Lo sviluppo della dipendenza da sostanze psicoattive sintetiche è un problema sociale rilevante nella maggior parte dei Paesi del mondo, che ha ormai acquisito un'importanza nazionale. Questo problema richiede un'attenzione globale, in primo luogo, a causa della rapida crescita del numero di persone coinvolte nell'uso di sostanze psicoattive e, in secondo luogo, a causa delle conseguenze del comportamento antisociale di queste persone: impegno nella criminalità, sviluppo di varie malattie causate dall'abuso di sostanze psicoattive.
Una di queste sostanze psicoattive è la miscela di erbe da fumo - "spice". È disponibile sul mercato sotto forma di erbe con una sostanza chimica applicata, e ha rapidamente guadagnato popolarità tra i giovani.
Classificazione delle sostanze che fanno parte delle miscele da fumo:
1. Cannabinoidi classici: l'ocannabinolo, altri composti chimici presenti nella cannabis e analoghi sintetici strutturalmente correlati, ad esempio AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Cannabinoidi non classici: cicloesilfenoli o 3-arilcicloesanoli, ad esempio CP-55.244, CP-55.940, CP-47.497 (e omologhi di C6-9);
3. Cannabinoidi ibridi: combinazioni di caratteristiche strutturali di cannabinoidi classici e non classici, ad esempio AM-4030;
4. Eicosanoidi - endocannabinoidi come l'anandamide (AEA) e i loro analoghi sintetici, ad esempio la metanandamide (AM-356);
5. Altri. Comprendono altri tipi strutturali: diarilpirazoli (per esempio, Rimonabant), naftoilpirroli (per esempio, JWH-307), naftilmetilindeni (per esempio, JWH-176) e indazolcarbossamidi (per esempio, APINACA).
6. Aminoalchilindoli, che possono essere ulteriormente suddivisi nei seguenti gruppi:
* fenilacetilindoli (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindoli (pravadolina, AM-694, RSC-4);
* naftilindoli (JWH-184);
* ciclopropoil-idoli (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoli (AB-001, AM-1248);
* carbossamidi di indolo (APICA, STS-135);
* naftoilindoli (ad esempio, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Molti derivati e analoghi delle classi di composti sopra menzionate possono essere sintetizzati legando alogeni, alchili, alcossili o altri sostituenti a uno dei sistemi ciclici aromatici.
L'effetto dei cannabinoidi classici.
Ad oggi sono note decine di derivati del tetraidrocannabinolo che superano significativamente sia il D8-THC che il D9-THC in termini di attività biologica. Questi includono JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, così come D9-THC-3-dimetil eptile, cannabinolo-3-dimetil eptile, 1-idrossi-cannabinolo-3-dimetil eptile, 11-COOH-cannabinolo-3-dimetil eptile. L'elevata affinità per i recettori CB1 e la marcata attività biologica sono state rilevate nei derivati del D8-THC con vari radicali in posizione 3. Tutti questi agenti hanno la struttura di un'unica sostanza. Tutti questi agenti hanno la struttura del tetraidrocannabinolo. Le proprietà dell'HU-210 sono descritte in dettaglio di seguito.
È noto che il processo di eccitazione del recettore dei cannabinoidi prevede la sua interazione con una proteina legante il nucleotide di guanina (proteina G). Senza tale interazione, la successiva modulazione dei sistemi di trasduzione coinvolti nella neurotrasmissione endocannabinoide (adenilato ciclasi, protein chinasi attivate dal mitogeno, canali del calcio e del potassio) è impossibile.
La capacità degli agonisti cannabinoidi di avviare l'interazione del recettore con la proteina G è solitamente stimata dall'aumento del legame della 35S-guanosina-5'-(- tio) - trifosfato (35S-GTPS). È stato riscontrato che l'HU-210 aumenta il legame del 35S-GTPS ai recettori CB1 umani espressi in vari sistemi cellulari, superando significativamente il D9-tetraidrocannabinolo e altri agonisti CB1 in questo indicatore. Ad esempio, per quanto riguarda i recettori del primo sottotipo espressi nelle cellule HEK-239, la capacità dell'HU-210 di potenziare il legame del 35S-GTPS ha superato l'indicatore per il CP-55940 di 11-17 volte e per il WIN-55212-2 di 79 volte. I recettori CB1 umani sono stati espressi nello stesso sistema cellulare - in cellule HEK-239. L'effetto dell'HU-210 era 24 volte superiore a quello del CP-55940 e 872 volte superiore a quello del WIN-55212-2. Nei preparati delle membrane sinaptiche del cervello di topo, C57BL/6 HU-210 ha stimolato il legame di 35S-GTPS in modo più attivo rispetto al D9-tetraidrocannabinolo. Ha superato il D9-THC di 28 volte, il CP-55940 di 2 volte, il WIN-55212-2 di 59 volte, il JWH-073 di 12 volte. Va ricordato che i composti CP-55940 e WIN-55212-2 sono caratterizzati da un'elevata attività biologica nei confronti dei sistemi cannabinoidi e sono ampiamente utilizzati nella ricerca scientifica come efficaci agonisti dei recettori CB1.
L'inibizione da parte dei cannabinoidi dell'attività dell'adenilato ciclasi stimolata dalla forskolina è considerata un importante equivalente neurochimico dei loro effetti farmacologici. L'HU-210 è risultato superiore in questo indicatore ai cannabinoidi CP-55940, anandamide, WIN-55212-2 e D9-THC, il che indica anche un elevato potenziale biologico dell'agente. Così, l'IC50 del D9-tetraidrocannabinolo nei confronti dell'adenilato ciclasi (espressa in cellule CHO) era di 16,51,2 nM, mentre per l'HU-210 era di 0,1970,012 nM.
Come si evince da quanto sopra, i cannabinoidi classici dell'elenco 1 HU-210 hanno un'affinità pronunciata per i recettori CB1, superando il D9-THC in questo indicatore. Ciò suggerisce che la sostanza psicoattiva in esame ha una marcata attività biologica e un significativo potenziale di dipendenza, poiché per gli agonisti dei cannabinoidi, come per gli agonisti di altri recettori, si osserva una correlazione diretta tra l'affinità recettoriale e la gravità degli effetti biologici. In esperimenti sui topi, l'HU-210 ha superato la capacità del D9-tetraidrocannabinolo di inibire la SDA di 2900 volte, la sua azione ipotermica di 900 volte e la sua attività antinocicettiva di 240 volte.
L'elevato potenziale di dipendenza dell'HU-210 è stato rivelato nei primi anni dopo la sua sintesi. Nel test di discriminazione su ratti maschi Sprague-Dowley e piccioni, l'attività di dipendenza dell'HU-210 ha superato lo stesso indicatore per il D9-THC di 66 e 80 volte, rispettivamente. Negli studi che hanno utilizzato il metodo di apprendimento per distinguere (discriminare) le sostanze, il potenziale di dipendenza dell'HU-210 è stato molte volte superiore a quello degli agonisti CB1 ad alta affinità CP-55940 e BAY 38-7271, e dieci volte superiore rispetto al D9-tetraidrocannabinolo.
L'effetto dei cannabinoidi non classici.
Lo studio delle proprietà del CP-47497 ha conosciuto due fasi. Inizialmente, è stata determinata l'elevata efficacia biologica di questo farmaco, compreso un pronunciato potenziale di dipendenza. Si ritiene che l'attività farmacologica dell'agente sia circa 10 volte superiore a quella del D9-tetraidrocannabinolo. In seguito, con l'introduzione di nuovi ligandi dei recettori CB1 e CB2, sono apparse informazioni sull'elevata affinità dei recettori cannabinoidi del primo sottotipo per il CP-47497 e i suoi omologhi. Come si vede, la maggiore affinità è stata rilevata nel CP-47497 e nel CP-47497-C8.
Nello studio sono stati valutati per la prima volta gli equivalenti comportamentali alle esposizioni al CP-47497. Il potenziale antinocicettivo dell'agente nei roditori (sono stati utilizzati metodi di spremitura della base della coda, tail flick test, ecc.) era paragonabile a quello della morfina e superava di molte volte il D9-tetraidrocannabinolo. L'agente CP-47497 è risultato molto più efficace nei test di inibizione dell'attività motoria spontanea nei roditori, di indebolimento dell'attività convulsiva (shock elettroconvulsivo), di azione ipotermica e di induzione dell'atassia nei cani rispetto al D9-THC. Anche il potenziale di dipendenza (secondo i risultati del metodo di discriminazione nei ratti) era molto più alto rispetto all'indicatore del D9-tetraidrocannabinolo.
Il CP-55940, un omologo con n-butanolo anziché propanolo in posizione 4 dell'anello cicloesanico, mostra un'elevata attività biologica. L'affinità di questo composto è molte volte superiore al corrispondente indicatore per il CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), e l'attività analgesica (valutata con il writhing test sui topi) è stata più di 4 volte superiore rispetto a un effetto simile del CP-47497. L'effetto antinocicettivo di un altro omologo avente propile cicloesano in posizione 4 è più di 6 volte superiore a quello del CP-47497 e il Ki è risultato pari a 1,30 ± 0,57 nM. Quando la struttura della molecola di CP-55940 è stata modificata con la sostituzione dell'anello cicloesano con il cicloeptano, l'affinità per i recettori CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) e l'attività analgesica sono aumentate (di 16 volte).
Aminoalchilindoli, indolilnaftilmetani, indeni, pirroli e altri cannabinoidi.
La prima sintesi del progenitore degli amminoalchilindoli WIN-55212-2 è stata effettuata nel 1991. In seguito, è stata stabilita l'elevata attività biologica del WIN-55212-2 (in studi radioligandistici e in esperimenti su organi isolati) ed è stato dimostrato anche il suo potenziale di dipendenza (un metodo di addestramento alla discriminazione). WIN-55212-2 ha trovato ampia applicazione come sonda farmacologica dei recettori dei cannabinoidi. Viene anche utilizzato con successo come radio-legante (3H-WIN-55212-2).
L'attività agonistica degli aminoalchilindoli può essere stimata dall'aumento del legame specifico del 35S-Gtp alle membrane del cervello di roditore. È stato dimostrato che JWH-073 ha aumentato il legame dell'analogo del GTP alle membrane sinaptiche del cervello di topo del 59% rispetto al livello basale, con EC50 = 34 nM. Per il D9-THC, i valori corrispondenti erano rispettivamente 40% e 81 nM. L'efficacia agonistica di altri agenti è stata significativamente più elevata: per l'HU- 210, il guadagno massimo è stato del 110% a ЕС50= 2,9 nM; gli stessi indicatori per il CP-55940 - 120% e 6,1 nM; per il CP-55244 -120% e 0,12 nM. Utilizzando le membrane cerebellari di topo come materiale biologico, l'attività di legame di JWH-073 con 35S-GTPgS è risultata inferiore: l'aumento massimo ha raggiunto il 53%, ЕС50 = 490 nM. I valori corrispondenti per il CP-55940 erano 134% e 20 nM; per il D9-THC - 54% e 260 nM.
Gli effetti dei gruppi di "nuovi cannabinoidi" sull'attività dell'adenilato ciclasi possono essere dimostrati con l'esempio di JWH-018. Nello studio, l'effetto dei cannabinoidi sulla capacità di inibire l'attività dell'adenilato ciclasi stimolata dalla forskolina (valori in nM; i recettori CB1 umani e l'adenilato ciclasi sono co-espressi in cellule CHO) è stato il seguente: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Tra le sostanze dei gruppi considerati, vi sono agenti con un'elevata affinità per i recettori dei cannabinoidi. Per esempio, il composto JWH-048 era 4 volte superiore al D9-ТHK in affinità per i recettori CB1, e nella sua capacità di modificare gli indicatori vegetativi e comportamentali (inibizione della SDA, effetto antinocicettivo, effetto ipotermico) non era inferiore all'alcaloide della cannabis. Un'elevata affinità per i recettori CB1 è stata riscontrata anche in JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 e JWH-262. Le loro costanti di inibizione del legame specifico del ligando CB1 3H-CP-55940 con le membrane sinaptiche del cervello di roditore erano 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3±0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM e 28 ± 3 nM, rispettivamente.
Un indicatore simile per il D9-tetraidrocannabinolo era 41 ± 2 nM. L'amminoalchilindolo JWH-398 (1-pentil-3-(4-cloro-1-naftolo)indolo è stato isolato da miscele di fumo. L'affinità per i recettori CB1 di questo agente è elevata (Ki = 2,3 nM).
Gli 1-pentil-3-fenilacetilindoli (non contengono il radicale naftalene) hanno mostrato un'affinità per i recettori CB1 superiore a quella del D9-tetraidrocannabinolo: JWH-203-5,1 volte; JWH - 204-3,2 volte; JWH - 249-4,9 volte; JWH - 250-3,7 volte; JWH - 251-1,4 volte; JWH - 252-1,8 volte; JWH - 302-2,4 volte; JWH - 305-2,7 volte; JWH - 306-1,6 volte; JWH - 311-1,8 volte.
BAY 38-7271, un composto sintetizzato nel laboratorio dell'azienda tedesca Bayer AG, ha un'elevata affinità per i recettori del primo sottotipo. I valori della costante di dissociazione 3H-BAY 38-7271 in esperimenti con radioligandi su membrane sinaptiche di cervelli di ratto e umani, nonché con recettori CB1 umani clonati, variavano da 1,84 a 2,91 nM. In una serie parallela di esperimenti, sono stati ottenuti valori simili per un ligando generalmente riconosciuto, il 3H-CP-55940. BAY 38-7271 in termini di efficacia agonistica (valutata in base al grado di aumento del legame 35S-Gtp alle membrane sinaptiche della corteccia cerebrale umana e dell'intero cervello di ratto), è risultato molte volte superiore al D9-tetraidrocannabinolo. L'attività biologica di BAY 38-7271 (la capacità di provocare ipotermia nei ratti dopo iniezione intraperitoneale o endovenosa) è definita inferiore rispetto allo stesso indicatore per l'HU-210, ma è risultata paragonabile a quella di CP-55940 e WIN-55212-2. In condizioni sperimentali simili, è risultato significativamente inferiore rispetto a BAY 38-7271 in termini di attività ipotermica. Il potenziale di dipendenza di BAY 38-7271 è stato valutato sui ratti utilizzando il metodo della distinzione (discriminazione) delle sostanze; è risultato inferiore rispetto a indicatori simili per HU-210 e CP-55940, ma è stato dieci volte superiore al parametro corrispondente per il D9-tetraidrocannabinolo. Tutti gli equivalenti comportamentali dei cannabinoidi elencati sono stati prevenuti dagli antagonisti del recettore CB1 rimonabant (SR-141716A). Ciò indica che gli effetti di dipendenza si realizzano attraverso i recettori del primo sottotipo.
Aspetti clinici dell'effetto sull'organismo.
I recettori CB1 appartengono alla famiglia dei recettori legati alle proteine G e sono ampiamente distribuiti nelle aree del cervello le cui funzioni sono associate al controllo dell'attività motoria, delle funzioni cognitive, delle reazioni emotive, del comportamento motivato e dell'omeostasi. Per quanto riguarda l'effetto psicoattivo, i ligandi dei recettori cannabinoidi del primo sottotipo sono i più importanti. La loro attivazione è rappresentata da euforia, sedazione, diminuzione dell'attività motoria spontanea (SDA), effetti antinocicettivi, ipotermia, catalessi. La combinazione di questi equivalenti comportamentali e fisiologici costituisce la base del potenziale di dipendenza dei cannabinoidi. Se parliamo dell'impatto sullo stato mentale di una persona, possiamo aggiungere a questo elenco anche un effetto allucinogeno.
I recettori CB2 sono localizzati principalmente nelle cellule immunitarie, sia all'interno che all'esterno del sistema nervoso centrale. Il funzionamento di questi recettori comporta la modulazione dell'emissione di citochine e della migrazione delle cellule immunitarie. Nel cervello, i recettori CB2 sono presenti nella microglia, nei vasi sanguigni e in alcuni neuroni.
Le sostanze psicoattive, che fanno parte della composizione della "spezia", hanno un forte effetto sulla maggior parte dei sistemi corporei. Il danno cerebrale è il più pronunciato. Il fumo della composizione provoca uno spasmo acuto dei vasi cerebrali: ciò avviene di riflesso per ridurre il passaggio di sostanze tossiche nel tessuto cerebrale. La vasocostrizione porta all'ipossia, alla riduzione della vitalità delle cellule cerebrali e alla loro morte.
Inoltre, le miscele di fumo hanno una grande influenza sul sistema nervoso centrale. L'effetto degli ingredienti del fumo sul sistema nervoso centrale causa la dipendenza dal fumo "speziato". Di conseguenza, si possono manifestare diverse reazioni: uno stato di euforia, isteria immotivata o scoppi di risa, disturbi della coordinazione e dell'orientamento, allucinazioni visive e uditive, perdita assoluta della capacità di controllare il proprio comportamento. Tutte queste reazioni del sistema nervoso centrale minacciano la vita umana già quando si manifestano. Ci sono moltissimi casi di persone che, sotto l'effetto di droghe composte da queste miscele, si sono buttate dall'ultimo piano di un grattacielo o hanno nuotato in acque gelide.
Il fumo regolare di "spice" provoca disturbi irreversibili del sistema nervoso centrale. Possono verificarsi disturbi persistenti dell'attenzione, indebolimento della memoria e diminuzione dell'intelligenza, tendenza alla depressione e al suicidio. Tra l'altro, i fumatori di "spice" hanno un rischio molto elevato di diventare disabili a causa di gravi lesioni del sistema nervoso centrale.
Se nel fumo sono presenti sostanze tossiche, possono verificarsi reazioni tossiche: nausea e vomito, battito cardiaco accelerato e pressione alta, spasmi e convulsioni, svenimenti e coma. La difficoltà nell'eliminare le conseguenze del fumo delle miscele di spezie sta nel fatto che in molti casi i composti narcotici non vengono rilevati nel sangue dei pazienti durante gli esami, il che complica notevolmente la diagnosi e il trattamento appropriato. L'uso sistematico di tali miscele da fumo provoca un adattamento fisico e mentale. Di conseguenza, la sindrome da astinenza provoca sintomi quali dolori corporei, nausea e febbre. Fumare una miscela porta anche a un disturbo mentale. La memoria, l'attività mentale e l'attenzione sono minacciate. Secondo altre osservazioni cliniche, l'uso prolungato di "spice" ha un impatto negativo sul fegato, sul sistema sessuale e cardiovascolare. Il fumo di "spice" influisce anche sull'erezione, rallenta la motilità degli spermatozoi e disturba il ciclo mestruale nelle donne. L'uso a lungo termine di cannabinoidi sintetici come parte di miscele da fumo può provocare lo sviluppo di tumori e disturbi mentali.
Anche il fegato soffre molto. Le sue cellule sono esposte agli effetti dannosi dei componenti tossici della spezia, particolarmente pericolosi in caso di sovradosaggio, evento non raro. Alcune delle sostanze nocive vengono neutralizzate dalle cellule del fegato e un gran numero di esse muore in questo processo; il resto delle sostanze viene trasportato nel sangue attraverso il corpo. L'effetto sul sistema escretore si riflette in larga misura nel danno renale. Quando i resti delle sostanze tossiche vengono espulsi nelle urine, il parenchima renale viene danneggiato e si forma la sclerosi (sostituzione con tessuto connettivo). Le sostanze attive delle miscele di fumo entrano nell'organismo attraverso i polmoni insieme al fumo quando viene inalato. La maggior parte delle sostanze passa attraverso le pareti dei capillari polmonari, entra quasi liberamente nel flusso sanguigno e si diffonde in tutto il corpo.
Pertanto, monitorando la composizione delle miscele da fumo, si и notato che tutti i tipi di cannabiтoidi sintetici hanno effetti diversi sui recettori dell'organismo, per cui и impossibile dire quando si verifica un sovradosaggio. Le sostanze psicoattive, che fanno parte della "spezia", agiscono sui recettori dei cannabinoidi - CB1 e CB2, appartenenti al sistema di segnalazione degli endocannabinoidi. Inoltre, a seconda della composizione della miscela, l'effetto è diverso. Ad esempio, il composto O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, che ha un'elevata affinità per i recettori dei cannabinoidi del primo sottotipo e ha un'attività agonistica negli esperimenti in vitro, è risultato minimamente attivo negli esperimenti sui topi (valutazione degli effetti sedativi, antinocicettivi, catalettici e ipotermici). Il cannabinoide 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC appartiene ai ligandi ad alta affinità dei recettori CB1 (supera il D9-THC di 3 volte in affinità), ma non ha attività biologica. Con l'uso regolare della "spezia", l'intero organismo ne risente. Le funzioni epatiche sono disturbate, le funzioni del sistema nervoso centrale sono depresse, gli organi del sistema escretore e respiratorio soffrono.
Una di queste sostanze psicoattive è la miscela di erbe da fumo - "spice". È disponibile sul mercato sotto forma di erbe con una sostanza chimica applicata, e ha rapidamente guadagnato popolarità tra i giovani.
Classificazione delle sostanze che fanno parte delle miscele da fumo:
1. Cannabinoidi classici: l'ocannabinolo, altri composti chimici presenti nella cannabis e analoghi sintetici strutturalmente correlati, ad esempio AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Cannabinoidi non classici: cicloesilfenoli o 3-arilcicloesanoli, ad esempio CP-55.244, CP-55.940, CP-47.497 (e omologhi di C6-9);
3. Cannabinoidi ibridi: combinazioni di caratteristiche strutturali di cannabinoidi classici e non classici, ad esempio AM-4030;
4. Eicosanoidi - endocannabinoidi come l'anandamide (AEA) e i loro analoghi sintetici, ad esempio la metanandamide (AM-356);
5. Altri. Comprendono altri tipi strutturali: diarilpirazoli (per esempio, Rimonabant), naftoilpirroli (per esempio, JWH-307), naftilmetilindeni (per esempio, JWH-176) e indazolcarbossamidi (per esempio, APINACA).
6. Aminoalchilindoli, che possono essere ulteriormente suddivisi nei seguenti gruppi:
* fenilacetilindoli (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindoli (pravadolina, AM-694, RSC-4);
* naftilindoli (JWH-184);
* ciclopropoil-idoli (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoli (AB-001, AM-1248);
* carbossamidi di indolo (APICA, STS-135);
* naftoilindoli (ad esempio, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Molti derivati e analoghi delle classi di composti sopra menzionate possono essere sintetizzati legando alogeni, alchili, alcossili o altri sostituenti a uno dei sistemi ciclici aromatici.
L'effetto dei cannabinoidi classici.
Ad oggi sono note decine di derivati del tetraidrocannabinolo che superano significativamente sia il D8-THC che il D9-THC in termini di attività biologica. Questi includono JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, così come D9-THC-3-dimetil eptile, cannabinolo-3-dimetil eptile, 1-idrossi-cannabinolo-3-dimetil eptile, 11-COOH-cannabinolo-3-dimetil eptile. L'elevata affinità per i recettori CB1 e la marcata attività biologica sono state rilevate nei derivati del D8-THC con vari radicali in posizione 3. Tutti questi agenti hanno la struttura di un'unica sostanza. Tutti questi agenti hanno la struttura del tetraidrocannabinolo. Le proprietà dell'HU-210 sono descritte in dettaglio di seguito.
È noto che il processo di eccitazione del recettore dei cannabinoidi prevede la sua interazione con una proteina legante il nucleotide di guanina (proteina G). Senza tale interazione, la successiva modulazione dei sistemi di trasduzione coinvolti nella neurotrasmissione endocannabinoide (adenilato ciclasi, protein chinasi attivate dal mitogeno, canali del calcio e del potassio) è impossibile.
La capacità degli agonisti cannabinoidi di avviare l'interazione del recettore con la proteina G è solitamente stimata dall'aumento del legame della 35S-guanosina-5'-(- tio) - trifosfato (35S-GTPS). È stato riscontrato che l'HU-210 aumenta il legame del 35S-GTPS ai recettori CB1 umani espressi in vari sistemi cellulari, superando significativamente il D9-tetraidrocannabinolo e altri agonisti CB1 in questo indicatore. Ad esempio, per quanto riguarda i recettori del primo sottotipo espressi nelle cellule HEK-239, la capacità dell'HU-210 di potenziare il legame del 35S-GTPS ha superato l'indicatore per il CP-55940 di 11-17 volte e per il WIN-55212-2 di 79 volte. I recettori CB1 umani sono stati espressi nello stesso sistema cellulare - in cellule HEK-239. L'effetto dell'HU-210 era 24 volte superiore a quello del CP-55940 e 872 volte superiore a quello del WIN-55212-2. Nei preparati delle membrane sinaptiche del cervello di topo, C57BL/6 HU-210 ha stimolato il legame di 35S-GTPS in modo più attivo rispetto al D9-tetraidrocannabinolo. Ha superato il D9-THC di 28 volte, il CP-55940 di 2 volte, il WIN-55212-2 di 59 volte, il JWH-073 di 12 volte. Va ricordato che i composti CP-55940 e WIN-55212-2 sono caratterizzati da un'elevata attività biologica nei confronti dei sistemi cannabinoidi e sono ampiamente utilizzati nella ricerca scientifica come efficaci agonisti dei recettori CB1.
L'inibizione da parte dei cannabinoidi dell'attività dell'adenilato ciclasi stimolata dalla forskolina è considerata un importante equivalente neurochimico dei loro effetti farmacologici. L'HU-210 è risultato superiore in questo indicatore ai cannabinoidi CP-55940, anandamide, WIN-55212-2 e D9-THC, il che indica anche un elevato potenziale biologico dell'agente. Così, l'IC50 del D9-tetraidrocannabinolo nei confronti dell'adenilato ciclasi (espressa in cellule CHO) era di 16,51,2 nM, mentre per l'HU-210 era di 0,1970,012 nM.
Come si evince da quanto sopra, i cannabinoidi classici dell'elenco 1 HU-210 hanno un'affinità pronunciata per i recettori CB1, superando il D9-THC in questo indicatore. Ciò suggerisce che la sostanza psicoattiva in esame ha una marcata attività biologica e un significativo potenziale di dipendenza, poiché per gli agonisti dei cannabinoidi, come per gli agonisti di altri recettori, si osserva una correlazione diretta tra l'affinità recettoriale e la gravità degli effetti biologici. In esperimenti sui topi, l'HU-210 ha superato la capacità del D9-tetraidrocannabinolo di inibire la SDA di 2900 volte, la sua azione ipotermica di 900 volte e la sua attività antinocicettiva di 240 volte.
L'elevato potenziale di dipendenza dell'HU-210 è stato rivelato nei primi anni dopo la sua sintesi. Nel test di discriminazione su ratti maschi Sprague-Dowley e piccioni, l'attività di dipendenza dell'HU-210 ha superato lo stesso indicatore per il D9-THC di 66 e 80 volte, rispettivamente. Negli studi che hanno utilizzato il metodo di apprendimento per distinguere (discriminare) le sostanze, il potenziale di dipendenza dell'HU-210 è stato molte volte superiore a quello degli agonisti CB1 ad alta affinità CP-55940 e BAY 38-7271, e dieci volte superiore rispetto al D9-tetraidrocannabinolo.
L'effetto dei cannabinoidi non classici.
Lo studio delle proprietà del CP-47497 ha conosciuto due fasi. Inizialmente, è stata determinata l'elevata efficacia biologica di questo farmaco, compreso un pronunciato potenziale di dipendenza. Si ritiene che l'attività farmacologica dell'agente sia circa 10 volte superiore a quella del D9-tetraidrocannabinolo. In seguito, con l'introduzione di nuovi ligandi dei recettori CB1 e CB2, sono apparse informazioni sull'elevata affinità dei recettori cannabinoidi del primo sottotipo per il CP-47497 e i suoi omologhi. Come si vede, la maggiore affinità è stata rilevata nel CP-47497 e nel CP-47497-C8.
Nello studio sono stati valutati per la prima volta gli equivalenti comportamentali alle esposizioni al CP-47497. Il potenziale antinocicettivo dell'agente nei roditori (sono stati utilizzati metodi di spremitura della base della coda, tail flick test, ecc.) era paragonabile a quello della morfina e superava di molte volte il D9-tetraidrocannabinolo. L'agente CP-47497 è risultato molto più efficace nei test di inibizione dell'attività motoria spontanea nei roditori, di indebolimento dell'attività convulsiva (shock elettroconvulsivo), di azione ipotermica e di induzione dell'atassia nei cani rispetto al D9-THC. Anche il potenziale di dipendenza (secondo i risultati del metodo di discriminazione nei ratti) era molto più alto rispetto all'indicatore del D9-tetraidrocannabinolo.
Il CP-55940, un omologo con n-butanolo anziché propanolo in posizione 4 dell'anello cicloesanico, mostra un'elevata attività biologica. L'affinità di questo composto è molte volte superiore al corrispondente indicatore per il CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), e l'attività analgesica (valutata con il writhing test sui topi) è stata più di 4 volte superiore rispetto a un effetto simile del CP-47497. L'effetto antinocicettivo di un altro omologo avente propile cicloesano in posizione 4 è più di 6 volte superiore a quello del CP-47497 e il Ki è risultato pari a 1,30 ± 0,57 nM. Quando la struttura della molecola di CP-55940 è stata modificata con la sostituzione dell'anello cicloesano con il cicloeptano, l'affinità per i recettori CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) e l'attività analgesica sono aumentate (di 16 volte).
Aminoalchilindoli, indolilnaftilmetani, indeni, pirroli e altri cannabinoidi.
La prima sintesi del progenitore degli amminoalchilindoli WIN-55212-2 è stata effettuata nel 1991. In seguito, è stata stabilita l'elevata attività biologica del WIN-55212-2 (in studi radioligandistici e in esperimenti su organi isolati) ed è stato dimostrato anche il suo potenziale di dipendenza (un metodo di addestramento alla discriminazione). WIN-55212-2 ha trovato ampia applicazione come sonda farmacologica dei recettori dei cannabinoidi. Viene anche utilizzato con successo come radio-legante (3H-WIN-55212-2).
L'attività agonistica degli aminoalchilindoli può essere stimata dall'aumento del legame specifico del 35S-Gtp alle membrane del cervello di roditore. È stato dimostrato che JWH-073 ha aumentato il legame dell'analogo del GTP alle membrane sinaptiche del cervello di topo del 59% rispetto al livello basale, con EC50 = 34 nM. Per il D9-THC, i valori corrispondenti erano rispettivamente 40% e 81 nM. L'efficacia agonistica di altri agenti è stata significativamente più elevata: per l'HU- 210, il guadagno massimo è stato del 110% a ЕС50= 2,9 nM; gli stessi indicatori per il CP-55940 - 120% e 6,1 nM; per il CP-55244 -120% e 0,12 nM. Utilizzando le membrane cerebellari di topo come materiale biologico, l'attività di legame di JWH-073 con 35S-GTPgS è risultata inferiore: l'aumento massimo ha raggiunto il 53%, ЕС50 = 490 nM. I valori corrispondenti per il CP-55940 erano 134% e 20 nM; per il D9-THC - 54% e 260 nM.
Gli effetti dei gruppi di "nuovi cannabinoidi" sull'attività dell'adenilato ciclasi possono essere dimostrati con l'esempio di JWH-018. Nello studio, l'effetto dei cannabinoidi sulla capacità di inibire l'attività dell'adenilato ciclasi stimolata dalla forskolina (valori in nM; i recettori CB1 umani e l'adenilato ciclasi sono co-espressi in cellule CHO) è stato il seguente: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Tra le sostanze dei gruppi considerati, vi sono agenti con un'elevata affinità per i recettori dei cannabinoidi. Per esempio, il composto JWH-048 era 4 volte superiore al D9-ТHK in affinità per i recettori CB1, e nella sua capacità di modificare gli indicatori vegetativi e comportamentali (inibizione della SDA, effetto antinocicettivo, effetto ipotermico) non era inferiore all'alcaloide della cannabis. Un'elevata affinità per i recettori CB1 è stata riscontrata anche in JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 e JWH-262. Le loro costanti di inibizione del legame specifico del ligando CB1 3H-CP-55940 con le membrane sinaptiche del cervello di roditore erano 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3±0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM e 28 ± 3 nM, rispettivamente.
Un indicatore simile per il D9-tetraidrocannabinolo era 41 ± 2 nM. L'amminoalchilindolo JWH-398 (1-pentil-3-(4-cloro-1-naftolo)indolo è stato isolato da miscele di fumo. L'affinità per i recettori CB1 di questo agente è elevata (Ki = 2,3 nM).
Gli 1-pentil-3-fenilacetilindoli (non contengono il radicale naftalene) hanno mostrato un'affinità per i recettori CB1 superiore a quella del D9-tetraidrocannabinolo: JWH-203-5,1 volte; JWH - 204-3,2 volte; JWH - 249-4,9 volte; JWH - 250-3,7 volte; JWH - 251-1,4 volte; JWH - 252-1,8 volte; JWH - 302-2,4 volte; JWH - 305-2,7 volte; JWH - 306-1,6 volte; JWH - 311-1,8 volte.
BAY 38-7271, un composto sintetizzato nel laboratorio dell'azienda tedesca Bayer AG, ha un'elevata affinità per i recettori del primo sottotipo. I valori della costante di dissociazione 3H-BAY 38-7271 in esperimenti con radioligandi su membrane sinaptiche di cervelli di ratto e umani, nonché con recettori CB1 umani clonati, variavano da 1,84 a 2,91 nM. In una serie parallela di esperimenti, sono stati ottenuti valori simili per un ligando generalmente riconosciuto, il 3H-CP-55940. BAY 38-7271 in termini di efficacia agonistica (valutata in base al grado di aumento del legame 35S-Gtp alle membrane sinaptiche della corteccia cerebrale umana e dell'intero cervello di ratto), è risultato molte volte superiore al D9-tetraidrocannabinolo. L'attività biologica di BAY 38-7271 (la capacità di provocare ipotermia nei ratti dopo iniezione intraperitoneale o endovenosa) è definita inferiore rispetto allo stesso indicatore per l'HU-210, ma è risultata paragonabile a quella di CP-55940 e WIN-55212-2. In condizioni sperimentali simili, è risultato significativamente inferiore rispetto a BAY 38-7271 in termini di attività ipotermica. Il potenziale di dipendenza di BAY 38-7271 è stato valutato sui ratti utilizzando il metodo della distinzione (discriminazione) delle sostanze; è risultato inferiore rispetto a indicatori simili per HU-210 e CP-55940, ma è stato dieci volte superiore al parametro corrispondente per il D9-tetraidrocannabinolo. Tutti gli equivalenti comportamentali dei cannabinoidi elencati sono stati prevenuti dagli antagonisti del recettore CB1 rimonabant (SR-141716A). Ciò indica che gli effetti di dipendenza si realizzano attraverso i recettori del primo sottotipo.
Aspetti clinici dell'effetto sull'organismo.
I recettori CB1 appartengono alla famiglia dei recettori legati alle proteine G e sono ampiamente distribuiti nelle aree del cervello le cui funzioni sono associate al controllo dell'attività motoria, delle funzioni cognitive, delle reazioni emotive, del comportamento motivato e dell'omeostasi. Per quanto riguarda l'effetto psicoattivo, i ligandi dei recettori cannabinoidi del primo sottotipo sono i più importanti. La loro attivazione è rappresentata da euforia, sedazione, diminuzione dell'attività motoria spontanea (SDA), effetti antinocicettivi, ipotermia, catalessi. La combinazione di questi equivalenti comportamentali e fisiologici costituisce la base del potenziale di dipendenza dei cannabinoidi. Se parliamo dell'impatto sullo stato mentale di una persona, possiamo aggiungere a questo elenco anche un effetto allucinogeno.
I recettori CB2 sono localizzati principalmente nelle cellule immunitarie, sia all'interno che all'esterno del sistema nervoso centrale. Il funzionamento di questi recettori comporta la modulazione dell'emissione di citochine e della migrazione delle cellule immunitarie. Nel cervello, i recettori CB2 sono presenti nella microglia, nei vasi sanguigni e in alcuni neuroni.
Le sostanze psicoattive, che fanno parte della composizione della "spezia", hanno un forte effetto sulla maggior parte dei sistemi corporei. Il danno cerebrale è il più pronunciato. Il fumo della composizione provoca uno spasmo acuto dei vasi cerebrali: ciò avviene di riflesso per ridurre il passaggio di sostanze tossiche nel tessuto cerebrale. La vasocostrizione porta all'ipossia, alla riduzione della vitalità delle cellule cerebrali e alla loro morte.
Inoltre, le miscele di fumo hanno una grande influenza sul sistema nervoso centrale. L'effetto degli ingredienti del fumo sul sistema nervoso centrale causa la dipendenza dal fumo "speziato". Di conseguenza, si possono manifestare diverse reazioni: uno stato di euforia, isteria immotivata o scoppi di risa, disturbi della coordinazione e dell'orientamento, allucinazioni visive e uditive, perdita assoluta della capacità di controllare il proprio comportamento. Tutte queste reazioni del sistema nervoso centrale minacciano la vita umana già quando si manifestano. Ci sono moltissimi casi di persone che, sotto l'effetto di droghe composte da queste miscele, si sono buttate dall'ultimo piano di un grattacielo o hanno nuotato in acque gelide.
Il fumo regolare di "spice" provoca disturbi irreversibili del sistema nervoso centrale. Possono verificarsi disturbi persistenti dell'attenzione, indebolimento della memoria e diminuzione dell'intelligenza, tendenza alla depressione e al suicidio. Tra l'altro, i fumatori di "spice" hanno un rischio molto elevato di diventare disabili a causa di gravi lesioni del sistema nervoso centrale.
Se nel fumo sono presenti sostanze tossiche, possono verificarsi reazioni tossiche: nausea e vomito, battito cardiaco accelerato e pressione alta, spasmi e convulsioni, svenimenti e coma. La difficoltà nell'eliminare le conseguenze del fumo delle miscele di spezie sta nel fatto che in molti casi i composti narcotici non vengono rilevati nel sangue dei pazienti durante gli esami, il che complica notevolmente la diagnosi e il trattamento appropriato. L'uso sistematico di tali miscele da fumo provoca un adattamento fisico e mentale. Di conseguenza, la sindrome da astinenza provoca sintomi quali dolori corporei, nausea e febbre. Fumare una miscela porta anche a un disturbo mentale. La memoria, l'attività mentale e l'attenzione sono minacciate. Secondo altre osservazioni cliniche, l'uso prolungato di "spice" ha un impatto negativo sul fegato, sul sistema sessuale e cardiovascolare. Il fumo di "spice" influisce anche sull'erezione, rallenta la motilità degli spermatozoi e disturba il ciclo mestruale nelle donne. L'uso a lungo termine di cannabinoidi sintetici come parte di miscele da fumo può provocare lo sviluppo di tumori e disturbi mentali.
Anche il fegato soffre molto. Le sue cellule sono esposte agli effetti dannosi dei componenti tossici della spezia, particolarmente pericolosi in caso di sovradosaggio, evento non raro. Alcune delle sostanze nocive vengono neutralizzate dalle cellule del fegato e un gran numero di esse muore in questo processo; il resto delle sostanze viene trasportato nel sangue attraverso il corpo. L'effetto sul sistema escretore si riflette in larga misura nel danno renale. Quando i resti delle sostanze tossiche vengono espulsi nelle urine, il parenchima renale viene danneggiato e si forma la sclerosi (sostituzione con tessuto connettivo). Le sostanze attive delle miscele di fumo entrano nell'organismo attraverso i polmoni insieme al fumo quando viene inalato. La maggior parte delle sostanze passa attraverso le pareti dei capillari polmonari, entra quasi liberamente nel flusso sanguigno e si diffonde in tutto il corpo.
Pertanto, monitorando la composizione delle miscele da fumo, si и notato che tutti i tipi di cannabiтoidi sintetici hanno effetti diversi sui recettori dell'organismo, per cui и impossibile dire quando si verifica un sovradosaggio. Le sostanze psicoattive, che fanno parte della "spezia", agiscono sui recettori dei cannabinoidi - CB1 e CB2, appartenenti al sistema di segnalazione degli endocannabinoidi. Inoltre, a seconda della composizione della miscela, l'effetto è diverso. Ad esempio, il composto O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, che ha un'elevata affinità per i recettori dei cannabinoidi del primo sottotipo e ha un'attività agonistica negli esperimenti in vitro, è risultato minimamente attivo negli esperimenti sui topi (valutazione degli effetti sedativi, antinocicettivi, catalettici e ipotermici). Il cannabinoide 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC appartiene ai ligandi ad alta affinità dei recettori CB1 (supera il D9-THC di 3 volte in affinità), ma non ha attività biologica. Con l'uso regolare della "spezia", l'intero organismo ne risente. Le funzioni epatiche sono disturbate, le funzioni del sistema nervoso centrale sono depresse, gli organi del sistema escretore e respiratorio soffrono.
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