Introduzione
In questo argomento voglio rappresentare la sintesi della 4-fluoroanfetamina (4-FA). La caratteristica di questa sintesi è che non richiede quasi nessun precursore vietato dall'INCB (International Narcotics Control Board). Il nitroetano può essere sintetizzato da soli (vedi link). Qui c'è la sintesi totale a partire dalla 4-clorobenzaldeide, ma si può semplificare la strada acquistando la 4-fluorobenzaldeide.
La4-fluoroanfetamina è soggettivamente molto simile all'anfetamina, ma con un certo effetto sul rilascio di serotonina, che probabilmente rende gli effetti simili all'MDMA. I dati di interazione con i recettori suggeriscono che la p-fluoroanfetamina racemica è potente 2/3 della d-anfetamina, il che probabilmente suggerisce che le versioni racemiche di entrambe le droghe sono quasi equipotenti. Questo sembra essere un interessante analogo dell'anfetamina da usare come stimolante, e probabilmente lo è anche la 4-fluoro-metanfetamina, non ancora testata. La sintesi della 2-fluoroanfetamina procede in modo simile. Ha un effetto stimolante più pronunciato rispetto alla 4-FA, in cui predominano gli effetti dell'MDMA. La 2-fluoroanfetamina è una buona alternativa all'anfetamina, solo con un dosaggio leggermente superiore. Queste sostanze non sono incluse negli elenchi di sostanze proibite della convenzione INCB, ma sono analoghi o derivati secondo molte leggi locali.
La4-fluoroanfetamina è soggettivamente molto simile all'anfetamina, ma con un certo effetto sul rilascio di serotonina, che probabilmente rende gli effetti simili all'MDMA. I dati di interazione con i recettori suggeriscono che la p-fluoroanfetamina racemica è potente 2/3 della d-anfetamina, il che probabilmente suggerisce che le versioni racemiche di entrambe le droghe sono quasi equipotenti. Questo sembra essere un interessante analogo dell'anfetamina da usare come stimolante, e probabilmente lo è anche la 4-fluoro-metanfetamina, non ancora testata. La sintesi della 2-fluoroanfetamina procede in modo simile. Ha un effetto stimolante più pronunciato rispetto alla 4-FA, in cui predominano gli effetti dell'MDMA. La 2-fluoroanfetamina è una buona alternativa all'anfetamina, solo con un dosaggio leggermente superiore. Queste sostanze non sono incluse negli elenchi di sostanze proibite della convenzione INCB, ma sono analoghi o derivati secondo molte leggi locali.
Generale
La reazione è abbastanza semplice per un composto come questo, ma ci sono alcune differenze. Il primo passo è la condensazione di Henry della 4-fluorobenzaldeide con il nitroetano, che avviene in resa moderata con la n-butilammina come catalizzatore sotto riflusso. Utilizzando il diacetato di etilendiammonio come catalizzatore a temperatura ambiente si ottiene una resa minima. La resa è migliore se la miscela di reazione viene raffreddata nel congelatore prima di essere filtrata. Un'altra variante consisterebbe nell'eseguire la reazione in 100 ml di toluene a riflusso anziché di isopropanolo e nell'utilizzare una trappola di Dean-Stark per separare l'acqua formatasi nella reazione, che farebbe avanzare la reazione. Non si sa però quanto questa tecnica possa funzionare, le rese non sono migliorate utilizzando l'etilammina come catalizzatore ed essiccando la miscela di reazione su setacci molecolari.
Nel secondo step di reazione, il nitropropene intermedio viene ridotto con l'idruro di litio e alluminio, ma in questo caso viene utilizzata una procedura non convenzionale. Invece di aggiungere il nitroalchene alla soluzione di LAH, la soluzione di LAH viene aggiunta a goccia a una soluzione di nitroalchene. Questo per ridurre al minimo le reazioni collaterali. Un eccesso di LAH potrebbe dealogenare l'atomo di fluoro del substrato, formando una normale anfetamina, che non è ciò che vogliamo. Utilizzando questa sequenza di addizione, ci si assicura che il nitroalchene sia sempre in eccesso e non il LAH.
Un altro modo per ridurre il nitroalchene all'anfetamina è quello di eseguire la reazione in due fasi, riducendo prima il doppio legame con boroidruro di sodio e poi riducendo il gruppo nitro rimanente a un'ammina utilizzando Zinco/Acido formico.
Va inoltre ricordato che il 2- o 4-FP2NP può essere ridotto con il metodo Al/Hg in modo abbastanza efficace come nella sintesi dell'anfetamina.
Valutazione della difficoltà: 5/10
Nel secondo step di reazione, il nitropropene intermedio viene ridotto con l'idruro di litio e alluminio, ma in questo caso viene utilizzata una procedura non convenzionale. Invece di aggiungere il nitroalchene alla soluzione di LAH, la soluzione di LAH viene aggiunta a goccia a una soluzione di nitroalchene. Questo per ridurre al minimo le reazioni collaterali. Un eccesso di LAH potrebbe dealogenare l'atomo di fluoro del substrato, formando una normale anfetamina, che non è ciò che vogliamo. Utilizzando questa sequenza di addizione, ci si assicura che il nitroalchene sia sempre in eccesso e non il LAH.
Un altro modo per ridurre il nitroalchene all'anfetamina è quello di eseguire la reazione in due fasi, riducendo prima il doppio legame con boroidruro di sodio e poi riducendo il gruppo nitro rimanente a un'ammina utilizzando Zinco/Acido formico.
Va inoltre ricordato che il 2- o 4-FP2NP può essere ridotto con il metodo Al/Hg in modo abbastanza efficace come nella sintesi dell'anfetamina.
Valutazione della difficoltà: 5/10
Attrezzatura e vetreria.
- Pallone a quattro colli da 500 mL dotato di termometro, agitatore ad ancora e condensatore a riflusso con contabolle;
- Pallone da 2 L a fondo tondo (RBF);
- Agitatore magnetico con piastra riscaldante;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Bilancia da laboratorio (adatta a 0,01-500 g);
- Pallone Buchner (2 L) e imbuto (o piccolo filtro Schott);
- Evaporatore rotante;
- Fonte di vuoto;
- 2000 mL x1; 250 mL x3; 500 mL x3; 100 x2 Becher;
- Bacchetta di vetro;
- Apparecchio per gas HCl secco;
- Condensatore a ricaduta;
- Termometro da laboratorio (da 50 °C a 250 °C) con adattatore per matraccio;
- Beuta da 1 L;
- Apparecchiatura di distillazione;
- Imbuto separatore da 1 L;
- Piastre per l'ebollizione;
- Cilindri di misurazione da 100 e 500 mL;
Reagenti.
- 140 g, 1 mol di 4-clorobenzaldeide;
- 58 g, 1 mol di fluoruro di potassio (KF);
- 5 g di nitrobenzene;
- 7,98 g Tetrakis(dietilammino)fosfonio bromuro;
- ~50 mL Clorobenzene;
- 30 g, 0,4 mol Nitroetano;
- 20 mL Isopropanolo (IPA);
- 1 mL di N-butilammina;
- ~100 mL Metanolo;
- 600 mL Tetraidrofurano (THF);
- 7,6 g, 0,2 mol Idruro di litio e alluminio (LAH; LiAlH4);
- ~150 mL Acqua distillata (H2O);
- 7,5 mL Idrossido di sodio 15 % aq (NaOH);
- 250 mL Etere di petrolio o DCM;
- 50 mL di acido cloridrico 0,1 M (HCl);
- 25 % di soluzione di ammoniaca (NH4OH);
- ~100 g Solfato di magnesio (MgSO4) anidro;
- HCl secco;
2-(4-fluorofenil)-1-metiletilammina:
Punto di ebollizione 215 °C a 760 mm/Hg;
Peso molecolare: 151,2 g/mole (base);
Densità: 1,042 g/cm3;
Numero CAS: 459-02-9 (base)
Procedura
4-fluorobenzaldeide Da 4-clorobenzaldeide (2)
140 g (1 mol) di 4-clorobenzaldeide (1), 58 g (1 mol) di fluoruro di potassio, 5 g di nitrobenzene e 7,98 g di bromuro di tetrakis(dietilammino)fosfonio (catalizzatore di trasferimento di fase) [TDPB] sono posti in un pallone a quattro colli da 500 mL dotato di termometro, agitatore ad ancora e condensatore a ricadere con contabolle. La miscela viene quindi riscaldata sotto agitazione a 190 °C e lasciata reagire per 20 ore. Al termine della reazione, la miscela viene lasciata raffreddare, sciolta in clorobenzene, i costituenti insolubili vengono filtrati e il prodotto (4-fluorobenzaldeide) (2) viene purificato per distillazione frazionata sotto pressione ridotta. Resa 77 %, con una selettività del 93 %.
4`-Fluorofenil-2-nitropropene (3)
La 4-fluorobenzaldeide (2) (24,8 g, 0,2 mol), il nitroetano (30 g, 0,4 mol), 20 mL di isopropanolo e 1 mL di n-butilammina sono stati riscaldati a riflusso per 5 h nello stesso pallone. La miscela di reazione è stata lasciata raffreddare a temperatura ambiente per una notte, mentre avveniva la cristallizzazione. Il prodotto giallo grezzo è stato filtrato e ricristallizzato da un minimo di metanolo caldo per ottenere 20 g (55 %, 0,11 mol) di cristalli giallo pallido (3) (m.p. 64-66 °C).
4`-Fluoro-anfetamina (4)
L'idruro di litio e alluminio (7,6 g, 0,2 mol), sciolto in 200 mL di THF, è stato aggiunto a goccia a goccia a una soluzione agitata di 4-fluoro-fenil-2-nitropropene (3) (18,1 g, 0,1 mol) in 200 mL di THF secco e la miscela è stata lasciata agitare a temperatura ambiente per 4 h in 2 L di RBF. L'idruro in eccesso è stato decomposto con l'aggiunta accurata di 7,5 mL di acqua, 7,5 mL di NaOH al 15% e infine altri 22,5 ml di acqua. La miscela è stata filtrata con aspirazione e il panetto filtrante è stato lavato con 2 x 100 mL di THF caldo. Il THF è stato rimosso sotto vuoto e il residuo grezzo è stato sciolto in 100 mL di etere di petrolio ed estratto con 3 x 50 mL di HCl 0,1M. Le frazioni acide combinate sono state basificate con il 25% di ammoniaca (NH4OH) e il prodotto grezzo è stato estratto con 3 x 50 mL di etere di petrolio, gli estratti riuniti sono stati essiccati su MgSO4 e il solvente è stato evaporato sotto vuoto. Il residuo è stato distillato due volte per ottenere 8 g (52 %) di 4-fluoro-anfetamina come liquido incolore, b.p. 78 °C a 10 mmHg (lit 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), m.p. (sale HCl) 152-154 °C. Il sale cloridrato (4) può essere preparato sciogliendo la base libera in un volume dieci volte superiore di etere di petrolio e facendo passare il gas HCl secco fino a quando non si separano più cristalli.
Last edited: