Fase 1: 1 -> 2
Sintesi di 2: dal magazzino, procurarsi un matraccio a fondo tondo (RB) da 14/20 50 mL e un imbuto di addizione a braccio laterale da 14/20 da adattare. In una buona cappa, mettere 1,0 g (5,9 mmol) di m-cloropropiofenone, 1, nel matraccio da 50 mL a fondo tondo (RB) (ottenuto dal magazzino) fissato sopra un agitatore magnetico, aggiungere 5 mL di diclorometano, CH2Cl2, e una barra di agitazione magnetica e mescolare fino a quando il solido non si scioglie. Posizionare l'imbuto di aggiunta sul matraccio. Mettere nell'imbuto 6,0 mL (6,0 mmol) di una soluzione 1,0 M di Br2 in CH2Cl2 e aggiungere qualche goccia al matraccio. Se la reazione non inizia immediatamente (a giudicare dalla scomparsa del colore del bromo), scaldare brevemente il matraccio con la mano o con un bagno d'acqua calda. Una volta iniziata la reazione, il colore del bromo scomparirà rapidamente e la beuta dovrà essere posta in un bagno di ghiaccio. La soluzione di bromo può ora essere aggiunta a goccia nel matraccio agitando; aggiungere la soluzione di bromo abbastanza rapidamente in modo che il colore del bromo sia scomparso prima di aggiungere la goccia successiva (Nota 1).
Isolamento di 2: dopo aver aggiunto tutto il bromo, rimuovere l'imbuto di gocciolamento, aggiungere due trucioli bollenti e allestire un semplice apparecchio di distillazione sostituendo l'imbuto di aggiunta con una testa di distillazione in microscala ottenuta dal magazzino. Inserire lo speciale termometro a massa e collegare il condensatore all'acqua. Distillare il solvente dalla miscela di reazione ponendo il pallone agitato in un becker di acqua calda mantenuta a circa 55-70 °C da una piastra. Quando tutto il CH2Cl2 si è distillato (si raccoglieranno un po' meno di 10 mL a causa delle perdite per evaporazione; la temperatura del distillato dovrebbe salire a 40 °C rispetto al bp del CH2Cl2 e poi scendere quando il CH2Cl2 smette di distillare Non continuare a riscaldare dopo questo evento), rimuovere l'apparecchio di distillazione.
Fase 2: 2 -> 3a.
Sintesi di 3a: la piccola quantità di liquido denso che rimane nel matraccio in questa fase è 2 (2-bromo-3'- cloropropiofenone), che è un blando lachimico (vedere le precauzioni sopra). Con l'aiuto di un imbuto, aggiungere al matraccio 10 mL di una miscela 50:50 di 5 mL di t-butilammina e 5 mL di N-metilpirrolidinone (NMP) e riscaldare il matraccio (non tappato) in un bagno d'acqua a 55-60 °C con agitazione per 10 minuti (Nota 2).
Isolamento di una soluzione eterea di 3a: il matraccio contiene ora 3a, la forma base libera del bupropione. (Anche se la maggior parte del lacrimogeno 2 è stato consumato nella formazione di 3a, si dovrebbe continuare a lavorare nella cappa). Oltre al 3a, nel matraccio sono presenti altre due sostanze: la t-butilammina in eccesso e il solvente NMP. Tutte e tre le sostanze sono solubili in etere, ma le ultime due sono anche solubili in acqua, mentre la 3a come base libera non lo è. Sfrutteremo queste differenze di solubilità per isolare il nostro prodotto in forma pura. Trasferire il contenuto del matraccio in un imbuto separatore, aggiungere 25 mL di acqua ed estrarre la miscela per 3 volte con porzioni da 25 mL di etere, raccogliendo e unendo gli estratti di etere in un becher. Ricordarsi di agitare bene l'imbuto separatore durante ogni estrazione e di attendere che gli strati si separino completamente. (Attenzione: l'etere è molto volatile e si svilupperà pressione!) Lo strato o gli strati di etere saranno in cima e conterranno il prodotto 3a, mentre lo strato acquoso sarà in fondo. Lo strato acquoso contiene il solvente NMP e l'eccesso di t-butilammina; scartare questo strato, sciacquare l'imbuto con acqua e riportare gli estratti eterei combinati nell'imbuto separatore. Agitare la soluzione di etere per cinque volte con nuove porzioni di acqua da 25 mL, lasciando che gli strati si separino ogni volta e scartando lo strato di acqua. Trasferire la soluzione di etere in una beuta pulita e asciutta e rimuovere l'acqua residua agitando nel becker con Na2SO4 anidro. Aggiungere Na2SO4 fino a quando il nuovo materiale non si muove liberamente nel solvente senza formare grumi. Prelevare da 2 a 3 ml (una pipetta Pasteur) di questa soluzione di etere in una fiala e lasciare evaporare l'etere nel proprio armadietto fino alla prossima volta, in modo da poter eseguire un NMR sull'ammina libera 3a in CDCl3. Eseguire l'NMR C-13 se viene richiesto.
Fase 3: 3a -> 3b.
A questo punto, il becher contiene una soluzione della base libera del bupropione, 3a, in etere. Come la maggior parte delle ammine, la base libera di questo composto è solubile in etere e insolubile in acqua. Ma quando il 3a viene fatto reagire con un acido, formerà un sale che avrà proprietà di solubilità opposte, essendo insolubile in etere ma solubile in acqua. La maggior parte dei farmaci sono ammine, come il bupropione, e sono quasi sempre commercializzati e somministrati nella loro forma di sale, di solito il cloruro. Seguendo un'antica convenzione, i cloruri di ammina in farmacia e in medicina sono indicati come "cloridrato": ad esempio, la morfina cloridrato, la fluoxetina (Prozac) cloridrato. Formeremo il sale cloridrato in una miscela di solventi composta principalmente da etere, in modo che precipiti in forma cristallina.
Sintesi di 3b: Decantare la soluzione di etere attraverso un imbuto leggermente tappato con cotone in un becher asciutto raffreddato in un bagno di ghiaccio. La polvere bianca che rimane è l'agente essiccante, Na2SO4. Lavare eventuali residui di 3a da questa polvere mescolandola con una quantità di etere fresco sufficiente a coprirla, lasciarla depositare e decantare l'etere attraverso lo stesso imbuto tappato con cotone nel becher in bagno di ghiaccio. A questo punto è possibile eliminare il tappo di cotone e l'essiccante Na2SO4. Con una pipetta Pasteur, aggiungere una soluzione 2:10 v:v di HCl conc.:alcool isopropilico a goccia, agitando manualmente, alla soluzione di etere raffreddata, fino a quando il contenuto del becher sarà acido alla carta pH. Saranno necessarie alcune pipette piene (Nota 3); testare il pH toccando una bacchetta di agitazione inumidita con la soluzione con un piccolo pezzo di carta pH inumidita con acqua. Circa a metà del punto di equivalenza, nel becher inizieranno a formarsi cristalli bianchi scintillanti di bupropione cloridrato, 3b. Quando il pH del becher è < 3 è stato aggiunto abbastanza acido.
Isolamento del 3b: coprire leggermente il becher con un vetro di orologio e lasciarlo raffreddare completamente per 5-10 minuti nel bagno di ghiaccio. Raccogliere i cristalli per filtrazione sotto vuoto, lavarli due volte con piccole porzioni di etere e lasciarli asciugare all'aria. (Non forzate un rapido flusso d'aria attraverso i cristalli durante la filtrazione sotto vuoto; se lo fate, potrebbero sviluppare una carica elettrica statica e, se avvicinati con una spatola, salteranno intorno al banco come fagioli messicani che saltano). Quando i cristalli sono asciutti, determinare la massa, calcolare la resa percentuale e determinare il mp.
Note sperimentali:
Nota 1. Dovreste essere in grado di vedere la formazione di piccole bolle nel punto in cui la soluzione di bromo cade nel matraccio. Di cosa pensate che siano composte queste bolle? Se l'umidità è sufficientemente alta, si può notare una nebbia o dei fumi provenienti dall'imboccatura del matraccio mentre avviene la reazione: di cosa si tratta? Le alogenazioni alfa sono catalizzate dagli acidi; questo spiega perché questa reazione è spesso lenta all'inizio, ma poi procede rapidamente?
Nota 2. Lo spostamento di un atomo di bromo da parte di un'ammina è solitamente un processo SN2. Perché ci si aspetta che la reazione che si sta effettuando, utilizzando t-BuNH2, possa essere molto più lenta della stessa reazione utilizzando metil amina? Quali altre reazioni potrebbero competere con la reazione SN2, che forma il bupropione? La scelta del solvente in queste reazioni può essere molto significativa. Cercate di trovare una discussione sugli effetti del solvente nelle reazioni SN2 nel vostro libro di testo, in biblioteca o sul web.
Nota 3. La soluzione di HCl è stata preparata mescolando 2 mL di HCl concentrato (12,0 M) con 10 mL di alcol isopropilico. Supponendo che non ci sia contrazione o espansione di volume durante la miscelazione, qual è la molarità della soluzione risultante? Quanti mL sono necessari se tutto il materiale di partenza (5,9 mmol 1) è stato interamente convertito in 3a?
Pulizia:
Gli estratti acquosi possono essere lavati con molta acqua fredda. Gettare il filtrato dell'etere nell'apposito contenitore dei rifiuti nella cappa.
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