Introduzione
La fenetilina (BAN, USAN) è un codrugato dell'anfetamina e della teofillina e un prodrugato di entrambe. Si scrive anche fenetilina e fenetilina (INN); altri nomi sono anfetaminoetilteofillina e amfetamina. Il farmaco è stato commercializzato come psicostimolante con i marchi Captagon, Biocapton e Fitton.
La sintesi della fenetilina è abbastanza semplice e non richiede una costosa vetreria elaborata. In questo topic è possibile trovare la sintesi di questa sostanza in due fasi, ciascuna delle quali è presentata da due metodi diversi, che presentano alcune caratteristiche.
Uno dei principali vantaggi della fenetilina era che non tendeva ad aumentare la pressione sanguigna nella stessa misura delle anfetamine, e quindi poteva essere usata in pazienti con condizioni cardiovascolari. La fenetilina viene metabolizzata dall'organismo per formare due farmaci, l'anfetamina (24,5% della dose orale) e la teofillina (13,7% della dose orale), entrambi stimolanti attivi. Gli effetti fisiologici della fenetilina derivano quindi dalla combinazione di tutte e tre le droghe.
Grado di difficoltà: 4/10
Attrezzatura e vetreria:La sintesi della fenetilina è abbastanza semplice e non richiede una costosa vetreria elaborata. In questo topic è possibile trovare la sintesi di questa sostanza in due fasi, ciascuna delle quali è presentata da due metodi diversi, che presentano alcune caratteristiche.
Uno dei principali vantaggi della fenetilina era che non tendeva ad aumentare la pressione sanguigna nella stessa misura delle anfetamine, e quindi poteva essere usata in pazienti con condizioni cardiovascolari. La fenetilina viene metabolizzata dall'organismo per formare due farmaci, l'anfetamina (24,5% della dose orale) e la teofillina (13,7% della dose orale), entrambi stimolanti attivi. Gli effetti fisiologici della fenetilina derivano quindi dalla combinazione di tutte e tre le droghe.
Grado di difficoltà: 4/10
- Agitatoremagnetico con riscaldatore;
- Carta da filtro;
- carta indicatrice di pH;
- Fonte di vuoto;
- Pallone Buchner e imbuto [per piccole quantità si può usare il filtro Schott];
- Condensatore a ricaduta;
- Bagno d'olio;
- Imbuto;
- Imbuto separatore da 250 o 500 mL;
- Bilancia da laboratorio (0,01-100 g è adatta) [dipende dal carico di sintesi];
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- [Metodo 1_1]
- Pallone a fondo tondo (RBF) da 50 mL;
- [Metodo 2_1]
- Pallone da 1 L a fondo tondo (RBF);
- [Metodo 1_2]
- Pallone da 1 L a fondo tondo (RBF);
- [Metodo 2_2]
- Pallone a forma di pera da 5 mL;
- Kit percromatografia flash
Reagenti:
- Teofillina (1);
- 1,2-dicloroetano (2);
- Acqua distillata;
- 1-fenil-2-aminopropano (4);
- Solfato di sodio (Na2SO4) anidro;
- [Metodo 1_1]
- Aliquat-336 o TEBA (BTEAC) o TBAB (catalizzatore);
- Etere di petrolio;
- [Metodo 2_1]
- Idrossido di sodio;
- i-Propanolo (IPA);
- Cloroformio;
- Etanolo (EtOH);
- [Metodo 1_2]
- Alcool (EtOH) o toluene;
- Acido cloridrico (HCl) soluzione alcolica;
- [Metodo 2_2]
- Bicarbonato di sodio (soluzione acquosa);
- Diclorometano;
- Acetato di etile;
Punto di ebollizione: 563,8 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 227-229 °C;
Peso molecolare: 341,41 g/mol;
Densità: 1,26±0,1 g/cm3;
Numero CAS: 3736-08-1.
7-(2-Cloroetil)teofillina dalla teofillina
Metodo 1_1
La teofillina (1) (10 mmol), l'idrossido di sodio (potassio) finemente macinato (10-20 mmol) e l'aliquat-336 (0,6 mmol) sono sospesi in 1,2-dicloroetano (2) (10-20 ml) in un pallone a fondo tondo (RBF) da 50 mL con condensatore a riflusso. La miscela di reazione viene agitata a riflusso per 4 ore, filtrata a caldo, il precipitato viene sciolto in acqua distillata e la soluzione neutralizzata a pH 7 per dare la teofillina non reagita e l'1,2-bis(7-teofillinil)etano simmetrico sintetizzato. La triturazione del filtrato portato a secco sotto pressione ridotta con etere di petrolio o acqua permette di ottenere il derivato cloroalchilico desiderato (3) in forma cristallina con una resa del 99 % dal teorico. Il composto (3) ottenuto viene poi ricristallizzato da etanolo.
Aliquat-336, TEBA (BTEAC) e TBAB mostrano attività catalitiche simili.
Metodo 2_1
La teofillina (1) (150,0 mmol, 29,70 g) è stata aggiunta a una soluzione di idrossido di sodio (150,0 mmol, 6,0 g) in 200 ml di acqua in un matraccio a fondo tondo da 1 L (RBF). È stato quindi aggiunto 1,2-dicloroetano (1,20 mol, 118,66 g) in 300 ml di i-propanolo, agitando. La miscela è stata riscaldata sotto riflusso a 78-80 °C per 76,5 h. Dopo filtrazione e rimozione del solvente, il solido residuo è stato estratto con cloroformio (3 x 200 ml). Gli estratti cloroformi combinati sono stati essiccati su solfato di sodio anidro e dopo filtrazione il solvente è stato rimosso. Il prodotto (3) è cristallizzato da etanolo in una resa del 90%, m.p.: 120-122 °C.
La teofillina (1) (10 mmol), l'idrossido di sodio (potassio) finemente macinato (10-20 mmol) e l'aliquat-336 (0,6 mmol) sono sospesi in 1,2-dicloroetano (2) (10-20 ml) in un pallone a fondo tondo (RBF) da 50 mL con condensatore a riflusso. La miscela di reazione viene agitata a riflusso per 4 ore, filtrata a caldo, il precipitato viene sciolto in acqua distillata e la soluzione neutralizzata a pH 7 per dare la teofillina non reagita e l'1,2-bis(7-teofillinil)etano simmetrico sintetizzato. La triturazione del filtrato portato a secco sotto pressione ridotta con etere di petrolio o acqua permette di ottenere il derivato cloroalchilico desiderato (3) in forma cristallina con una resa del 99 % dal teorico. Il composto (3) ottenuto viene poi ricristallizzato da etanolo.
Aliquat-336, TEBA (BTEAC) e TBAB mostrano attività catalitiche simili.
Metodo 2_1
La teofillina (1) (150,0 mmol, 29,70 g) è stata aggiunta a una soluzione di idrossido di sodio (150,0 mmol, 6,0 g) in 200 ml di acqua in un matraccio a fondo tondo da 1 L (RBF). È stato quindi aggiunto 1,2-dicloroetano (1,20 mol, 118,66 g) in 300 ml di i-propanolo, agitando. La miscela è stata riscaldata sotto riflusso a 78-80 °C per 76,5 h. Dopo filtrazione e rimozione del solvente, il solido residuo è stato estratto con cloroformio (3 x 200 ml). Gli estratti cloroformi combinati sono stati essiccati su solfato di sodio anidro e dopo filtrazione il solvente è stato rimosso. Il prodotto (3) è cristallizzato da etanolo in una resa del 90%, m.p.: 120-122 °C.
1,3-dimetil-7-[2-(1-fenilpropan-2-ilammino)etil]purina-2,6-dione (fenetilina) da 7-(2-cloroetil)teofillina e 1-fenil-2-aminopropano (anfetamina)
Metodo 1_2
1 mole di 7-(2-cloroetil)teofillina (3) e 2,5 moli di 1-fenil-2-amminopropano (4) vengono riscaldate per 6 ore in bagno d'olio in un pallone a fondo tondo (RBF) da 1 L, se necessario con l'aggiunta di alcol o toluene. La miscela di reazione viene diluita con alcol e acidificata con acido cloridrico alcolico. La massa cristallina formatasi viene filtrata con aspirazione ed estratta per ebollizione con alcool. Si forma un prodotto con punto di fusione compreso tra 237 e 239 °C. Con un'estrazione prolungata mediante ebollizione con alcool, il punto di fusione della massa scende, preferibilmente a causa di un cambiamento di modifica, a 227-229 °C. Tuttavia, l'analisi mostra che entrambi i prodotti sono il puro prodotto di condensazione. Al posto della cloroetil teofillina è possibile utilizzare anche il corrispondente derivato del bromo. Si è visto che in questo modo il processo è facilitato e la resa è migliorata.
Metodo 2_2
Una miscela di 7-(2-cloroetil)teofillina (3) (0,22 g, 0,9 mmol) e 1-fenil-2-aminopropano (4) (0,49 g, 3,6 mmol) è stata riscaldata a 100 °C per 17 h in un pallone a forma di pera da 5 mL. Dopo il raffreddamento a temperatura ambiente, è stata aggiunta la soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio per basificare la miscela di reazione a pH 8. La fase acquosa è stata estratta con diclorometano e la fase organica è stata essiccata su solfato di sodio anidro. La filtrazione e la concentrazione hanno prodotto un residuo che è stato purificato mediante cromatografia su colonna flash utilizzando gel di silice come fase stazionaria e acetato di etile come fase mobile per produrre il composto (5) (0,15 g, 0,4 mmol). Resa: 48 %.
1 mole di 7-(2-cloroetil)teofillina (3) e 2,5 moli di 1-fenil-2-amminopropano (4) vengono riscaldate per 6 ore in bagno d'olio in un pallone a fondo tondo (RBF) da 1 L, se necessario con l'aggiunta di alcol o toluene. La miscela di reazione viene diluita con alcol e acidificata con acido cloridrico alcolico. La massa cristallina formatasi viene filtrata con aspirazione ed estratta per ebollizione con alcool. Si forma un prodotto con punto di fusione compreso tra 237 e 239 °C. Con un'estrazione prolungata mediante ebollizione con alcool, il punto di fusione della massa scende, preferibilmente a causa di un cambiamento di modifica, a 227-229 °C. Tuttavia, l'analisi mostra che entrambi i prodotti sono il puro prodotto di condensazione. Al posto della cloroetil teofillina è possibile utilizzare anche il corrispondente derivato del bromo. Si è visto che in questo modo il processo è facilitato e la resa è migliorata.
Metodo 2_2
Una miscela di 7-(2-cloroetil)teofillina (3) (0,22 g, 0,9 mmol) e 1-fenil-2-aminopropano (4) (0,49 g, 3,6 mmol) è stata riscaldata a 100 °C per 17 h in un pallone a forma di pera da 5 mL. Dopo il raffreddamento a temperatura ambiente, è stata aggiunta la soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio per basificare la miscela di reazione a pH 8. La fase acquosa è stata estratta con diclorometano e la fase organica è stata essiccata su solfato di sodio anidro. La filtrazione e la concentrazione hanno prodotto un residuo che è stato purificato mediante cromatografia su colonna flash utilizzando gel di silice come fase stazionaria e acetato di etile come fase mobile per produrre il composto (5) (0,15 g, 0,4 mmol). Resa: 48 %.
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