Introduzione
La sililazione di (1) mediante una miscela di trimetilclorosilano e NaI in presenza di Et3N in MeCN porta alla formazione di 2-trimetilsilossi-3-metil-1,3-butadiene (2) con una resa dell'82,3%. Effettuando la reazione in una soluzione di MeCN con l'aggiunta di NaI, è possibile aumentare considerevolmente la resa del sililossi-diene desiderato (2) rispetto a quella ottenuta. Abbiamo scoperto che l'aggiunta di acetaldeide acetale a (2) in presenza di ZnCl2 come catalizzatore procede nelle condizioni di un sistema 1,2-dienico con la formazione di 5-alchossi-2-metil-1-esene-3-oni (3) in una resa del 60-68%. Questi ultimi, se fatti reagire con MeNH2 in ambiente acquoso-alcolico, si convertono prontamente in chetoni (4). È stato osservato che un derivato metossico (3) reagisce prontamente con MeNH2, formando piperidone (4) in una resa del 72-80%. È stato sviluppato un nuovo percorso migliorato di sintesi a tre fasi di (4) a partire dal metil isopropenil chetone con una resa complessiva al terzo stadio del 40-44%.
Effettuare la reazione di addizione del fenil litio all'1,2,5-trimetilpiperidone-4 (4) a -10°C e a -40°C porta a un aumento della resa del Promedol (5) al 45% e al 49%, rispettivamente, ma a queste temperature la quantità di reazioni collaterali è ancora piuttosto elevata. Quando la temperatura scende a -70°C, la selettività del processo aumenta nettamente e, di conseguenza, anche la resa del Promedolo (5) aumenta fino all'87%. Un'ulteriore diminuzione della temperatura non porta a un aumento significativo della resa ed è limitata dal punto di congelamento dell'etere etilico. Effettuare la reazione a una temperatura di -70°C e con un rapporto equimolare di fenilnitio e 1,2,5-trimetilpiperidone-4 (4) porta solo a una leggera diminuzione della resa del Promedolo, che indica indirettamente una soppressione quasi completa delle reazioni collaterali a questa temperatura. La resa relativamente bassa del promedolo quando si utilizza il bromuro di fenilmagnesio è spiegata dalla sua minore reattività rispetto al fenilitio.
Effettuare la reazione di addizione del fenil litio all'1,2,5-trimetilpiperidone-4 (4) a -10°C e a -40°C porta a un aumento della resa del Promedol (5) al 45% e al 49%, rispettivamente, ma a queste temperature la quantità di reazioni collaterali è ancora piuttosto elevata. Quando la temperatura scende a -70°C, la selettività del processo aumenta nettamente e, di conseguenza, anche la resa del Promedolo (5) aumenta fino all'87%. Un'ulteriore diminuzione della temperatura non porta a un aumento significativo della resa ed è limitata dal punto di congelamento dell'etere etilico. Effettuare la reazione a una temperatura di -70°C e con un rapporto equimolare di fenilnitio e 1,2,5-trimetilpiperidone-4 (4) porta solo a una leggera diminuzione della resa del Promedolo, che indica indirettamente una soppressione quasi completa delle reazioni collaterali a questa temperatura. La resa relativamente bassa del promedolo quando si utilizza il bromuro di fenilmagnesio è spiegata dalla sua minore reattività rispetto al fenilitio.
Apparecchiature e vetreria.
- Matracci a fondo tondo a tre colli da 500 mL, 2 L e/o 5 L;
- Pallone da 50 mL a forma di pera;
- Termometro/i da laboratorio (da -100°C a 200°C) con adattatore per matraccio;
- Agitatore magnetico riscaldato;
- Imbuto convenzionale;
- Carta da filtro;
- Bilancia da laboratorio (adatta da 0,1 a 500 g);
- Imbuto a goccia da 100 mL;
- Condensatore a ricaduta;
- Pallone Buchner da 1 L e imbuto;
- Imbuti di separazione da 1 L e/o 5 L;
- 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Becher;
- beute da 250 mL, 500 mL e 1000 mL;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Set di distillazione sottovuoto;
- Evaporatore rotante;
- Fonte di vuoto;
- carta indicatrice di pH;
- Pallone di azoto o argon da 10-20 L - opzionale;
- Bagno d'acqua;
- Bagno di Dewar - opzionale;
- bacchetta di vetro.
Reagenti.
- 24,3 g (0,16 moli) di ioduro di sodio (NaI);
- 16 g (0,12 moli) metil isopropenil chetone;
- 80 mL Acetonitrile (MeCN);
- 16,3 g (0,16 moli) Trietilammina (Et3N);
- 17,5 g (0,16 moli) di Me3SiCl;
- ~100 g di bicarbonato di sodio (NaHCO3);
- ~300 mL Pentano;
- ~2 L Acqua distillata;
- ~200 g Solfato di magnesio anidro (MgSO4);
- ~200 g Carbonato di potassio anidro (K2CO3) - opzionale;
- 90 g (1 mole) dimetilacetale di acetaldeide;
- 295 mL Cloruro di zinco (ZnCl2) soluzione di acetato di etile anidro al 15%;
- ~ 700 mL Etere dietilico (Et2O);
- 5 mL (0,032 mole) Metilammina (MeNH2) soluzione acquosa al 20%;
- 3,5 mL Metanolo (MeOH);
- ~250 mL Acido cloridrico (HCl) 18% soluzione acquosa;
- ~ 100 g di idrossido di sodio (NaOH);
- 1100 mL di una soluzione 1 M di fenilnitio in etere etilico;
- Ghiaccio secco (CO2 solido) per ottenere -78°С - opzionale;
- 209 g di cloruro di propionile;
- ~1500 mL di benzene;
- 500 mL di 2-propanolo;
1,2,5-Trimetil-4-fenil-4-piperidolo propionato cloridrato:
Punto di ebollizione: 348,2 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 221 - 222 °C;
Peso molecolare: 311,847 g/mole;
Densità: N/A;
Numero CAS: 125-80-4.
Procedura
2-Trimetilsilossi-3-metil-1,3-butadiene (2)
In un matraccio a fondo tondo a tre colli da 500 mL una porzione da 24,3 g (0,16 moli) di NaI calcinato è stata aggiunta, sotto vigorosa agitazione, a una miscela di 16 g (0,12 moli) di metile isolato.12 moli) di metil isopropenil chetone (1), 80 mL di MeCN e 16,3 g (0,16 moli) di Et3N, quindi sono stati aggiunti per caduta 17,5 g (0,16 moli) di Me3SiCl. La miscela di reazione è stata agitata per 15 minuti a 25°С, poi per 1 ora a 70°С con condensatore a riflusso, quindi è stata raffreddata e sono stati aggiunti 120 mL di una soluzione satura di NaHCO3. Il precipitato è stato filtrato tramite matraccio Buchner e imbuto, lo strato organico è stato estratto a fondo con pentano, l'estratto è stato lavato con acqua e asciugato su MgSO4. Dopo distillazione si sono ottenuti 15,3 g (82,3%) di (2), con una bp di 42°С (20 mm Hg) sotto forma di liquido mobile incolore.
In un matraccio a fondo tondo a tre colli da 500 mL una porzione da 24,3 g (0,16 moli) di NaI calcinato è stata aggiunta, sotto vigorosa agitazione, a una miscela di 16 g (0,12 moli) di metile isolato.12 moli) di metil isopropenil chetone (1), 80 mL di MeCN e 16,3 g (0,16 moli) di Et3N, quindi sono stati aggiunti per caduta 17,5 g (0,16 moli) di Me3SiCl. La miscela di reazione è stata agitata per 15 minuti a 25°С, poi per 1 ora a 70°С con condensatore a riflusso, quindi è stata raffreddata e sono stati aggiunti 120 mL di una soluzione satura di NaHCO3. Il precipitato è stato filtrato tramite matraccio Buchner e imbuto, lo strato organico è stato estratto a fondo con pentano, l'estratto è stato lavato con acqua e asciugato su MgSO4. Dopo distillazione si sono ottenuti 15,3 g (82,3%) di (2), con una bp di 42°С (20 mm Hg) sotto forma di liquido mobile incolore.
5-metossi-2-metil-l-esen-3-one (3)
Una porzione di 100,3 g (0,66 moli) di (2) è stata aggiunta a goccia durante 40 minuti a una miscela di 90 g (1 mole) di dimetilacetale di acetaldeide e 295 mL di una soluzione al 15% di ZnCl2 in acetato di etile anidro. È stato osservato un riscaldamento spontaneo della miscela a 35°С. La miscela di reazione è stata agitata per 1 ora a 40°С, quindi è stata raffreddata a 20°С e trattata con una soluzione satura di NaHCO3 (500 mL). Lo strato organico è stato separato e lo strato acquoso è stato estratto a fondo con etere. Lo strato organico e gli estratti di etere combinati sono stati essiccati su K2CO3 (o MgSO4). Dopo la distillazione del prodotto, si sono ottenuti 62 g (68,2%) di 5-metossi-2-metil-1-esen-3-one (3), bp 77 С (10 mm Hg).
Una porzione di 100,3 g (0,66 moli) di (2) è stata aggiunta a goccia durante 40 minuti a una miscela di 90 g (1 mole) di dimetilacetale di acetaldeide e 295 mL di una soluzione al 15% di ZnCl2 in acetato di etile anidro. È stato osservato un riscaldamento spontaneo della miscela a 35°С. La miscela di reazione è stata agitata per 1 ora a 40°С, quindi è stata raffreddata a 20°С e trattata con una soluzione satura di NaHCO3 (500 mL). Lo strato organico è stato separato e lo strato acquoso è stato estratto a fondo con etere. Lo strato organico e gli estratti di etere combinati sono stati essiccati su K2CO3 (o MgSO4). Dopo la distillazione del prodotto, si sono ottenuti 62 g (68,2%) di 5-metossi-2-metil-1-esen-3-one (3), bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-Trimetil-4-piperidone (4)
Una miscela di 3,4 g (0,024 moli) di (3), 5 ml di una soluzione acquosa al 20% di MeNH2 (0,032 moli) e 3,5 mL di MeOH è stata riscaldata in una fiala sigillata (o in un pallone ben chiuso) a 60°С a bagnomaria per 4 ore. La miscela è stata quindi raffreddata, acidificata con HCl al 18% per ottenere una reazione acida, il MeOH è stato evaporato sotto leggero vuoto e la miscela di reazione è stata estratta con etere per rimuovere i prodotti neutri. La miscela è stata quindi raffreddata e trattata con un alcali solido (NaOH/KOH), quindi estratta accuratamente con etere. L'estratto di etere è stato essiccato su MgSO4. Dopo distillazione, si sono ottenuti 2,4 g (71,2%) di (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Una miscela di 3,4 g (0,024 moli) di (3), 5 ml di una soluzione acquosa al 20% di MeNH2 (0,032 moli) e 3,5 mL di MeOH è stata riscaldata in una fiala sigillata (o in un pallone ben chiuso) a 60°С a bagnomaria per 4 ore. La miscela è stata quindi raffreddata, acidificata con HCl al 18% per ottenere una reazione acida, il MeOH è stato evaporato sotto leggero vuoto e la miscela di reazione è stata estratta con etere per rimuovere i prodotti neutri. La miscela è stata quindi raffreddata e trattata con un alcali solido (NaOH/KOH), quindi estratta accuratamente con etere. L'estratto di etere è stato essiccato su MgSO4. Dopo distillazione, si sono ottenuti 2,4 g (71,2%) di (4), bp 82 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propionilossipiperidina cloridrato (5)
Il rapporto molare tra 1,2,5-trimetilpiperidone-4 (4) e fenilitio è 1:1.1. A 1100 mL di una soluzione 1 M di fenillitio in etere etilico, in atmosfera inerte, alla temperatura di -70 °C, si aggiunge una soluzione di 141 g di 1,2,5-trimetilpiperidin-4-one (4) in 200 mL di etere etilico secco. Dopo aver agitato a -70 °C per 2 ore, si aggiungono 112 g di cloruro di propionile, si porta la temperatura a 20-25 °C e si agita per 1 ora. Quindi la massa di reazione viene accuratamente acidificata con acido cloridrico diluito, lo strato di etere viene separato, lo strato di acqua viene estratto con benzene (2×100 mL). 1 L di benzene viene aggiunto allo strato acquoso e alcalinizzato con una soluzione di idrossido di sodio al 20% fino a pH 10-11. Lo strato di benzene viene separato, e lo strato di acqua viene estratto con una soluzione di idrossido di sodio al 20%. Lo strato di benzene viene separato, lo strato acquoso viene estratto con benzene (2×200 mL). Il solvente viene distillato dall'estratto combinato di benzene, il residuo viene distillato sotto vuoto (1 mm Hg), raccogliendo una frazione nell'intervallo 120-148°C (a 1 mm Hg). Il distillato viene sciolto in 800 mL di benzene, si aggiungono 97 g di cloruro di propionile e si lascia la massa di reazione a temperatura ambiente per 12 ore. Il precipitato formatosi è stato separato per filtrazione, lavato con benzene, essiccato e ricristallizzato da 2-propanolo. Si ottengono 271,0 g di 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propionilossipiperidina cloridrato (5). Resa 86,9%.
Il rapporto molare tra 1,2,5-trimetilpiperidone-4 (4) e fenilitio è 1:1.1. A 1100 mL di una soluzione 1 M di fenillitio in etere etilico, in atmosfera inerte, alla temperatura di -70 °C, si aggiunge una soluzione di 141 g di 1,2,5-trimetilpiperidin-4-one (4) in 200 mL di etere etilico secco. Dopo aver agitato a -70 °C per 2 ore, si aggiungono 112 g di cloruro di propionile, si porta la temperatura a 20-25 °C e si agita per 1 ora. Quindi la massa di reazione viene accuratamente acidificata con acido cloridrico diluito, lo strato di etere viene separato, lo strato di acqua viene estratto con benzene (2×100 mL). 1 L di benzene viene aggiunto allo strato acquoso e alcalinizzato con una soluzione di idrossido di sodio al 20% fino a pH 10-11. Lo strato di benzene viene separato, e lo strato di acqua viene estratto con una soluzione di idrossido di sodio al 20%. Lo strato di benzene viene separato, lo strato acquoso viene estratto con benzene (2×200 mL). Il solvente viene distillato dall'estratto combinato di benzene, il residuo viene distillato sotto vuoto (1 mm Hg), raccogliendo una frazione nell'intervallo 120-148°C (a 1 mm Hg). Il distillato viene sciolto in 800 mL di benzene, si aggiungono 97 g di cloruro di propionile e si lascia la massa di reazione a temperatura ambiente per 12 ore. Il precipitato formatosi è stato separato per filtrazione, lavato con benzene, essiccato e ricristallizzato da 2-propanolo. Si ottengono 271,0 g di 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propionilossipiperidina cloridrato (5). Resa 86,9%.
È possibile scegliere di non creare una temperatura ridotta e un'atmosfera inerte per la reazione, ma la resa della reazione sarà ridotta (leggere l'Introduzione).
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