Efedrino vadovas

Įvadas

Efedrinas, natūraliai randamas alkaloidas, turi turtingą istoriją, giliai persipynusią su tradicine medicina ir šiuolaikine farmakologija. Efedrinas pirmą kartą buvo išskirtas 1885 m., o 1926 m. pradėtas naudoti komerciniais tikslais. Jis įtrauktas į Pasaulio sveikatos organizacijos būtiniausių vaistų sąrašą. Jį galima įsigyti kaip generinį vaistą. Šis junginys, gaunamas iš tokių augalų kaip Ephedra sinica, naudojamas nuo dekongestantų iki svorio metimo priemonių. Šio išsamaus vadovo tikslas - atskleisti efedrino savybes, išnagrinėti jo fizikines ir chemines savybes, sintezės metodus, taikymą, teisinį statusą, saugojimą, šalinimą, toksiškumą ir jo tvarkymo taisykles.

Efedrino hidrochlorido kristalai

Efedrino cheminės savybės

Efedrinas, priskiriamas simpatomimetiniams aminams ir pakaitiniam amfetaminui, savo molekuline struktūra panašus į fenilpropanolaminą, metamfetaminą ir epinefriną (adrenaliną). Savo chemine sudėtimi šis alkaloidas, turintis fenetilamino skeletą, dažniausiai aptinkamas įvairiuose efedrų (Ephedra) šeimos efedrų (Ephedraceae) genties augaluose. Pagrindinis jo veikimo būdas susijęs su noradrenalino (noradrenalino) aktyvumo adrenerginiuose receptoriuose didinimu. Paprastai jis parduodamas hidrochlorido arba sulfato druskos pavidalu.

Efedrino struktūra

Efedrinas pasižymi optine izomerija ir turi du chiralinius centrus, todėl susidaro keturi stereoizomerai. Sutartimi enantiomerų pora, kurios stereochemija (1R,2S) ir (1S,2R), vadinama efedrinu, o enantiomerų pora, kurios stereochemija (1R,2R) ir (1S,2S), vadinama pseudoefedrinu. Funkciniu požiūriu efedrinas yra pakeistas amfetaminas ir struktūriškai analogiškas metamfetaminui, skiriasi tik tuo, kad turi hidroksilo grupę (-OH).

Komerciškai prieinamas izomeras yra būtent (-)-(1R,2S)-efedrinas. Pagal pasenusią D/L sistemą (+)-efedrinas žymimas kaip D-efedrinas, o (-)-efedrinas - kaip L-efedrinas, kurio fenilo žiedas Fišerio projekcijoje yra apačioje.

Svarbu pažymėti, kad dažnai painiojama D/L sistema (su mažosiomis raidėmis) ir d/l sistema (su mažosiomis raidėmis), todėl atsiranda klaidingų pavadinimų. Šiuo atveju levorotarinis l-efedrinas klaidingai žymimas kaip L-efedrinas, o dekstrorotarinis d-pseudoefedrinas (jo diastereomeras) netiksliai vadinamas D-pseudoefedrinu. Pagal IUPAC du enantiomerai vadinami (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-oliu ir (1S,2R)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-oliu, o sinonimas yra eritroefedrinas.

Efedrino izomerai

Efedrino fizikinės savybės

Efedrinas yra kristaliniai milteliai, pasižymintys nepriekaištingu baltu atspalviu, bekvapiai arba silpnai aromatiniai. Jis turi specifinį kartoką skonį. Pagal formą efedrinas pasižymi kristaline struktūra su aiškiai apibrėžtais geometriniais modeliais. Pastebėtina, kad efedrinas pasižymi dideliu tirpumu vandenyje, o ši savybė turi įtakos jo naudojimui farmacijos ir medicinos preparatuose.

Šiltu oru jis lėtai garuoja. Bevandenė medžiaga lydosi 36 °C temperatūroje, o hemihidratas - 42 °C temperatūroje. Tai silpna bazė, kurios pKa = 9,6. Efedrinas skyla nuo šviesos. Aliejuje esantys tirpalai gali turėti česnakų kvapą. Jis tirpsta vandenyje (1:20) ir alkoholyje, chloroforme, eteryje, glicerolyje, alyvuogių aliejuje ir skystame parafine (Windholz, 1983). Beveik netirpsta petroleteryje atvėsus.

Kadangi efedrinas yra stipri bazė, jis išstumia amoniaką iš savo druskų. Nustatyta, kad druskų tirpalai vandenyje nuo 1 iki 10 % yra labai stabilūs. Po 6 mėnesių laikymo kambario temperatūroje stiprumas nepakito. Tirpalai yra gana skaidrūs virimo temperatūroje.

• Laisvoji efedrino bazė (žr. 2 pav.)
  Molekulinė formulė: C10H15NO
  Molekulinė masė: 165,2 g/mol
  Struktūrinis pavadinimas: (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-olis
• Efedrino hidrochloridas
  Molekulinė formulė: C10H15ON-HCl
  Prizmatinės adatos, mp 216 °C. Lengvai tirpsta alkoholyje ir vandenyje. Jo vandeninis tirpalas yra stabilus virimo temperatūroje ( žr. 1 pav.).
• Efedrino sulfatas
  Molekulinė formulė: C10H15ON-H2SO4
  Šešiakampės plokštelės; mp 257 °C. Sunkiai tirpsta alkoholyje, lengvai tirpsta vandenyje, neutralus lakmusui.
• Efedrino oksalatas
  Molekulinė formulė: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Prizmatinės adatėlės iš. vandens; mp 245 °C. su skilimu; neutralus lakmusui; labai silpnai tirpsta šaltame vandenyje (žr. 3 pav.).
• Efedrino fosfatas
  Molekulinė formulė: C10H15ON-H3PO4.
  Kristalizuojasi iš alkoholio ilgomis šilkinėmis adatėlėmis; mp 178 °C; rūgštus lakmusui.
• Pseudoefedrinas
  Grynas pseudoefedrinas kristalizuojasi iš alkoholio rombo formos prizmėmis, mp 118 °C (žr. 4 pav.). Skirtingai nei efedrinas, jis tik šiek tiek tirpsta vandenyje. Buvo paruoštos jo druskos, kurių fizikinės konstantos buvo tokios.
• Pseudoefedrino hidrochloridas
  Molekulinė formulė: C10H15ON-HCl.
  Kristalizuojasi iš alkoholio kietomis adatėlėmis; mp 179-181 °C; labai gerai tirpsta vandenyje ir alkoholyje (žr. 5 pav.).
• Pseudoefedrino sulfatas
  Molekulinė formulė: C10H15ON-H2SO4 .
  Prizmatinės adatėlės; be aštrių mp; lengvai tirpsta vandenyje ir alkoholyje.
• Pseudoefedrino oksalatas
  Molekulinė formulė: 2C10H15ON-C2H2O4
  Adatėlės; mp 218 °C su skilimu; sunkiai tirpsta alkoholyje; labai gerai tirpsta šaltame H2O; neutralus lakmusui (žr. 6 pav.).

Efedrino kristalai

Efedrino sintezės būdai

Vienas iš pagrindinių efedrino gavimo būdų yra tradiciniai ekstrakcijos iš efedrų genties augalų, ypač Ephedra sinica, metodai. Šis natūralus būdas naudoja šių augalų alkaloidų gausą, todėl efedrinui išskirti iš sudėtingos matricos reikia kruopštaus ekstrahavimo ir gryninimo procesų.

Be to, yra L-PAC efedrino sintezės būdas. L-fenilacetilkarbinolis (L-PAC; (1)), kuris yra efedrino pirmtakas (3), gaminamas biotransformuojant benzaldehidą naudojant mielių kultūras. Cheminė L-PAC konversija į efedriną pasirodė esanti naudingesnė nei ekstrakcijos būdas. L-PAC galima paversti cheminiu redukciniu amininimu su metilaminu į optiškai gryną L-efedriną. Mikrobangų švitinimo naudojimas cheminei sintezei tampa vis svarbesnis, nes tai paprasta alternatyva klasikiniams cheminiams būdams, kai greitai vykstančios reakcijos užtikrina aukštą konversiją ir selektyvumą.

Kita vertus, cheminės sintezės metodai yra labiau kontroliuojamas ir lengviau pritaikomas efedrino gamybos būdas. Vienas iš tokių būdų apima d,l-efedrino sintezę iš 1-fenil-1,2-propandiono, taikant katalizinę redukciją vandenilio dujomis ir Adamso katalizatoriumi. 1-fenil-1,2-propandiono galima įsigyti tarptautinėje cheminių medžiagų rinkoje, kitų reagentų įsigyti nėra taip sunku. Tai vieno puodo reakcija, kuriai naudojamas švelnus vandenilio dujų poveikis.

Kitame žymiame cheminės sintezės metode naudojama benzeno pradinė medžiaga, kuri, dalyvaujant aliuminio chloridui, kondensuojama su monochlorpropiono rūgšties chlorohidridu. Gautas chloretilfenilketonas kondensuojasi su metilaminu, taip gaunamas antrinis aminas, kuris redukuojamas iki efedrino.

Efedrino sintezė iš propiofenono apima daugiapakopį procesą, kurio metu pirmtakas virsta norimu alkaloidu. Vienas iš įprastų sintetinimo būdų yra propiofenono, kuris yra pagrindinis sintezės tarpinis produktas, aminavimas. Iš pradžių propiofenonas bromuojamas, įvedant bromo grupę į propanono grupės 2 anglies atomą. Vėlesniuose etapuose naujai susidaręs bromketonas pakeičiamas, paprastai naudojant metilaminą. Po to aminoketonas redukuojamas tokiomis medžiagomis kaip natrio borohidridas (NaBH4) tiesiogiai iki efedrino. Nors yra įvairių metodų, sintezė iš propiofenono yra nusistovėjęs efedrino gamybos būdas, tinkamas naudoti farmacijoje.

Pasirinkimas tarp natūralios ekstrakcijos ir cheminės sintezės priklauso nuo tokių veiksnių, kaip kaina, mastelio pritaikomumas ir pageidaujama galutinio produkto stereochemija. Kiekvienas metodas kelia savų iššūkių ir reikalauja subtilaus organinės chemijos principų išmanymo.

Efedrino panaudojimas

Efedrinas, centrinę nervų sistemą (CNS) stimuliuojanti medžiaga, paprastai naudojamas siekiant išvengti hipotenzijos anestezijos metu. Nors jis istoriškai taikomas tokioms ligoms, kaip astma, narkolepsija ir nutukimas, gydyti, jis nėra pageidaujamas šių negalavimų gydymo būdas. Jo veiksmingumas mažinant nosies užgulimą lieka neaiškus. Vartojimo būdai yra geriamasis vartojimas arba švirkštimas į raumenis, veną ar po oda. Vartojant į veną, poveikis pasireiškia greitai, tuo tarpu injekcija į raumenis gali užtrukti apie 20 minučių, o geriant per burną pastebimas poveikis gali pasireikšti po valandos. Poveikio trukmė yra maždaug viena valanda, kai vartojama injekcijomis, ir iki keturių valandų, kai vartojama per burną. Efedrinas veikia didindamas α ir β adrenerginių receptorių aktyvumą.

Efedrino tabletės

Iš pradžių efedrinas buvo išskirtas 1885 m., komerciniam vartojimui pradėtas naudoti 1926 m. ir yra įtrauktas į Pasaulio sveikatos organizacijos būtiniausių vaistų sąrašą. Jį galima įsigyti kaip bendrinį vaistą, natūraliai aptinkamą efedrų genties augaluose. Jungtinėse Amerikos Valstijose maisto papildai, kurių sudėtyje yra efedrino, paprastai draudžiami, išskyrus tradicinę kinų mediciną, kurioje jis pripažįstamas kaip má huáng.

Má huáng augalas

Medicinos srityje efedrino poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai atspindi epinefrino poveikį, nes sukelia padidėjusį kraujospūdį, širdies susitraukimų dažnį ir kontrakciją. Jis veikia kaip bronchus plečiantis vaistas, panašus į pseudoefedriną, nors jo stiprumas mažesnis. Efedrinas buvo ištirtas siekiant sušvelninti pykinimą nuo judesio ligos ir neutralizuoti kitų vaistų nuo judesio ligos sukeliamą raminamąjį poveikį. Be to, pastebėtas greitas ir ilgalaikis jo veiksmingumas sergant įgimtu miasteniniu sindromu ankstyvoje vaikystėje ir suaugusiesiems, kuriems nustatyta nauja COLQ mutacija.

Kalbant apie svorio mažėjimą, efedrinas padeda nežymiai sumažinti trumpalaikį svorį, ypač riebalų, tačiau jo ilgalaikis poveikis lieka neaiškus. Šis junginys stimuliuoja termogenezę rudajame riebaliniame audinyje, kurio daugiausia yra pelėse, ir sumažina skrandžio tuštinimąsi. Kartu su metilksantinais, tokiais kaip kofeinas ir teofilinas, efedrinas sudaro junginius, pavyzdžiui, ECA stack, populiarius tarp kultūristų, siekiančių sumažinti kūno riebalų kiekį. 2021 m. sisteminėje apžvalgoje pastebėta, kad vartojant efedriną, lyginant su placebu, sumažėjo 2 kg svorio, kartu padidėjo širdies susitraukimų dažnis, sumažėjo MTL, padidėjo DTL, o kraujospūdis statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

ECA riebalų degintojas

Perspėjama, kad dėl struktūrinio panašumo į amfetaminus efedrinas gali būti netinkamai naudojamas metamfetamino sintezei. Cheminė efedrino redukcija, pašalinant jo hidroksilo grupę, yra žinomas metamfetamino gamybos metodas. Todėl pagal Jungtinių Tautų konvenciją dėl kovos su narkotinių ir psichotropinių medžiagų apyvarta efedrinas priskiriamas I lentelės prekursoriams.

Metamfetamino sintezės forma efedrinas

Efedrino teisinis statusas

Teisinis efedrino statusas yra sudėtingas gobelenas, kurį formuoja skirtingos jurisdikcijos ir susirūpinimas dėl jo galimo piktnaudžiavimo. Jo klasifikacija visame pasaulyje skiriasi, o tai atspindi daugialypę šio junginio prigimtį.

Farmacijos srityje efedrinas pripažįstamas dėl savo terapinio pritaikymo ir dažnai yra prieinamas medicininiam naudojimui kontroliuojamomis sąlygomis. Reguliavimo institucijos gali nustatyti griežtas jo skyrimo ir vartojimo gaires, užtikrinančias atsakingą jo naudojimą klinikinėje aplinkoje. Tačiau teisinė situacija tampa sudėtingesnė, kai svarstoma, ar efedrinas gali būti įtrauktas į be recepto parduodamų produktų, ypač maisto papildų, sudėtį.

Daugelyje regionų, įskaitant Jungtines Amerikos Valstijas, įvestos griežtos taisyklės, reglamentuojančios maisto papildų, kurių sudėtyje yra efedrino, vartojimą. Dėl susirūpinimo saugumu, susijusio su netinkamu jo naudojimu svorio metimui ir sportinių rezultatų gerinimui, kelios šalys uždraudė arba apribojo efedrino naudojimą šiuose papilduose. Tačiau esama išimčių, ypač tradicinėje kinų medicinoje, kur preparatai su efedrinu, pavyzdžiui, má huáng, pripažįstami ir leidžiami.

Kanada: Efedrinas gali būti parduodamas kvėpavimo tikslais 8 miligramų dozėmis be recepto.
Švedija: Švedija: efedrinas yra receptinis vaistas.

Laikymas

Šį vaistą laikykite kambario temperatūroje, nuo 15 iki 25 °C (59-77 °F). Laikyti atokiau nuo karščio, drėgmės ir šviesos. Nelaikykite vonios kambaryje. Efedriną laikykite vaikams nepasiekiamoje vietoje ir atokiau nuo naminių gyvūnų.

Efedrino farmakologija ir toksikologija

Toksikodinamika
Efedrinas gali sukelti adrenerginių receptorių stimuliaciją ir neuronų norepinefrino išsiskyrimą (Kelley 1998).

Farmakodinamika
Efedrinas pasižymi tiek alfa-, tiek beta-adrenerginiu aktyvumu, tiek tiesioginiu, tiek netiesioginiu poveikiu receptoriams. Jis didina kraujospūdį tiek didindamas širdies tūrį, tiek sukeldamas periferinių kraujagyslių susiaurėjimą (Shufman ir kt., 1994; Parfitt, 1999). Jis gali sukelti bronchų išsiplėtimą. Vietinio poveikio metu jis sukelia mokinių išsiplėtimą. Pagrindinis metabolinis poveikis perdozavus yra hiperglikemija ir hipokalemija. Efedrinas yra centrinio poveikio kvėpavimo takų stimuliatorius ir gali padidinti motorinį aktyvumą.

Toksiškumas
Efedrino koncentracija trijuose mirtinuose atvejuose buvo 3,49, 7,85 ir 20,5 mg/l (Kelley 1998). Tačiau buvo pranešta apie išgyvenamumą esant 23 mg/l koncentracijai (Basalt ir Cravey 1995).

Išvada

Apibendrinant galima teigti, kad šiame tyrime gilintasi į sudėtingus efedrino aspektus - nuo jo istorinių šaknų iki šiuolaikinės reikšmės. Išsamiai išnagrinėta efedrino kristalinė prigimtis, sintezės metodai, įvairūs panaudojimo būdai ir teisiniai aspektai.