma ražošanai. Turklāt nav nepieciešamas īpašas iekārtas. Tāpēc to plaši izmanto laboratorijās, galvenokārt dažādu amfetamīna analogu (un daudzu citu, nesaistītu primāro amīnu) iegūšanai, rūpnieciski un arī dažādas grupas, kas darbojas ārpus tiesiskā regulējuma.


Visbeidzot, šo vispārējo metodi diezgan bieži praktizē amfetamīna un tā analogu, galvenokārt aizvietotu aromātiskajā gredzenā, ražošanā. Labojumi/papildinājumi:

Turpmāk dotās sākotnējās reakcijas shēmas otrajā daļā ir kļūda, jo, cik zināms, Leukarta procedūrā nekad neizmanto ūdeņraža peroksīdu (H2O2). Tā vietā attiecīgais reaģents ir sālsskābe, t. i., HCl/H2O. Turklāt shēmu var vēl vairāk pārveidot, pamatojoties uz 6. shēmu un iepriekš D nodaļā minēto diskusiju.

Sākotnējā shēma:

Atsauces uz D nodaļu

1. Atsauksmes

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Lejupielādēt no vietnes

1b. Umar, Q. et al. A Brief Review: Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (brīva pieeja).

Amonija formāts, kas radies in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-feniletilamīns. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Fizioloģiski aktīvie sekundārie amīni. β-(o-metoksifenil)-izopropil-N-metilamīns un radniecīgi savienojumi. Journal of the American Chemical Society 1953, 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot norādīto DOI numuru (10.1021/ja01100a043).


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. DOI numurs: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (brīva pieeja)


Īpaša katalizatora izmantošana

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot norādīto DOI numuru (10.1021/jo0203701).



Mikroviļņu starojuma izmantošana

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology (Virzība uz Leukarta reduktīvās aminācijas reakcijas rehabilitāciju, izmantojot mikroviļņu tehnoloģiju). Tetrahedron Letters, 37. sējums, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Lejupielādēt no vietnes https://sci-hub.se/, izmantojot norādīto DOI numuru (10.1016/0040-4039(96)01865-5).

E nodaļa.



Amfetamīna (+)S un (-)R enantiomēru atdalīšana

Preparatīvajā mērogā amfetamīnu vienmēr iegūst kā racēmisku maisījumu, kas ir optiski neaktīvs (sastāv no vienāda S un R enantiomēra daudzuma). Amfetamīna gadījumā dekstro forma, t. i., (+)S enantiomērs, ir ievērojami spēcīgāks centrālās nervu sistēmas (CNS) stimulators nekā (-)R enantiomērs, un tam ir mazāk blakusparādību.

Tā kā amfetamīns jau gadu desmitiem tiek lietots kā recepšu zāles (piemēram, zāles Adderall1), ir radusies nepieciešamība lietot aktīvāko enantiomēru, t. i., (+)S amfetamīnu. Tāpēc tika izstrādātas efektīvas metodes enantiomēra atdalīšanai. (Tomēr, lai nodrošinātu optimālu farmakoloģisko aktivitāti, Adderall satur abus enantiomērus proporcijā (+)S/(-)R = 75:25).

Pašlaik amfetamīna enantiomēru galvenā praktiskā, plaša mēroga atdalīšana sastāv no sāļu, kas iegūti no dabā sastopamām, optiski aktīvām skābēm, frakcionētas kristalizācijas. (Analogi iegūst arī daudzus citus optiski aktīvus amīnus, kas nav saistīti ar amfetamīnu). Parasti šīs skābes ir L-(+) vīnskābe un tās atvasinājumi un L-(-) ābolskābe. Tomēr parasti var izdalīt tikai vienu tīru amīna enantiomēru, bet pretējo iegūst, izmantojot pretējo skābes enantiomēru, piemēram, D-(-) vīnskābi. Tā kā šīs skābes dabā nav sastopamas, tās pašas ir jānošķir enantioskābes, un tādējādi tās ir daudz dārgākas. (Pēdējos gados rūpnieciski dzīvotspējīgas ir kļuvušas daudzas enzīmu enantioseparācijas, taču tās prasa rūpīgu fermentu celmu, reakcijas apstākļu u. c. izvēli un bieži vien nav piemērotas vienkāršām separācijām. Tomēr ir zināmi daudzi vienkārši preparatīvie piemēri, piemēram, Vogel darbā aprakstītais piemērs2).

Paša amfetamīna gadījumā vēlamajam (+)S amfetamīnam (t. i., dekstromamfetamīnam) nepieciešama L-(+) vīnskābe, un atdalīšana ir relatīvi vienkārša, kā izklāstīts turpmāk. Jāatzīmē, ka kopumā iznākumi nav lieli, tie ir ~ 50-60 %, tādējādi kopējais iznākums ir tikai ~ 25 % (ja atmet pretējo enantiomēru). Lai gan atdalīšana jāveic ar metamfetamīnu, jo levometamfetamīns ir praktiski neaktīvs, amfetamīna gadījumā enantioseparācija ne vienmēr ir obligāta atkarībā no konkrētā savienojuma un paredzētā lietojuma (kā minēts iepriekš, Adderall ir S/R maisījums 75/25 proporcijā).

Dekstrāmfetamīna atdalīšana ir panākta jau pirms vairākiem gadu desmitiem (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 SK&F).3 Līdzīga atdalīšanas metode, izmantojot diastereoizomēru sāļu frakcionētu kristalizāciju, ir publicēta pavisam nesenā zinātniskā darbā4 un ir parādīta 7. shēmā turpmāk.

Jāatzīmē arī, ka enatioseparacijas uzraudzība nav vienkārša procedūra, lai gan kopš 19. gadsimta to praktizēja, izmantojot manuālos polarimetrus. (Izmantojot polarimetrus, zināma savienojuma enantitīrību var aprēķināt pēc vienkārša vienādojuma, kas šeit nav parādīts. Tomēr nedrīkst būt citu optiski aktīvu savienojumu). Pēdējos gados plaši izmanto citas metodes, jo īpaši HPLC iekārtas ar hirālām kolonnām, un tās pieļauj citu optiski aktīvu savienojumu klātbūtni. Tomēr šīs iekārtas ir diezgan dārgas.

Skatīt pielikumu G09DPhZORt.png

7. shēma. Racēmiskā amfetamīna atdalīšanas procedūra līdz tīriem (+)S un (-)R enantiomēriem.

Atsauces uz E nodaļu

1. https://www. drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Page: 812.

3. Kopumā patentu integrētos tekstus var lejupielādēt bez maksas un anonīmi no dažādu valstu patentu biroju tīmekļa vietnēm. Īpaši bagāts ir Vācijas patentu birojs, kas piedāvā miljoniem patentu no pasaules valstīm. Ja ir zināms patenta numurs un valsts kods (piemēram, US2276508), meklēšana patentu datubāzē ir ļoti vienkārša, kā arī pilna teksta lejupielāde pdf formātā. (Pieejamas arī padziļinātas meklēšanas iespējas). Atbilstošā meklēšanas adrese ir:

DEPATISnet | Pamata meklēšana

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und ermöglicht Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Amfetamīna un metamfetamīna konformācijas analīze: visaptveroša pieeja, izmantojot vibrācijas un hiroptisko spektroskopiju. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Brīvās piekļuves raksts).

Sīki izstrādāta amfetamīna sintēzes un enantiomēru izšķiršanas sintēzes procedūra ir sniegta atsevišķā datnē, papildu informācija, adresē: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (atsauce ir citēta arī B nodaļā).

Piezīmes par amfetamīna un tā sintētisko atvasinājumu, kā arī dažu endogēno fizioloģiski aktīvo amīnu, tostarp dažādu neirotransmiteru, farmakoloģisko aktivitāti

Visaptverošs izklāsts par amfetamīna farmakoloģiju ir atrodams ref. 1. Tajā ietverts arī amfetamīna, endogēno katekolamīnu, dažādu analogu, kā arī 2-feniletilamīna (kas visi ir ļoti atšķirīgi) farmakoloģiskais salīdzinājums.

Atsauces uz piezīmēm

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Lejupielādēt no: https://libgen.is/ (un citiem domēniem, ja tādi ir) un tajos esošajām spoguļsaitēm (dažas var nedarboties). Meklējiet vietnē, izmantojot ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Trīsdesmit astotais izdevums. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Publicēja Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

Lejupielādēt no: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ un citiem domēniem, ja tādi ir) un tajos esošajām spoguļsaitēm (dažas var nedarboties). Meklējiet vietnē, izmantojot ISBN 978-0-85711-139-5 vai "Martindale: The Complete Drug Reference".