Introduzione
Questa rassegna tratta le vie di sintesi e la farmacologia dei composti cannabinoidi sintetici. I cannabinoidi sintetici sono una classe di nuove sostanze psicoattive che agiscono come agonisti dei recettori cannabinoidi. Questa classe di composti è strutturalmente diversa e in rapida evoluzione: nell'ultimo decennio sono state sviluppate diverse generazioni di molecole. Ladiversità strutturale dei cannabinoidi sintetici è sostenuta dall'ampiezza dello spazio chimico disponibile per lo sfruttamento da parte dei chimici clandestini e incentivata dai tentativi di rimanere al passo con le pressioni legali.
Cosa sono i cannabinoidi di sintesi
La cannabis contiene un gran numero di composti noti come "cannabinoidi". Questi sono prodotti naturalmente dalla pianta e il più importante è il tetraidrocannabinolo, o THC. Questo è il principale composto della cannabis responsabile degli effetti della droga. I cannabinoidi presenti nella cannabis agiscono sui recettori dei cannabinoidi, che sono di due tipi: CB1 e CB2. I recettori CB1 si trovano principalmente nel cervello e l'interazione dei cannabinoidi con questi recettori è responsabile degli effetti psicologici. I recettori CB2 si trovano principalmente nel sistema immunitario e sono in parte responsabili degli effetti antinfiammatori e dei potenziali benefici medicinali della cannabis (anche se in alcuni casi sono dovuti all'interazione con i recettori CB1).
Perché esistono dei recettori che le sostanze chimiche della cannabis sono in grado di attivare? I recettori dei cannabinoidi sono solitamente attivati dai cosiddetti "cannabinoidi endogeni", ovvero le sostanze chimiche cannabinoidi che produciamo nel nostro corpo. Una di queste è l'anandamide, un neurotrasmettitore che svolge una serie di ruoli, tra cui il dolore, l'appetito e la memoria. La ricerca sul ruolo dei cannabinoidi endogeni è ancora in corso: sono stati scoperti solo dopo aver studiato gli effetti del THC nell'organismo, e per questo la classe di sostanze chimiche e i recettori prendono il nome dalla cannabis.
I cannabinoidi sintetici sono una classe di composti originariamente sintetizzati per studiare ulteriormente i recettori dei cannabinoidi e i potenziali benefici medicinali della cannabis. Nessuno di essi si trova naturalmente nella cannabis: sono tutti il prodotto di una sintesi di laboratorio. Il lavoro su di loro è iniziato negli anni '70 e inizialmente erano strutturalmente simili al THC. Da allora, tuttavia, è stata sintetizzata un'ampia varietà di composti con strutture molto diverse da quelle del THC. Ciò che hanno in comune è la loro interazione con i recettori dei cannabinoidi.
Il modo in cui i cannabinoidi sintetici possono essere raggruppati è variabile. Alcuni studi li collocano in tre categorie molto ampie: i cannabinoidi classici, che sono strutturalmente simili al THC; gli aminoalchilindoli, il gruppo più numeroso, che può essere suddiviso in ulteriori sottocategorie; e i cannabinoidi non classici, che comprendono composti come i cicloesilfenoli. Altri sistemi di classificazione utilizzano sette o più gruppi, più specifici dal punto di vista strutturale. Il problema del gran numero di cannabinoidi sintetici nuovi e diversi che vengono prodotti sia per la ricerca che per l'uso illecito è che, in alcuni casi, sfidano la categorizzazione in alcuni di questi sistemi, il che ha portato alcuni ricercatori a suggerire che dovrebbero invece essere classificati in base all'attività biologica.
In termini di modalità di azione, ci sono differenze marginali tra i cannabinoidi naturali come il THC e i cannabinoidi sintetici. Pur agendo sugli stessi recettori cannabinoidi, il THC è solo un agonista parziale, mentre i cannabinoidi sintetici sono agonisti completi. Questi termini richiedono una piccola spiegazione per chi non li conosce. Un agonista è una molecola che si lega a un recettore e lo attiva; un agonista parziale, tuttavia, non induce la massima risposta, mentre un agonista completo può farlo. Il fatto che i cannabinoidi sintetici siano agonisti completi significa che la loro potenza rispetto al THC è maggiore; studi sugli animali hanno suggerito che la loro potenza può essere da 2 a 100 volte quella del THC.
Il primo isolamento di cannabinoidi sintetici dalla "spice" è stato riportato nel 2008, ma le segnalazioni del loro uso nelle "legal highs" sono precedenti. Poiché la cannabis è classificata come droga illegale in molti Paesi, questi cannabinoidi sintetici possono sembrare un sostituto attraente per molti aspiranti fumatori di cannabis. I cannabinoidi sintetici sono solidi, ma vengono sciolti in solventi e poi spruzzati su erbe essiccate, che possono poi essere fumate.
I cannabinoidi sintetici sono una classe di composti originariamente sintetizzati per studiare ulteriormente i recettori dei cannabinoidi e i potenziali benefici medicinali della cannabis. Nessuno di essi si trova naturalmente nella cannabis: sono tutti il prodotto di una sintesi di laboratorio. Il lavoro su di loro è iniziato negli anni '70 e inizialmente erano strutturalmente simili al THC. Da allora, tuttavia, è stata sintetizzata un'ampia varietà di composti con strutture molto diverse da quelle del THC. Ciò che hanno in comune è la loro interazione con i recettori dei cannabinoidi.
Il modo in cui i cannabinoidi sintetici possono essere raggruppati è variabile. Alcuni studi li collocano in tre categorie molto ampie: i cannabinoidi classici, che sono strutturalmente simili al THC; gli aminoalchilindoli, il gruppo più numeroso, che può essere suddiviso in ulteriori sottocategorie; e i cannabinoidi non classici, che comprendono composti come i cicloesilfenoli. Altri sistemi di classificazione utilizzano sette o più gruppi, più specifici dal punto di vista strutturale. Il problema del gran numero di cannabinoidi sintetici nuovi e diversi che vengono prodotti sia per la ricerca che per l'uso illecito è che, in alcuni casi, sfidano la categorizzazione in alcuni di questi sistemi, il che ha portato alcuni ricercatori a suggerire che dovrebbero invece essere classificati in base all'attività biologica.
In termini di modalità di azione, ci sono differenze marginali tra i cannabinoidi naturali come il THC e i cannabinoidi sintetici. Pur agendo sugli stessi recettori cannabinoidi, il THC è solo un agonista parziale, mentre i cannabinoidi sintetici sono agonisti completi. Questi termini richiedono una piccola spiegazione per chi non li conosce. Un agonista è una molecola che si lega a un recettore e lo attiva; un agonista parziale, tuttavia, non induce la massima risposta, mentre un agonista completo può farlo. Il fatto che i cannabinoidi sintetici siano agonisti completi significa che la loro potenza rispetto al THC è maggiore; studi sugli animali hanno suggerito che la loro potenza può essere da 2 a 100 volte quella del THC.
Il primo isolamento di cannabinoidi sintetici dalla "spice" è stato riportato nel 2008, ma le segnalazioni del loro uso nelle "legal highs" sono precedenti. Poiché la cannabis è classificata come droga illegale in molti Paesi, questi cannabinoidi sintetici possono sembrare un sostituto attraente per molti aspiranti fumatori di cannabis. I cannabinoidi sintetici sono solidi, ma vengono sciolti in solventi e poi spruzzati su erbe essiccate, che possono poi essere fumate.
Vie di sintesi
La maggior parte dei cannabinoidi sintetici viene sintetizzata secondo il principio generale: nucleo + coltura legata con linker + coda. L'esempio più semplice da comprendere è la sintesi di JWH-018: indolo + 1-benzoil cloruro + 1-bromopentile. Di seguito è riportato lo schema di sintesi con i gruppi, che sono distinti da colori.
Vie di sintesi piuttosto semplici permettono di costruire cannabinoidi sintetici alternativi con una certa affinità per i recettori CB1 (CB1R).
Informazioni strutturali generali dei cannabinoidi sintetici con JWH-018 come esempio, dove le linee tratteggiate sono legami connessi.
Passando a una porzione separata di questa impalcatura alchilindolica, sono stati testati composti con sostituzioni metossiche, alchiliche e alogene intorno all'anello naftilico. Questi analoghi hanno portato all'osservazione che le aggiunte a posizioni stericamente ostacolate dell'anello non erano tollerate, mentre i gruppi aggiunti a posizioni liberamente accessibili erano tollerati e talvolta miglioravano addirittura l'attività. Sono state inoltre osservate in silico interazioni multiple di stacking aromatico tra i ligandi CB1R ad alta affinità e i domini transmembrana 3-6 del CB1R, una regione ricca di residui di tirosina, fenilalanina e triptofano. Inoltre, diversi composti utilizzati in questi studi di docking erano analoghi della serie JWH che mancavano specificamente dell'ossigeno carbonilico, pur mantenendo l'attività del CB1R, mettendo in dubbio un principio centrale della teoria dei tre punti e sostenendo l'interpretazione del π-stacking. Tuttavia, questa teoria del legame π-stacking con l'agonista CB1R, che era sufficiente a spiegare l'affinità degli SCB naftoilindolici, non era in grado di spiegare le generazioni di SCB successive. Tra questi vi sono le carbossamidi in cui il gruppo naftoile è sostituito da un derivato non aromatico della valina. In seguito sono stati condotti molti studi SAR per determinare gli effetti di queste modifiche più ampie dell'impalcatura sull'affinità del CB1R, tra cui la sostituzione del nucleo indolico con l'indazolo, strettamente correlato, l'alterazione della catena laterale della valinamide, la sostituzione di una carbossamide terminale con un estere metilico e la fluorurazione dell'estremità terminale della catena N-alchilica. A sostegno di questo SAR tollerante alla diversità, ad oggi esistono centinaia di composti SCB noti identificati da prodotti sequestrati, che hanno permesso di individuare decine di nuove alterazioni strutturali che non compromettono l'attività del CB1R, pur essendo più difficili da rilevare. In seguito a questa espansione, anche una facile generalizzazione strutturale della SAR su tutte le SCB conosciute è diventata molto più difficile. Tuttavia, sulla base dei prototipi di SCB naftoilindolo, le strutture generali di SCB possono essere delimitate in quattro regioni: un nucleo, una testa, un linker e una coda.
La maggior parte delle SCB sequestrate nei prodotti illeciti contiene ancora nuclei di indolo o indazolo, mentre i gruppi di testa comuni sono costituiti da grandi gruppi arilici, idrofobici o derivati della valina. Queste due regioni sono collegate il più delle volte da legami acilici, ammidici o esterici. La maggior parte dei gruppi di coda è costituita da catene alchiliche, in particolare da varietà pentiliche e dai loro analoghi terminali fluorurati, sebbene siano degni di nota anche i gruppi di coda cicloesilmetilici e benzilici. Complessivamente, dato il numero di variazioni osservate all'interno di ciascuna regione per questi SCB noti, sono ipotizzabili da decine a centinaia di migliaia di molecole SCB combinatorie diverse, anche considerando limitazioni come la facilità di sintesi, il costo dei precursori e l'incompatibilità di diverse società tra le quattro regioni. Pertanto, rimane una grande quantità di spazio chimico disponibile per le SCB che potrebbe plausibilmente essere sfruttato nella produzione clandestina.
Data l'impressionante ampiezza delle molecole che possiedono attività agonista sul CB1R, sono disponibili diverse vie sintetiche per generare SCB in modo semplice ed economico. Molte delle vie più dominanti derivano dal lavoro del gruppo di John Huffman nello studio del SAR del CB1R per composti contenenti naftoil-indolo e pirrolo. Poiché il C3 è il sito primario di sostituzione elettrofila sul nucleo dell'indolo, i naftoilindoli sono stati facilmente ottenuti mediante acilazione di Friedel-Crafts seguita da N-alchilazione. Al contrario, l'acilazione del nucleo del pirrolo avviene sia in C2 che in C3: per ottenere la selettività in C3 è necessaria l'aggiunta di un gruppo direttivo N-solfonile, oltre a modifiche del solvente e della temperatura. Sia la complessità sintetica che la ridotta attività CB1R degli SCB pirrolici hanno giustificato la priorità dello scaffold del naftoilindolo per la produzione futura di composti. Nel corso degli anni, questa via classica ha visto diverse variazioni per la generazione di SCB 3-acilindolo, come l'alchilazione dell'N prima della 3-acilazione e una sintesi one-pot assistita da microonde. Poiché molti SCB di nuova generazione contengono legami ammidici ed esteri tra il gruppo centrale e quello di testa, sono necessari approcci leggermente diversi per sintetizzare questi composti. Uno dei metodi più semplici per generare questi SCB è la N-alchilazione dell'1H-indolo. La reattività della posizione C3 dell'indolo consente l'aggiunta di anidride trifluoroacetica al prodotto N-alchilato grezzo. Gli 1-alchil-3-trifluoroacetilindoli risultanti vengono successivamente idrolizzati all'acido carbossilico. Questo acido può quindi essere convertito in un cloruro acido o attivato con reagenti di accoppiamento standard; alla reazione con un'ammina o un alcol, si producono rispettivamente i corrispondenti SCB indolici legati ad ammidi o esteri. Al contrario, gli analoghi dell'indazolo legati all'ammide e all'estere, che non hanno reattività C3, richiedono l'uso di un acido indazolo-3-carbossilico protetto, spesso come estere metilico. Dopo l'N-alchilazione, l'acido può essere deprotetto, consentendo l'accoppiamento di ammine e alcoli come prima. Questa discrepanza spiega anche la relativa mancanza di SCB acilindazolici che sono stati identificati, poiché l'acilazione di Friedel-Crafts di un indazolo non avviene generalmente a livello del C3, richiedendo quindi ulteriori modifiche e aggiungendo ulteriore complessità alla sintesi.
Esempi
Come esempi di cannabinoidi sintetici sintetizzati secondo le vie sopra descritte, si possono presentare composti come JWH-073, JWH-018, AM-2201 e JWH-200. Inquesta fila sono stati modificati i sostituenti sull'anello indolico (code), cambiando la loro affinità per il CB1R 12,9 ± 3,4 per JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM per JWH-018, 1,0 nM per AM-2201 (con potenza crescente).
Nella fila di ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 e UR-144 i gruppi attaccati vengono sostituiti (il gruppo naftilico di JWH-018 con altri), modificando anche la loro affinità per il CB1R 0,69 nM per ADBICA, 5,1 nM per PB-22, 9,00 ± 5,00 nM per JWH-018, 11,00 nM per JWH-250, 150 nM per UR-144 (con riduzione della potenza).
Lesintesi di vari composti avvengono in condizioni simili, con variazioni dei reagenti e dei carichi, il che offre ampie opportunità ai chimici.
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