JWH-018 (Naftalene-1-il(1-pentil-1H-indolo-3-il)metanone)- è un cannabinoide sintetico della classe dei naftalenoidi, agonista completo dei recettori CB1 e parziale dei recettori CB2. Il suo meccanismo d'azione è simile a quello del THC, ma si differenzia per alcuni aspetti, che verranno menzionati di seguito. L'azione di questo composto imita gli effetti degli endocannabinoidi, che sono prodotti naturalmente nell'organismo. Ad esempio, imita i biologicamente attivi 2-AG e АЕА, che modificano la trasmissione dei segnali nervosi. Ciò è alla base del suo effetto anestetico. Il composto si trova nelle seguenti miscele: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" e "Wasted". A volte il composto viene chiamato AM-678. È uno dei primi aminoalcaloidi, presenti nei prodotti K2, sequestrati negli Stati Uniti. L'1-pentil-3-(1-naftoil) indolo è una sostanza controllata dall'Agenzia per l'Energia Atomica (DEA) di cui è previsto l'uso. Questo composto è stato sintetizzato nel 1995 da John W. Huffman (il nome JWH deriva dalle sue iniziali). Era un professore di chimica organica all'Università di Clemson, che ha lavorato con i suoi colleghi al processo di sintesi di 470 analoghi e metaboliti del THC per studiarne le interazioni con i recettori dei cannabinoidi nel cervello. Huffman conosce bene il JWH-018. "L'abbiamo prodotto nel 1995", racconta. "Avevo uno studente universitario che lavorava sotto la supervisione di un postdoc molto capace, e questa era solo una delle cose che abbiamo fatto". La loro ricerca è stata pubblicata nel 1998 sul Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). Nel dicembre 2008 Huffman ricevette un'e-mail che rivelava come una ricerca puramente scientifica possa essere usata in modo improprio. L'e-mail di un blogger tedesco avvertiva Huffman della presenza del JWN-018 come ingrediente in un paio di miscele di erbe, vendute su Internet come alternativa legale alla marijuana. Huffman ritiene che il motivo della popolarità del JWH-018 tra tutti gli altri composti della serie sia il fatto che "è semplice da produrre e ha effetti potenti". Ad esempio, uno di questi è l'HU-210. Si tratta di un composto che va sotto il nome di 1-dimetilgeptil-11-idrossi-∆-8-tetraidrocannabinolo, sintetizzato per la prima volta dai ricercatori della Hebrew University di Gerusalemme. JWH-018 ha una formula molecolare C24H23NO, peso molecolare 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. È inodore, ha un'azione di tipo "atipico" e un'azione di tipo "atipico". È inodore, ha una consistenza polverosa di colore bianco. È solubile in acqua 4,31X10-3 mg/L a 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg a 25 °C. Ha un punto di fusione di 54-60 °С. La sostanza è considerata relativamente inerte poiché è sostituita in posizione C-3 da un motivo naftenico e il sistema aromatico indolico non contribuisce a un'attività significativa. Sono stati sviluppati metodi di identificazione analitica di laboratorio per studiare un metodo sensibile e specifico di determinazione quantitativa di JWH-018, JWH-073 e JWH-250 e di identificazione qualitativa di JWH-019 nel sangue intero. L'intervallo lineare è di 0,1-20 microgrammi/l di tutti gli analiti quantitativi.
Farmacocinetica e farmacodinamica.
JWH-018 è metabolizzato dagli enzimi CYP450. Utilizzando enzimi epatici umani microsomiali e proteine umane ricombinanti, i principali enzimi di ossidazione della sostanza sono stati determinati essere CYP2C9 e CYP1A2. Allo stesso tempo, i CYP2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 hanno un contributo relativamente piccolo al metabolismo. I principali metaboliti sono JWH-018 N-(3-OH-pentile), JWH-018 N-(4-OH-pentile), JWH-018 N-(5-OH-pentile), JWH-018 acido pentanoico, JWH-018 (5-OH-indolo), JWH-018 (6-OH-indolo), JWH-073 N-(3-OH-butile), JWH-073 N-(4-OH-butile), JWH-073 acido butanoico e JWH-073 (6-OH-indolo). Durante l'incubazione su HLM, sono stati identificati i seguenti metaboliti: JWH-018 N-(4-OH-pentile) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentile) (18%), JWH-018 (6-OH-indolo) (36%) e JWH-018 (5-OH-indolo) (19%) Nel caso di JWH-018 N-(4- OH-pentile) e JWH-018 N-(5-OH-pentile), le reazioni seguono la cinetica di Michaelis Menten. Inoltre, l'acido (3-(3-(1-naftoil)-1H-indolo-1-il) propanoico può essere utilizzato come biomarcatore. Quasi tutti i metaboliti sono escreti nelle urine sotto forma di glucuronidi da UDP-glucuronosiltransferasi (principalmente UGT1A1, UGT1A9 e UGT2B7). Come risultato del metabolismo ossidativo di JWH-018, si formano alcuni metaboliti che conservano l'attività biologica in termini di CBR, tra cui JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) e JWH-018 (u-1)-OH(R). I polimorfismi genetici di questi enzimi sono associati a un certo grado di tossicità e al rischio di effetti collaterali. Due varianti sono considerate i fenotipi più comuni: CYP2C9*2 (una cisteina sostituisce l'arginina al residuo 144) e CYP2C9*3 (una leucina sostituisce l'isoleucina al residuo 359). Entrambe riducono l'attività enzimatica. È possibile che le persone portatrici di tali varianti di questi aplotipi del citocromo siano più suscettibili alla tossicità di JWH-018 rispetto alle persone con altri genotipi. Quindi, la variabilità genetica nel metabolismo ossidativo, catabolizzato dal CYP2C9, può essere alla base degli effetti tossici registrati negli utilizzatori di JWH-018.
I metaboliti monoidrossilati si legano al CB2r con Ki da 23 nM (alta affinità per М1) a 115 nM (affinità intermedia per М2). L'ordine di affinità per СВ2r di questi composti è il seguente: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. I metaboliti monoidrossilati di JWH-018 agiscono come agonisti parziali e completi dei CB2R attraverso l'attivazione delle proteine G nelle membrane di CHO-hCB2. L'efficienza massima dell'inibizione dell'attività AC da parte dei metaboliti di JWH-018 è variabile. Quindi, rispetto all'agonista completo di CB1r/CB2r CP-55.940 (67,3 ± 3,5%), tutti i metaboliti della sostanza, tranne М1, М2 e М5, causano livelli equivalenti di inibizione dell'attività AC. Il valore di Vmax per il metabolita JWH-018 (u)-OH è due volte superiore per la variante CYP2C9*2, rispetto a quello dell'enzima WT (rispettivamente 101,9 ± 3,24 e 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), mentre il valore di Vmax per la variante CYP2C9*3 è significativamente inferiore - 6,02±0,31. La stessa tendenza si osserva per i metaboliti JWH-018 (u-1)-OH(S) e (R), per cui i valori di Vmax per la forma S sono 14,61 pmol/min/nmol per il CYP2C9*1, 26,62 per il CYP2C9*2 e 2,75 per il CYP2C9*3. I valori di Km per il metabolita JWH-018 (u)-OH per la variante CYP2C9*1 sono 2 volte superiori a quelli della seconda variante (0,90 vs 0,21 nM). È interessante notare che il metabolita omegaidrossile dell'acido glucoronico conserva l'affinità per i recettori CB1, ma agisce come agonista neutro. Questo coniugato può essere rilevato principalmente nelle urine. Nelle persone che fanno uso cronico di THC si osservano tolleranza e tolleranza crociata. Possono essere causate dalla desensibilizzazione e dalla downregulation dei recettori СВ1. Per quanto riguarda lo studio dei metaboliti nella saliva umana, le curve concentrazione-tempo sono caratterizzate da concentrazioni massime comprese tra 2 e 2036 ng/ml, rilevate nel primo campione dopo l'inalazione, seguite da un declino molto ripido, che si trasforma in una fase esponenziale di eliminazione fino a due ore dopo l'inalazione. Nel processo di eliminazione con un'emivita mediana di 1,69 ore, la curva diminuisce fino a valori LLOQ di 0,025 ng/ml in sei ore.
JWH-018 ha un'affinità di legame relativamente elevata con i recettori dei cannabinoidi con valori IC50 9,0 nM - per il primo tipo, 2,94 - per il secondo tipo di recettori dei cannabinoidi rispetto a quello del THC, 40,7 e 36,4 nM (per il primo e il secondo tipo di recettore, rispettivamente). Per quanto riguarda gli effetti biologici, durante l'analisi in vitro del legame con la [35S] guanosina-5'-O-(3-thio)-trifosfato, il composto ha mostrato proprietà agonistiche. JWH-018 provoca l'inibizione dell'accumulo di cAMP in linee cellulari che esprimono recettori CB1, stimolate dalla forskolina, con un valore di ЕС50 pari a 14,7 e un'inibizione massima del 79%. Il suo valore nelle cellule è EC50 di 5,31±0,4 nM. Sulla base di questi dati e delle osservazioni cliniche, si può ipotizzare che JWH-018 mostri gli effetti tipici di un agonista CB-1, tra cui sedazione, disfunzione cognitiva, tachicardia, ipotensione posturale, secchezza delle fauci, atassia, immunosoppressione ed effetti psicotropi. Una differenza pronunciata rispetto al THC è la formazione di metaboliti attivi, che conservano a lungo l'affinità con il recettore CB1: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentile) > JWH-018 N-(5- OH-pentile) > JWH-018 (5-OH-indolo) = THC = JWH-018 (6-OH-indolo) = JWH-018 N-(5-OH-pentile) > JWH-073 N-(4-OH-butile)>JWH-018 acido pentanoico. Inoltre, i seguenti metaboliti hanno un legame agonistico completo con il CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indolo), JWH-018 (6-OH-indolo) nonché per JWH-018 N-(5-OH-pentile)-applicando saggi di legame [35S]GTPγS, e attività agonista parziale per JWH-073 (6-OH-indolo) e JWH-073 N-(4-OH-butile). Il metabolita glucuronato JWH-018 - (5-OH-pentile) conserva l'affinità per il recettore СВ1 (Ki: 922 nM), tuttavia, ad oggi, non esistono dati sperimentali oggettivi che dimostrino se questo metabolita sia in grado di antagonizzare gli effetti farmacologici in vivo. Analogamente alla conservazione dell'affinità per il recettore CB1, i metaboliti JWH-018 si legano anche al recettore СВ2 con un ordine relativo di affinità di legame -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(5-OH-pentile) > JWH-018 (6- OH-indolo) > JWH-018 N-(4-OH-pentile) > JWH-073 N-(4-OH-butile) > JWH-073 (6- OH indolo) >> JWH-018 acido pentanoico e JWH-073 acido butanoico.
Mediante l'analisi del legame con [35S]GTPγS e l'analisi dell'adenilato ciclasi per misurare l'attività interna, si dimostra che JWH-018 ha un'attività agonistica completa sui recettori СВ2. Pertanto, per raggiungere un livello equivalente di attività adenilica, deve essere coinvolto un numero minore di recettori. Poiché i recettori CB2 sono espressi principalmente in diversi tipi di cellule immunitarie, l'assunzione della sostanza può modulare la funzione immunitaria, con conseguente soppressione dell'immunità. Gli studi sugli effetti di JWH-018 sull'infiammazione e sulla carcinogenesi indotte dal 12-O-tetradecanoilforbolo-13-acetato (TPA) hanno dimostrato l'attività antinfiammatoria di JWH-018 rispetto all'indometacina. Inoltre, JWH-018 sopprime lo sviluppo di tumori indotti dall'azione di ТРА nel modello di carcinogenesi cutanea del topo. Negli studi di Atwood sull'influenza di JWH-018 sulla neurotrasmissione glutamatergica in neuroni ippocampali autaptici in coltura e sull'attivazione della protein chinasi attivata dal mitogeno ERK1/2 (MAPK), nonché sull'internalizzazione del recettore CB1, è emerso che JWH-018 inibisce i potenziali postsinaptici eccitatori a seconda della concentrazione e del recettore CB1 (con IC50=14,9 nM). Inoltre, ha aumentato la fosforilazione di MARK e ha causato una rapida internalizzazione dei recettori, il che indica che gli effetti tipici di JWH-018 sono associati all'attivazione dei recettori CB1.
Nei rapporti di Rominger sono descritti cambiamenti a breve termine nei recettori D2/3 della dopamina (durante la tossicità acuta dovuta a JWH-018). Ciò indica che l'uso di JWH-018 provoca cambiamenti pronunciati nel sistema dopaminergico e, in caso di tossicità, richiede un intervento farmacologico aggiuntivo per la correzione del trattamento. Negli studi condotti sui topi dopo l'inalazione di fumo di 200 mg di miscela di erbe, contenente il 3,6% di JWH-018, sono stati registrati i seguenti sintomi: ipotermia (significativamente più pronunciata rispetto a quella della stessa dose di THC), gli animali hanno dimostrato anche attività ipomotoria, antinocicosi, catalessi, ptosi, reazioni iperriflessive e coda di Straub. Secondo i dati degli esperimenti di Joshua S. Elmore, il JWH-018 provoca una diminuzione della densità dei recettori СВ1 e una desensibilizzazione, il che indica un alto potenziale di tolleranza. Si è registrato anche un aumento della sensibilità dei recettori 5-HT1A e nessun cambiamento significativo nella sensibilità dei recettori 5-HT2A. Nel recente studio sull'influenza del JWH-018 sull'intossicazione dovuta a una dose media della sostanza (circa 5,39 mg), sono stati evidenziati i seguenti effetti collaterali: dolore addominale, nausea, mal di testa, affaticamento, paranoia, oltre a depersonalizzazione, derealizzazione, lieve amnesia, aumento della dissociazione. Tutti i partecipanti all'esperimento hanno avvertito effetti moderati o lievi, simili a quelli del THC, ma con un'alterazione della coscienza più pronunciata ed effetti indesiderati. La concentrazione di picco era di 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) ed è stata raggiunta 5 minuti dopo la somministrazione. Sebbene siano necessarie valutazioni statistiche per trarre conclusioni affidabili su un confronto diretto tra JWH-018 e THC, questi dati suggeriscono che gli effetti dissociativi in seguito alla somministrazione di JWH-018 sono più evidenti. I cannabinoidi sintetici producono effetti psicotici più forti e frequenti perché sono agonisti CB1 potenti e completi. Il THC, invece, è un agonista parziale. La SC attualmente studiata, JWH-018, ha un'affinità per il recettore CB1 cinque volte superiore a quella del THC nella cannabis naturale. Non sorprende quindi che i suoi effetti psicotomimetici siano più forti di quelli della cannabis naturale. I sintomi psicotomimetici sono particolarmente preoccupanti per le persone a rischio di psicosi. Secondo lo studio di Uchiyama, il JWH-018 ha aumentato la potenza dell'EEG di quasi 4 volte, ma ha ridotto l'attività dei suoi parametri. Alla dose di 10 mg/kg, i ratti sono morti. Negli studi di Koller non sono state rilevate genotossicità acuta e attività estrogenica a basse dosi. Tuttavia, le proprietà antiestrogeniche del JWH-018 erano circa 10 volte più forti di quelle del THC. Il JWH-018 mostra citotossicità alla massima concentrazione (100 μM) sulle cellule MCF-7 e TR146. Tomiyama e Funada nei loro studi hanno registrato una citotossicità di JWH-018 sulle cellule neurali primarie del prosencefalo, che dipendeva dalla concentrazione. Il metabolita N-3-idrossipentile della prima fase del metabolismo è risultato tossico per le linee cellulari di rene embrionale umano (HEK283T) e di neuroblastoma umano (SH-SY5Y), a differenza di JWH-018, che non ha mostrato tale citotossicità. Secondo i dati pubblicati, la concentrazione di JWH-018 nel sangue postmortem è stata riportata a 5-150 ng/mL. Negli studi di Yigit Sezer è stato dimostrato che JWH-018 provoca genotossicità e neurotossicità, principalmente a causa dello stress ossidativo. Negli studi di Ren-shi Li è stato riscontrato un aumento significativo dei livelli di АЕА e 2-АG nell'ippocampo dei topi a cui è stato somministrato 1 mg/kg di JWH-018, rispetto ai gruppi di controllo. Questo aumento è stato inibito dalla somministrazione di АМ-261, antagonista del recettore СВ1. L'aumento dei livelli di endocannabinoidi era il risultato della depressione delle idrolasi (FAAH e MAGL). Inoltre, il deterioramento delle funzioni cognitive è stato dimostrato dall'inibizione della trasmissione sinaptica e di altri meccanismi che regolano la memoria. JWH-018 ha interrotto l'espressione del BDNF, che è un importante modulatore della trasmissione sinaptica eccitatoria e inibitoria, necessario per gli eventi cellulari mediati, tra cui la differenziazione e la crescita dei neuroni.
Effetti clinici, dosi e modalità d'uso.
Gli effetti positivi desiderabili comprendono euforia cognitiva ed empatia, simile a quella del THC; a basse dosi - effetto stimolante, a dosi medie e alte - sedazione pronunciata e debolezza muscolare; miglioramento dell'umore, pensiero concettuale - a basse dosi; l'effetto anestetico si manifesta a dosi medie e superiori, c'è la possibilità di sensazioni tattili piacevoli, ma con l'aumento della dose si verifica l'antinocicezione, che si manifesta in una diminuzione della sensibilità tattile superficiale; l'aumento dell'appetito è meno pronunciato rispetto a quello del THC; effetti di "Cambiamento della gravità percepita"; comparsa di illusioni di varia natura, descritte dal cambiamento di colori, "gioco di colori", "cambiamenti nella geometria di oggetti statici", accelerazione o decelerazione di oggetti dinamici, diminuzione dell'acuità visiva e della luminosità, comparsa di allucinazioni uditive, distorsione delle immagini. Gli effetti negativi indesiderati di JWH-018 comprendono: compromissione delle capacità motorie, della coordinazione e dell'orientamento nel tempo e nello spazio a seconda della dose; aumento della soglia convulsiva con comparsa di sindrome convulsiva, e l'effetto è dose-dipendente; aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione arteriosa a dosi basse o medie, diminuzione paradossale della pressione arteriosa a dosi elevate ed estremamente elevate fino al collasso e all'ipotensione ortostatica con perdita di coscienza e aritmie cardiache; allucinazioni pronunciate a dosi estremamente elevate con compromissione della coscienza fino allo stordimento profondo; ansia e paranoia tendono a svilupparsi anche a basse dosi, a seconda dello psicotipo della persona, della densità dei recettori corrispondenti, della presenza di tolleranza e di altri fattori prevalentemente molecolari; attacchi di panico anche a basse dosi, tuttavia ad alte dosi gli attacchi di panico non si verificano a causa della compromissione della coscienza e della commutazione degli schemi cognitivi in altre sedi del sistema nervoso centrale; comparsa di una sindrome di depersonalizzazione/derealizzazione transitoria; allucinazioni pronunciate ad alte dosi.
È fortemente sconsigliato l'uso da parte di persone con disturbi mentali. Per quanto riguarda il potenziale di dipendenza, la dipendenza mentale da questa sostanza si verifica solo con l'uso multiplo a lungo termine. Esistono dati sul rischio di insorgenza della sindrome da astinenza, che è caratterizzata principalmente da un disturbo dell'umore di fondo, tremore delle estremità, ansia, stato subdepressivo, aumento spontaneo della frequenza cardiaca e attacchi di panico. I sintomi di cui sopra si attenuano entro 2-3 mesi di astinenza senza terapia farmacologica. Di norma, questa sostanza viene somministrata tramite miscele da fumare. Considerando il fatto che è impossibile identificare la dose della sostanza in diversi materiali vegetali senza speciali test di laboratorio, si raccomanda di iniziare con dosi minime. La dose iniziale, che è associata all'insorgenza degli effetti, è di 20-40 μg/kg, la dose media va da 40 a 80 μg/kg, la dose alta ed estremamente alta va da 80 a 120 μg/kg; considerando l'elevato rischio di effetti collaterali (compresi quelli letali), la perdita di controllo sullo stato fisico e mentale dell'organismo, è categoricamente sconsigliato l'uso di dosi elevate. Quando viene somministrato per inalazione, gli effetti si manifestano dopo 5-10 minuti e la loro durata è di 1-3 ore. A seconda della dose, gli effetti postumi possono permanere fino a 10 ore. Quando viene somministrato per via orale (ad esempio tramite capsule di gelatina), il tempo di insorgenza degli effetti varia da 10 a 30 minuti, e possono durare a lungo (circa 5 ore), a seconda di molti fattori e del metabolismo. Le combinazioni di farmaci più pericolose, che possono causare gravi effetti collaterali o danni fisici/mentali irreversibili: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, anfetamine, cocaina, aMT, DMT, DOx, LSD, mescalina, funghi, 25-x-NBOMe. Secondo le ultime ricerche, la tolleranza non si sviluppa con l'uso singolo di JWH-018. In caso di uso prolungato (più di 3 mesi con una frequenza di almeno 2 volte a settimana), si sviluppa una lieve tolleranza, per cui è necessario un aumento della dose non superiore al 5-10% della dose iniziale per ottenere effetti clinici equivalenti.
Farmacocinetica e farmacodinamica.
JWH-018 è metabolizzato dagli enzimi CYP450. Utilizzando enzimi epatici umani microsomiali e proteine umane ricombinanti, i principali enzimi di ossidazione della sostanza sono stati determinati essere CYP2C9 e CYP1A2. Allo stesso tempo, i CYP2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 hanno un contributo relativamente piccolo al metabolismo. I principali metaboliti sono JWH-018 N-(3-OH-pentile), JWH-018 N-(4-OH-pentile), JWH-018 N-(5-OH-pentile), JWH-018 acido pentanoico, JWH-018 (5-OH-indolo), JWH-018 (6-OH-indolo), JWH-073 N-(3-OH-butile), JWH-073 N-(4-OH-butile), JWH-073 acido butanoico e JWH-073 (6-OH-indolo). Durante l'incubazione su HLM, sono stati identificati i seguenti metaboliti: JWH-018 N-(4-OH-pentile) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentile) (18%), JWH-018 (6-OH-indolo) (36%) e JWH-018 (5-OH-indolo) (19%) Nel caso di JWH-018 N-(4- OH-pentile) e JWH-018 N-(5-OH-pentile), le reazioni seguono la cinetica di Michaelis Menten. Inoltre, l'acido (3-(3-(1-naftoil)-1H-indolo-1-il) propanoico può essere utilizzato come biomarcatore. Quasi tutti i metaboliti sono escreti nelle urine sotto forma di glucuronidi da UDP-glucuronosiltransferasi (principalmente UGT1A1, UGT1A9 e UGT2B7). Come risultato del metabolismo ossidativo di JWH-018, si formano alcuni metaboliti che conservano l'attività biologica in termini di CBR, tra cui JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) e JWH-018 (u-1)-OH(R). I polimorfismi genetici di questi enzimi sono associati a un certo grado di tossicità e al rischio di effetti collaterali. Due varianti sono considerate i fenotipi più comuni: CYP2C9*2 (una cisteina sostituisce l'arginina al residuo 144) e CYP2C9*3 (una leucina sostituisce l'isoleucina al residuo 359). Entrambe riducono l'attività enzimatica. È possibile che le persone portatrici di tali varianti di questi aplotipi del citocromo siano più suscettibili alla tossicità di JWH-018 rispetto alle persone con altri genotipi. Quindi, la variabilità genetica nel metabolismo ossidativo, catabolizzato dal CYP2C9, può essere alla base degli effetti tossici registrati negli utilizzatori di JWH-018.
I metaboliti monoidrossilati si legano al CB2r con Ki da 23 nM (alta affinità per М1) a 115 nM (affinità intermedia per М2). L'ordine di affinità per СВ2r di questi composti è il seguente: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. I metaboliti monoidrossilati di JWH-018 agiscono come agonisti parziali e completi dei CB2R attraverso l'attivazione delle proteine G nelle membrane di CHO-hCB2. L'efficienza massima dell'inibizione dell'attività AC da parte dei metaboliti di JWH-018 è variabile. Quindi, rispetto all'agonista completo di CB1r/CB2r CP-55.940 (67,3 ± 3,5%), tutti i metaboliti della sostanza, tranne М1, М2 e М5, causano livelli equivalenti di inibizione dell'attività AC. Il valore di Vmax per il metabolita JWH-018 (u)-OH è due volte superiore per la variante CYP2C9*2, rispetto a quello dell'enzima WT (rispettivamente 101,9 ± 3,24 e 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), mentre il valore di Vmax per la variante CYP2C9*3 è significativamente inferiore - 6,02±0,31. La stessa tendenza si osserva per i metaboliti JWH-018 (u-1)-OH(S) e (R), per cui i valori di Vmax per la forma S sono 14,61 pmol/min/nmol per il CYP2C9*1, 26,62 per il CYP2C9*2 e 2,75 per il CYP2C9*3. I valori di Km per il metabolita JWH-018 (u)-OH per la variante CYP2C9*1 sono 2 volte superiori a quelli della seconda variante (0,90 vs 0,21 nM). È interessante notare che il metabolita omegaidrossile dell'acido glucoronico conserva l'affinità per i recettori CB1, ma agisce come agonista neutro. Questo coniugato può essere rilevato principalmente nelle urine. Nelle persone che fanno uso cronico di THC si osservano tolleranza e tolleranza crociata. Possono essere causate dalla desensibilizzazione e dalla downregulation dei recettori СВ1. Per quanto riguarda lo studio dei metaboliti nella saliva umana, le curve concentrazione-tempo sono caratterizzate da concentrazioni massime comprese tra 2 e 2036 ng/ml, rilevate nel primo campione dopo l'inalazione, seguite da un declino molto ripido, che si trasforma in una fase esponenziale di eliminazione fino a due ore dopo l'inalazione. Nel processo di eliminazione con un'emivita mediana di 1,69 ore, la curva diminuisce fino a valori LLOQ di 0,025 ng/ml in sei ore.
JWH-018 ha un'affinità di legame relativamente elevata con i recettori dei cannabinoidi con valori IC50 9,0 nM - per il primo tipo, 2,94 - per il secondo tipo di recettori dei cannabinoidi rispetto a quello del THC, 40,7 e 36,4 nM (per il primo e il secondo tipo di recettore, rispettivamente). Per quanto riguarda gli effetti biologici, durante l'analisi in vitro del legame con la [35S] guanosina-5'-O-(3-thio)-trifosfato, il composto ha mostrato proprietà agonistiche. JWH-018 provoca l'inibizione dell'accumulo di cAMP in linee cellulari che esprimono recettori CB1, stimolate dalla forskolina, con un valore di ЕС50 pari a 14,7 e un'inibizione massima del 79%. Il suo valore nelle cellule è EC50 di 5,31±0,4 nM. Sulla base di questi dati e delle osservazioni cliniche, si può ipotizzare che JWH-018 mostri gli effetti tipici di un agonista CB-1, tra cui sedazione, disfunzione cognitiva, tachicardia, ipotensione posturale, secchezza delle fauci, atassia, immunosoppressione ed effetti psicotropi. Una differenza pronunciata rispetto al THC è la formazione di metaboliti attivi, che conservano a lungo l'affinità con il recettore CB1: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentile) > JWH-018 N-(5- OH-pentile) > JWH-018 (5-OH-indolo) = THC = JWH-018 (6-OH-indolo) = JWH-018 N-(5-OH-pentile) > JWH-073 N-(4-OH-butile)>JWH-018 acido pentanoico. Inoltre, i seguenti metaboliti hanno un legame agonistico completo con il CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indolo), JWH-018 (6-OH-indolo) nonché per JWH-018 N-(5-OH-pentile)-applicando saggi di legame [35S]GTPγS, e attività agonista parziale per JWH-073 (6-OH-indolo) e JWH-073 N-(4-OH-butile). Il metabolita glucuronato JWH-018 - (5-OH-pentile) conserva l'affinità per il recettore СВ1 (Ki: 922 nM), tuttavia, ad oggi, non esistono dati sperimentali oggettivi che dimostrino se questo metabolita sia in grado di antagonizzare gli effetti farmacologici in vivo. Analogamente alla conservazione dell'affinità per il recettore CB1, i metaboliti JWH-018 si legano anche al recettore СВ2 con un ordine relativo di affinità di legame -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(5-OH-pentile) > JWH-018 (6- OH-indolo) > JWH-018 N-(4-OH-pentile) > JWH-073 N-(4-OH-butile) > JWH-073 (6- OH indolo) >> JWH-018 acido pentanoico e JWH-073 acido butanoico.
Mediante l'analisi del legame con [35S]GTPγS e l'analisi dell'adenilato ciclasi per misurare l'attività interna, si dimostra che JWH-018 ha un'attività agonistica completa sui recettori СВ2. Pertanto, per raggiungere un livello equivalente di attività adenilica, deve essere coinvolto un numero minore di recettori. Poiché i recettori CB2 sono espressi principalmente in diversi tipi di cellule immunitarie, l'assunzione della sostanza può modulare la funzione immunitaria, con conseguente soppressione dell'immunità. Gli studi sugli effetti di JWH-018 sull'infiammazione e sulla carcinogenesi indotte dal 12-O-tetradecanoilforbolo-13-acetato (TPA) hanno dimostrato l'attività antinfiammatoria di JWH-018 rispetto all'indometacina. Inoltre, JWH-018 sopprime lo sviluppo di tumori indotti dall'azione di ТРА nel modello di carcinogenesi cutanea del topo. Negli studi di Atwood sull'influenza di JWH-018 sulla neurotrasmissione glutamatergica in neuroni ippocampali autaptici in coltura e sull'attivazione della protein chinasi attivata dal mitogeno ERK1/2 (MAPK), nonché sull'internalizzazione del recettore CB1, è emerso che JWH-018 inibisce i potenziali postsinaptici eccitatori a seconda della concentrazione e del recettore CB1 (con IC50=14,9 nM). Inoltre, ha aumentato la fosforilazione di MARK e ha causato una rapida internalizzazione dei recettori, il che indica che gli effetti tipici di JWH-018 sono associati all'attivazione dei recettori CB1.
Nei rapporti di Rominger sono descritti cambiamenti a breve termine nei recettori D2/3 della dopamina (durante la tossicità acuta dovuta a JWH-018). Ciò indica che l'uso di JWH-018 provoca cambiamenti pronunciati nel sistema dopaminergico e, in caso di tossicità, richiede un intervento farmacologico aggiuntivo per la correzione del trattamento. Negli studi condotti sui topi dopo l'inalazione di fumo di 200 mg di miscela di erbe, contenente il 3,6% di JWH-018, sono stati registrati i seguenti sintomi: ipotermia (significativamente più pronunciata rispetto a quella della stessa dose di THC), gli animali hanno dimostrato anche attività ipomotoria, antinocicosi, catalessi, ptosi, reazioni iperriflessive e coda di Straub. Secondo i dati degli esperimenti di Joshua S. Elmore, il JWH-018 provoca una diminuzione della densità dei recettori СВ1 e una desensibilizzazione, il che indica un alto potenziale di tolleranza. Si è registrato anche un aumento della sensibilità dei recettori 5-HT1A e nessun cambiamento significativo nella sensibilità dei recettori 5-HT2A. Nel recente studio sull'influenza del JWH-018 sull'intossicazione dovuta a una dose media della sostanza (circa 5,39 mg), sono stati evidenziati i seguenti effetti collaterali: dolore addominale, nausea, mal di testa, affaticamento, paranoia, oltre a depersonalizzazione, derealizzazione, lieve amnesia, aumento della dissociazione. Tutti i partecipanti all'esperimento hanno avvertito effetti moderati o lievi, simili a quelli del THC, ma con un'alterazione della coscienza più pronunciata ed effetti indesiderati. La concentrazione di picco era di 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) ed è stata raggiunta 5 minuti dopo la somministrazione. Sebbene siano necessarie valutazioni statistiche per trarre conclusioni affidabili su un confronto diretto tra JWH-018 e THC, questi dati suggeriscono che gli effetti dissociativi in seguito alla somministrazione di JWH-018 sono più evidenti. I cannabinoidi sintetici producono effetti psicotici più forti e frequenti perché sono agonisti CB1 potenti e completi. Il THC, invece, è un agonista parziale. La SC attualmente studiata, JWH-018, ha un'affinità per il recettore CB1 cinque volte superiore a quella del THC nella cannabis naturale. Non sorprende quindi che i suoi effetti psicotomimetici siano più forti di quelli della cannabis naturale. I sintomi psicotomimetici sono particolarmente preoccupanti per le persone a rischio di psicosi. Secondo lo studio di Uchiyama, il JWH-018 ha aumentato la potenza dell'EEG di quasi 4 volte, ma ha ridotto l'attività dei suoi parametri. Alla dose di 10 mg/kg, i ratti sono morti. Negli studi di Koller non sono state rilevate genotossicità acuta e attività estrogenica a basse dosi. Tuttavia, le proprietà antiestrogeniche del JWH-018 erano circa 10 volte più forti di quelle del THC. Il JWH-018 mostra citotossicità alla massima concentrazione (100 μM) sulle cellule MCF-7 e TR146. Tomiyama e Funada nei loro studi hanno registrato una citotossicità di JWH-018 sulle cellule neurali primarie del prosencefalo, che dipendeva dalla concentrazione. Il metabolita N-3-idrossipentile della prima fase del metabolismo è risultato tossico per le linee cellulari di rene embrionale umano (HEK283T) e di neuroblastoma umano (SH-SY5Y), a differenza di JWH-018, che non ha mostrato tale citotossicità. Secondo i dati pubblicati, la concentrazione di JWH-018 nel sangue postmortem è stata riportata a 5-150 ng/mL. Negli studi di Yigit Sezer è stato dimostrato che JWH-018 provoca genotossicità e neurotossicità, principalmente a causa dello stress ossidativo. Negli studi di Ren-shi Li è stato riscontrato un aumento significativo dei livelli di АЕА e 2-АG nell'ippocampo dei topi a cui è stato somministrato 1 mg/kg di JWH-018, rispetto ai gruppi di controllo. Questo aumento è stato inibito dalla somministrazione di АМ-261, antagonista del recettore СВ1. L'aumento dei livelli di endocannabinoidi era il risultato della depressione delle idrolasi (FAAH e MAGL). Inoltre, il deterioramento delle funzioni cognitive è stato dimostrato dall'inibizione della trasmissione sinaptica e di altri meccanismi che regolano la memoria. JWH-018 ha interrotto l'espressione del BDNF, che è un importante modulatore della trasmissione sinaptica eccitatoria e inibitoria, necessario per gli eventi cellulari mediati, tra cui la differenziazione e la crescita dei neuroni.
Effetti clinici, dosi e modalità d'uso.
Gli effetti positivi desiderabili comprendono euforia cognitiva ed empatia, simile a quella del THC; a basse dosi - effetto stimolante, a dosi medie e alte - sedazione pronunciata e debolezza muscolare; miglioramento dell'umore, pensiero concettuale - a basse dosi; l'effetto anestetico si manifesta a dosi medie e superiori, c'è la possibilità di sensazioni tattili piacevoli, ma con l'aumento della dose si verifica l'antinocicezione, che si manifesta in una diminuzione della sensibilità tattile superficiale; l'aumento dell'appetito è meno pronunciato rispetto a quello del THC; effetti di "Cambiamento della gravità percepita"; comparsa di illusioni di varia natura, descritte dal cambiamento di colori, "gioco di colori", "cambiamenti nella geometria di oggetti statici", accelerazione o decelerazione di oggetti dinamici, diminuzione dell'acuità visiva e della luminosità, comparsa di allucinazioni uditive, distorsione delle immagini. Gli effetti negativi indesiderati di JWH-018 comprendono: compromissione delle capacità motorie, della coordinazione e dell'orientamento nel tempo e nello spazio a seconda della dose; aumento della soglia convulsiva con comparsa di sindrome convulsiva, e l'effetto è dose-dipendente; aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione arteriosa a dosi basse o medie, diminuzione paradossale della pressione arteriosa a dosi elevate ed estremamente elevate fino al collasso e all'ipotensione ortostatica con perdita di coscienza e aritmie cardiache; allucinazioni pronunciate a dosi estremamente elevate con compromissione della coscienza fino allo stordimento profondo; ansia e paranoia tendono a svilupparsi anche a basse dosi, a seconda dello psicotipo della persona, della densità dei recettori corrispondenti, della presenza di tolleranza e di altri fattori prevalentemente molecolari; attacchi di panico anche a basse dosi, tuttavia ad alte dosi gli attacchi di panico non si verificano a causa della compromissione della coscienza e della commutazione degli schemi cognitivi in altre sedi del sistema nervoso centrale; comparsa di una sindrome di depersonalizzazione/derealizzazione transitoria; allucinazioni pronunciate ad alte dosi.
È fortemente sconsigliato l'uso da parte di persone con disturbi mentali. Per quanto riguarda il potenziale di dipendenza, la dipendenza mentale da questa sostanza si verifica solo con l'uso multiplo a lungo termine. Esistono dati sul rischio di insorgenza della sindrome da astinenza, che è caratterizzata principalmente da un disturbo dell'umore di fondo, tremore delle estremità, ansia, stato subdepressivo, aumento spontaneo della frequenza cardiaca e attacchi di panico. I sintomi di cui sopra si attenuano entro 2-3 mesi di astinenza senza terapia farmacologica. Di norma, questa sostanza viene somministrata tramite miscele da fumare. Considerando il fatto che è impossibile identificare la dose della sostanza in diversi materiali vegetali senza speciali test di laboratorio, si raccomanda di iniziare con dosi minime. La dose iniziale, che è associata all'insorgenza degli effetti, è di 20-40 μg/kg, la dose media va da 40 a 80 μg/kg, la dose alta ed estremamente alta va da 80 a 120 μg/kg; considerando l'elevato rischio di effetti collaterali (compresi quelli letali), la perdita di controllo sullo stato fisico e mentale dell'organismo, è categoricamente sconsigliato l'uso di dosi elevate. Quando viene somministrato per inalazione, gli effetti si manifestano dopo 5-10 minuti e la loro durata è di 1-3 ore. A seconda della dose, gli effetti postumi possono permanere fino a 10 ore. Quando viene somministrato per via orale (ad esempio tramite capsule di gelatina), il tempo di insorgenza degli effetti varia da 10 a 30 minuti, e possono durare a lungo (circa 5 ore), a seconda di molti fattori e del metabolismo. Le combinazioni di farmaci più pericolose, che possono causare gravi effetti collaterali o danni fisici/mentali irreversibili: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, anfetamine, cocaina, aMT, DMT, DOx, LSD, mescalina, funghi, 25-x-NBOMe. Secondo le ultime ricerche, la tolleranza non si sviluppa con l'uso singolo di JWH-018. In caso di uso prolungato (più di 3 mesi con una frequenza di almeno 2 volte a settimana), si sviluppa una lieve tolleranza, per cui è necessario un aumento della dose non superiore al 5-10% della dose iniziale per ottenere effetti clinici equivalenti.
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