L'LSZ è uno dei designer drug a base di lisergamide con gruppo amidico sostituito. Le proprietà stereoisomeriche della dimetilazetidina influenzano la potenza dell'LSZ: l'isomero trans(S,S) è il più potente.
La sintesi stereoselettiva della dimetilazetidina richiede molecole mediatrici della reazione chirale e un catalizzatore metallico prezioso. Perciò mi limiterò a illustrare la sintesi della forma trans (R+S) della dimetilazetidina.
Sintesi della trans-dimetilazetidina.
Parte 1, 4-aminopentan-2-olo (miscela cis-trans)
1, Far rifluire la soluzione di 10 g di 3,5-dimetilisossazolo in 250 ml di 1-pentanolo. Aggiungere 24 g di pezzi di sodio metallico per 6 ore.
2, aggiungere 150 ml di acqua e separare lo strato organico. La fase acquosa viene estratta con 4*15ml di cloroformio per eliminare l'alcol e i prodotti rimanenti.
3, lo strato di cloroformio combinato viene distillato e il residuo viene aggiunto allo strato alcolico separato. Il prodotto viene estratto dall'alcol con 75 ml di acido cloridrico 6 N e lavato due volte con porzioni da 10 ml di etere.
4, la soluzione acida viene resa fortemente alcalina con pellet di KOH ed estratta con 10*10ml di cloroformio.
5, il cloroformio combinato viene distillato e la frazione a 72-75'C a 20~25 mmHg viene raccolta con una resa del 40%.
Parte 2, 4-(p-toluensolfonamido)-2-pentil p-toluensolfonato. e sua semi-risoluzione.
1, 18,5 g di p-toluensolfonil cloruro vengono aggiunti a una soluzione ghiacciata di 4-aminopentan-2-olo in 100 ml di piridina secca e la soluzione viene mantenuta a -15'C per 4 giorni.
2, la miscela viene versata su 400 g di ghiaccio e l'olio rosso separato viene lavato con acido cloridrico diluito. L'olio viene sciolto in cloroformio ed essiccato con NaSO4 e trattato con carbone attivo.
3, Dopo filtrazione, l'aggiunta di etere di petrolio dà un olio marrone di prodotto ditosilato che solidifica lentamente. Resa circa 63%.
Risoluzione
1, 140 g del prodotto di cui sopra vengono sciolti in 300 ml di metanolo caldo e refrigerati a -20'C per 20 ore. Il cristallo precipitato è la forma cis del prodotto.
2, la forma trans del prodotto non si ottiene in forma pura, ma come materiale arricchito dal bagno madre. È possibile ripetere la procedura di cristallizzazione e ottenere un isomero trans più arricchito.
Parte 3, trans-2,4-dimetil-p-toluensolfonazetide.
1, A una soluzione a riflusso di 2,5 g di sodio etossido in 500 ml di etanolo, si aggiunge una soluzione di 11,5 g di trans-4-(p-toluenesulfonamido)-2-pentil p-toluenesolfonato in 300 ml di etanolo per 40 ore.
2, la soluzione viene riscaldata per altre 10 ore e concentrata a volume di 200 ml. La soluzione calda viene versata su 600 g di ghiaccio per far precipitare il prodotto. Resa 75%
Parte 4, trans-2,4-dimetilazetide.
1, A una soluzione a riflusso di 10,4 g di trans-2,4-dimetil-p-toluensolfonazetide in 300 ml di 1-pentanolo, sono stati aggiunti 23 g di sodio metallico per 6 ore.
2, 150 ml di acqua sono stati aggiunti alla soluzione raffreddata e lo strato acquoso è stato distillato. Il distillato a 100°C viene raccolto e aggiunto alla fase alcolica.
3, l'ammina viene estratta con acido cloridrico, lavata con etere, resa fortemente basica e distillata in frazione. Il pellet di KOH viene aggiunto ai primi 20 ml di distillato e l'olio risultante viene ridistillato per ottenere il prodotto (bp 84~86). Resa circa 89%.
L'ammina risultante è instabile e igroscopica. Si consiglia di conservarla sotto forma di sale di acido cloridrico o acetico.
Sintesi di LSZ - dal documento originale.
Tutti i procedimenti devono essere eseguiti in un ambiente a luce rossa o al buio.
1, 220 mg di acido lisergico monoidrato, 426 mg di PyBOP e 109 mg di 2,4-dimetilazetide sono sospesi in 20 ml di DCM. Si aggiungono 193 mg di diisopropiletilammina e si agita per 3 ore.
2, la miscela viene calmata con l'aggiunta di 20 ml di soluzione di idrossido di ammonio 7,5M. Lo strato di DCM viene separato e lo strato acquoso viene estratto con 10 ml di DCM.
3, lo strato organico combinato viene lavato con 2*30 ml di acqua, 15 ml di salamoia e asciugato con MgSO4.
4, la soluzione filtrata viene essiccata sotto vuoto per formare il prodotto. Può essere ulteriormente purificato mediante cromatografia su colonna in atmosfera N2.
Le lisergamidi nella loro forma libera sono instabili e molto sensibili alla luce. Si consiglia di conservarla in sale tartrato o maleato/fumarato.
La sintesi stereoselettiva della dimetilazetidina richiede molecole mediatrici della reazione chirale e un catalizzatore metallico prezioso. Perciò mi limiterò a illustrare la sintesi della forma trans (R+S) della dimetilazetidina.
Sintesi della trans-dimetilazetidina.
Parte 1, 4-aminopentan-2-olo (miscela cis-trans)
1, Far rifluire la soluzione di 10 g di 3,5-dimetilisossazolo in 250 ml di 1-pentanolo. Aggiungere 24 g di pezzi di sodio metallico per 6 ore.
2, aggiungere 150 ml di acqua e separare lo strato organico. La fase acquosa viene estratta con 4*15ml di cloroformio per eliminare l'alcol e i prodotti rimanenti.
3, lo strato di cloroformio combinato viene distillato e il residuo viene aggiunto allo strato alcolico separato. Il prodotto viene estratto dall'alcol con 75 ml di acido cloridrico 6 N e lavato due volte con porzioni da 10 ml di etere.
4, la soluzione acida viene resa fortemente alcalina con pellet di KOH ed estratta con 10*10ml di cloroformio.
5, il cloroformio combinato viene distillato e la frazione a 72-75'C a 20~25 mmHg viene raccolta con una resa del 40%.
Parte 2, 4-(p-toluensolfonamido)-2-pentil p-toluensolfonato. e sua semi-risoluzione.
1, 18,5 g di p-toluensolfonil cloruro vengono aggiunti a una soluzione ghiacciata di 4-aminopentan-2-olo in 100 ml di piridina secca e la soluzione viene mantenuta a -15'C per 4 giorni.
2, la miscela viene versata su 400 g di ghiaccio e l'olio rosso separato viene lavato con acido cloridrico diluito. L'olio viene sciolto in cloroformio ed essiccato con NaSO4 e trattato con carbone attivo.
3, Dopo filtrazione, l'aggiunta di etere di petrolio dà un olio marrone di prodotto ditosilato che solidifica lentamente. Resa circa 63%.
Risoluzione
1, 140 g del prodotto di cui sopra vengono sciolti in 300 ml di metanolo caldo e refrigerati a -20'C per 20 ore. Il cristallo precipitato è la forma cis del prodotto.
2, la forma trans del prodotto non si ottiene in forma pura, ma come materiale arricchito dal bagno madre. È possibile ripetere la procedura di cristallizzazione e ottenere un isomero trans più arricchito.
Parte 3, trans-2,4-dimetil-p-toluensolfonazetide.
1, A una soluzione a riflusso di 2,5 g di sodio etossido in 500 ml di etanolo, si aggiunge una soluzione di 11,5 g di trans-4-(p-toluenesulfonamido)-2-pentil p-toluenesolfonato in 300 ml di etanolo per 40 ore.
2, la soluzione viene riscaldata per altre 10 ore e concentrata a volume di 200 ml. La soluzione calda viene versata su 600 g di ghiaccio per far precipitare il prodotto. Resa 75%
Parte 4, trans-2,4-dimetilazetide.
1, A una soluzione a riflusso di 10,4 g di trans-2,4-dimetil-p-toluensolfonazetide in 300 ml di 1-pentanolo, sono stati aggiunti 23 g di sodio metallico per 6 ore.
2, 150 ml di acqua sono stati aggiunti alla soluzione raffreddata e lo strato acquoso è stato distillato. Il distillato a 100°C viene raccolto e aggiunto alla fase alcolica.
3, l'ammina viene estratta con acido cloridrico, lavata con etere, resa fortemente basica e distillata in frazione. Il pellet di KOH viene aggiunto ai primi 20 ml di distillato e l'olio risultante viene ridistillato per ottenere il prodotto (bp 84~86). Resa circa 89%.
L'ammina risultante è instabile e igroscopica. Si consiglia di conservarla sotto forma di sale di acido cloridrico o acetico.
Sintesi di LSZ - dal documento originale.
Tutti i procedimenti devono essere eseguiti in un ambiente a luce rossa o al buio.
1, 220 mg di acido lisergico monoidrato, 426 mg di PyBOP e 109 mg di 2,4-dimetilazetide sono sospesi in 20 ml di DCM. Si aggiungono 193 mg di diisopropiletilammina e si agita per 3 ore.
2, la miscela viene calmata con l'aggiunta di 20 ml di soluzione di idrossido di ammonio 7,5M. Lo strato di DCM viene separato e lo strato acquoso viene estratto con 10 ml di DCM.
3, lo strato organico combinato viene lavato con 2*30 ml di acqua, 15 ml di salamoia e asciugato con MgSO4.
4, la soluzione filtrata viene essiccata sotto vuoto per formare il prodotto. Può essere ulteriormente purificato mediante cromatografia su colonna in atmosfera N2.
Le lisergamidi nella loro forma libera sono instabili e molto sensibili alla luce. Si consiglia di conservarla in sale tartrato o maleato/fumarato.
