Ievads
Šīs tēmas galvenais mērķis ir izklāstīt pētījumu par ketamīna atvasinājumu izstrādi. Mērķa molekula bija ketamīna fluora atvasinājums, par kura daudzpakāpju sintēzi ir ziņots. Šo jauno ketamīna atvasinājumu, 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-cikloheksanonu, nosauca par fluoroketamīnu.
Grūtības novērtējums: 8/10
Reaģenti .
- Reaģenti: Magnija virpuļi 2,48 g;
- Joda kristāli 0,05 g;
- Bromociklopentāns 0,09 mol, 9,67 ml;
- Sausais THF 210 ml;
- 2-fluorbenzonitrils 0,075 mol, 8 ml;
- Vara(I) bromīda dimetilsulfīda komplekss (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Destilēts ūdens 100 ml;
- H2SO4 15 % 150 ml;
- Heksāns 280 mL;
- Ūdeņražskābe aq HBr 47% 10,18 ml, 1,1 mol ekvivalents;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 30% ūdens šķīdums 12,30 ml, 2 mol ekvivalenti;
- Metilamīns 35 ml;
- metanols 60 ml;
- Dekalīns 85 ml;
- PdCl2 0,25 g;
- sālsskābe (Hcl aq) 10 %, 160 ml;
- nātrija hidroksīds (NaOH) 50 % aq. 80 ml;
- hloroforms 170 ml;
- dihlormetāns (DCM) 50 ml;
- HCl ūdens šķīdums 2,9 ml 37 %;
Iekārtas un stikla trauki:
- Kolba ar trīs kakliņiem 250 ml;
- pilināmā piltuve ar spiediena izlīdzināšanu 200 ml;
- Atpakaļplūsmas dzesinātājs;
- Gāzes ieplūdes žāvēšanas caurule;
- Retorta statīvs un skava aparāta nostiprināšanai;
- Kolbas (1 L; 500 ml; 250 ml x 4, 100 ml x 5);
- sildīšanas plate ar magnētisko maisītāju;
- Laboratorijas svari (piemēroti 0,01-200 g);
- Stikla stienītis un lāpstiņa;
- Mērcilindrs;
- Atdalīšanas piltuve 500 ml;
- Rotācijas iztvaicētājs;
- Alumīnija folija;
- Piltuve;
- Filtrpapīrs;
- Kolonnu hromatogrāfijas (SiO2, n-heksāns: EtOAc 8:2) komplekts [pēc izvēles];
- Buknera kolba un piltuve;
- Vakuuma sūknis;
Procedūras
Ciklopentil-(2-fluorofenil)-ketona sintēze (2)
Sausā un ar slāpekli izskalotā 250 ml kolbā ar trīs kakliņiem, kas aprīkota ar 200 ml pilināmo piltuvi ar spiediena atsvaru, atgaitas dzesētāju ar DCM žāvēšanas caurulīti un gāzes ieplūdes caurulīti, iepildīja 2,48 g magnija tordējumu. Pēc tam pievienoja 0,05 g joda kristālu un kolbu maisot karsēja, līdz radās violeti dūmi. Kolbu atdzesēja līdz istabas temperatūrai un maisījumam bez maisīšanas pievienoja 0,09 mol (9,67 ml) bromciklopentāna sausā THF (70 ml). Kad maisījums sāka vārīties, atlikušo bromciklopentānu 1 h laikā maisot pievienoja caur piltuvi. Šim šķīdumam pievienoja 0,075 mol (8 ml) 2-fluorbenzonitrila 140 ml THF, pēc tam pievienoja 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Maisījumu refluksēja ar slāpekli 4 h. Pēc atdzesēšanas līdz 25 °C piesardzīgi pievienoja 30 ml H2O, kam sekoja 150 ml 15 % H2SO4. Pēc 4 h maisīšanas pievienoja 50 ml heksāna, atdalīja organisko slāni un ūdens slāni divas reizes ekstrahēja ar 30 ml heksāna porcijām. Apvienoto organisko fāzi nosusināja uz MgSO4 un mazgāja ar 25 ml atdzesēta heksāna un koncentrēja, atdalot šķīdinātāju zem pazemināta spiediena, lai iegūtu 13 g (90 %) gaiši dzeltenas eļļas.
Sausā un ar slāpekli izskalotā 250 ml kolbā ar trīs kakliņiem, kas aprīkota ar 200 ml pilināmo piltuvi ar spiediena atsvaru, atgaitas dzesētāju ar DCM žāvēšanas caurulīti un gāzes ieplūdes caurulīti, iepildīja 2,48 g magnija tordējumu. Pēc tam pievienoja 0,05 g joda kristālu un kolbu maisot karsēja, līdz radās violeti dūmi. Kolbu atdzesēja līdz istabas temperatūrai un maisījumam bez maisīšanas pievienoja 0,09 mol (9,67 ml) bromciklopentāna sausā THF (70 ml). Kad maisījums sāka vārīties, atlikušo bromciklopentānu 1 h laikā maisot pievienoja caur piltuvi. Šim šķīdumam pievienoja 0,075 mol (8 ml) 2-fluorbenzonitrila 140 ml THF, pēc tam pievienoja 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Maisījumu refluksēja ar slāpekli 4 h. Pēc atdzesēšanas līdz 25 °C piesardzīgi pievienoja 30 ml H2O, kam sekoja 150 ml 15 % H2SO4. Pēc 4 h maisīšanas pievienoja 50 ml heksāna, atdalīja organisko slāni un ūdens slāni divas reizes ekstrahēja ar 30 ml heksāna porcijām. Apvienoto organisko fāzi nosusināja uz MgSO4 un mazgāja ar 25 ml atdzesēta heksāna un koncentrēja, atdalot šķīdinātāju zem pazemināta spiediena, lai iegūtu 13 g (90 %) gaiši dzeltenas eļļas.
Α-bromociklopentil-(2-fluorofenil)-ketona sintēze (3)
Ketonu 2 (0,064 mol (12,48 g)) ievietoja kolbā, kas pārklāta ar alumīnija foliju. Ketonam pievienoja 47 % HBr ūdens šķīdumu (10,18 ml, 1,1 mol ekvivalents). Pēc reakcijas maisījuma maisīšanas 5 min istabas temperatūrā maisījumam pievienoja 0,03 mol (1,26 g) LiCl un maisījumu maisīja 1 min. Pēc tam lēnām pievienoja 30 % H2O2 ūdens šķīdumu (12,30 ml, 2 mol ekvivalents). Reakcijas maisījumu 1,5 h karsēja 70 ℃ temperatūrā un piesardzīgi pievienoja 35 ml H2O, kam sekoja 45 ml heksāna. Organisko slāni atdalīja un izžāvēja virs MgSO4. Nešķīstošo materiālu nofiltrēja un pēc tam šķīdinātāju iztvaicēja zem pazemināta spiediena, iegūstot neapstrādātu reakcijas maisījumu (17,1 g). Šo eļļaino produktu attīrīja ar kolonnveida hromatogrāfiju (SiO2, n-heksāns: EtOAc 8:2), iegūstot bromketonu 3 (15,7 g, 96 %) kā tīru brūnu eļļainu 3 produktu.
Α-hidroksiciklopentil-(2-flourofenil)-N-metilamīna (4) sintēze
Hermētiski noslēgtā stikla reaktorā, kas satur 35 ml metilamīna, atdzesēta ar liq. N2 tvaiku tika pievienots α-bromociklopentil-(2-fluorofenil)-ketons (15,7 g, 0,06 mmol). Pēc 6 h maisīšanas liekajam šķidrajam metilamīnam ļāva iztvaikot un pievienoja 100 ml heksāna. Organisko slāni atdalīja un koncentrēja, atdalot šķīdinātāju zem pazemināta spiediena, un neapstrādātu reakcijas maisījumu atdzesēja, iegūstot brūnus kristālus. Kristālus divas reizes mazgāja ar 30 ml metanola un pārkristalizēja no heksāna, iegūstot 10,4 g (81 %) spīdīgu kristālu veidā .
2-(2-fluorofenil)-2-metilaminocikloheksanona sintēze (5)
α-hidroksiciklofenil-(2-flurofenil)-N-metilamīnu 0,05 mol (10,4 g) 4 izšķīdināja 85 ml dekalīna, pievienoja 0,25 g PdCl2 (3 mol %) un 4 h attvaicēja. Šķīdinātāju iztvaicēja zem pazemināta spiediena un atlikumu ekstrahēja ar 160 ml sālsskābes (10 %). Šim skābajam šķīdumam pievienoja 80 ml NaOH (50 % aq.), pēc tam pievienoja 120 ml hloroforma. Organisko slāni atdalīja, un ūdens slāni divas reizes ekstrahēja ar 25 ml hloroforma. Apvienoto organisko fāzi nosusināja uz MgSO4. Nešķīstošo materiālu nofiltrēja un organisko šķīdinātāju iztvaicēja zem pazemināta spiediena, iegūstot 5,5 g (53 %) tīra brūna eļļaina fluor ketamīna 5.
1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oksocikloheksanamīnija hlorīda sintēze (6)
2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-cikloheksanona 0,024 mol (5,5 g) 5 izšķīdināja 100 ml H2O/DCM maisījumā (50:50). Pēc tam lēnām pievienoja 2,9 ml 37% HCl ūdens šķīduma. Ūdens slāni atdalīja un ūdeni iztvaicēja zem pazemināta spiediena. Tika iegūts tīrs pulveris 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oksocikloheksanamīnija hlorīds 6 (5,6 g) ar 90 % iznākumu.
Avots:
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028 . https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053.
