Introduzione
L'obiettivo principale di questo argomento è presentare una ricerca sullo sviluppo di derivati della ketamina. La molecola target era un derivato fluorurato della ketamina, per il quale è stata riportata una sintesi in più fasi. Questo nuovo derivato della ketamina, il 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-cicloesanone, è stato chiamato fluoroketamina.
Grado di difficoltà: 8/10
Reagenti .
- Magnesio tornito 2,48 g;
- Cristalli di iodio 0,05 g;
- Bromociclopentano 0,09 mol, 9,67 mL;
- THF secco 210 mL;
- 2-Fluorobenzonitrile 0,075 mol, 8 mL;
- Complesso di bromuro di rame(I) dimetilsolfuro (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Acqua distillata 100 mL;
- H2SO4 15% 150 mL;
- Esano 280 mL;
- Acido idrobromico aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol equiv;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 30% soluzione acquosa 12,30 mL, 2 mol equiv;
- Metilammina 35 mL;
- Metanolo 60 mL;
- Decalina 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- Acido cloridrico (Hcl aq) 10 %, 160 mL;
- Idrossido di sodio (NaOH) 50 % aq. 80 mL;
- Cloroformio 170 mL;
- Diclorometano (DCM) 50 ml;
- HCl soluzione acquosa 2,9 mL 37%;
Apparecchiature e vetreria:
- Pallone a tre colli 250 mL;
- Imbuto a caduta con equalizzazione della pressione 200 mL;
- Condensatore a riflusso;
- Tubo di essiccazione per l'ingresso del gas;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Becher (1 L; 500 mL; 250 mL x4, 100 mL x 5);
- Piastra riscaldante con agitatore magnetico;
- Bilancia da laboratorio (adatta a 0,01-200 g);
- bacchetta di vetro e spatola;
- Cilindro di misura;
- Imbuto separatore da 500 ml;
- Evaporatore rotante;
- Foglio di alluminio;
- Imbuto;
- Carta da filtro;
- Kit per cromatografia su colonna (SiO2, n-esano: EtOAc 8:2) [opzionale];
- Pallone Buchner e imbuto;
- Pompa da vuoto;
Procedure
Sintesi del ciclopentil-(2-fluorofenil)-chetone (2)
In un matraccio a tre colli da 250 mL, asciutto e raffreddato con azoto, dotato di un imbuto di caduta da 200 mL con bilanciamento della pressione, di un condensatore a riflusso con tubo di essiccazione del DCM e di un tubo di ingresso del gas, sono stati caricati 2,48 g di tornio di magnesio. Sono stati quindi aggiunti 0,05 g di cristalli di iodio e il matraccio è stato riscaldato agitando fino alla formazione di fumi violetti. Il matraccio è stato raffreddato a temperatura ambiente e alla miscela sono state aggiunte 0,09 mol (9,67 mL) di bromociclopentano in THF secco (70 mL) senza agitare. Quando la miscela ha iniziato a bollire, il restante bromociclopentano è stato aggiunto tramite un imbuto gocciolatore durante 1 ora di agitazione. A questa soluzione è stata aggiunta 0,075 mol (8 mL) di 2-fluorobenzonitrile in 140 mL di THF, seguita dall'aggiunta di 0,154 g di CuBr*Me2S (1 mol %). La miscela è stata fatta rifluire sotto azoto per 4 h. Dopo il raffreddamento a 25 °C, sono stati aggiunti cautamente 30 mL di H2O, seguiti da 150 mL di H2SO4 al 15%. Dopo aver agitato per 4 h, sono stati aggiunti 50 mL di esano, lo strato organico è stato separato e lo strato acquoso è stato estratto due volte con porzioni da 30 mL di esano. La fase organica combinata è stata essiccata su MgSO4, lavata con 25 mL di esano raffreddato e concentrata per rimozione del solvente sotto pressione ridotta per ottenere 13 g (90%) di olio giallo chiaro.
In un matraccio a tre colli da 250 mL, asciutto e raffreddato con azoto, dotato di un imbuto di caduta da 200 mL con bilanciamento della pressione, di un condensatore a riflusso con tubo di essiccazione del DCM e di un tubo di ingresso del gas, sono stati caricati 2,48 g di tornio di magnesio. Sono stati quindi aggiunti 0,05 g di cristalli di iodio e il matraccio è stato riscaldato agitando fino alla formazione di fumi violetti. Il matraccio è stato raffreddato a temperatura ambiente e alla miscela sono state aggiunte 0,09 mol (9,67 mL) di bromociclopentano in THF secco (70 mL) senza agitare. Quando la miscela ha iniziato a bollire, il restante bromociclopentano è stato aggiunto tramite un imbuto gocciolatore durante 1 ora di agitazione. A questa soluzione è stata aggiunta 0,075 mol (8 mL) di 2-fluorobenzonitrile in 140 mL di THF, seguita dall'aggiunta di 0,154 g di CuBr*Me2S (1 mol %). La miscela è stata fatta rifluire sotto azoto per 4 h. Dopo il raffreddamento a 25 °C, sono stati aggiunti cautamente 30 mL di H2O, seguiti da 150 mL di H2SO4 al 15%. Dopo aver agitato per 4 h, sono stati aggiunti 50 mL di esano, lo strato organico è stato separato e lo strato acquoso è stato estratto due volte con porzioni da 30 mL di esano. La fase organica combinata è stata essiccata su MgSO4, lavata con 25 mL di esano raffreddato e concentrata per rimozione del solvente sotto pressione ridotta per ottenere 13 g (90%) di olio giallo chiaro.
Sintesi di Α-Bromociclopentil-(2-fluorofenil)-chetone (3)
Il chetone 2 (0,064 mol (12,48 g)) è stato posto in un pallone coperto da un foglio di alluminio. Al chetone è stata aggiunta una soluzione acquosa al 47% di HBr (10,18 mL, 1,1 mol equiv.). Dopo aver agitato la miscela di reazione per 5 minuti a temperatura ambiente, è stata aggiunta alla miscela 0,03 mol (1,26 g) di LiCl e la miscela è stata agitata per 1 minuto. Quindi è stata aggiunta lentamente una soluzione acquosa al 30% di H2O2 (12,30 mL, 2 mol equiv.). La miscela di reazione è stata riscaldata a 70 ℃ per 1,5 h e sono stati aggiunti cautamente 35 mL di H2O, seguiti da 45 mL di esano. Lo strato organico è stato separato ed essiccato su MgSO4. Il materiale insolubile è stato filtrato e il solvente è stato evaporato a pressione ridotta per ottenere la miscela di reazione grezza (17,1 g). Questo prodotto oleoso è stato purificato per cromatografia su colonna (SiO2, n-esano: EtOAc 8:2) e il bromoketone 3 (15,7 g, 96%) è stato ottenuto come prodotto oleoso marrone puro .
Sintesi di Α-Idrossiciclopentil-(2-Flourofenil)-N-Metilammina (4)
In un reattore di vetro sigillato contenente 35 mL di metilammina raffreddata a liq. N2 è stato aggiunto α-bromociclopentil-(2-fluorofenil)-chetone (15,7 g, 0,06 mmol). Dopo aver agitato per 6 ore, l'eccesso di metilammina liquida è stato lasciato evaporare e sono stati aggiunti 100 mL di esano. Lo strato organico è stato separato e concentrato per rimozione del solvente sotto pressione ridotta e la miscela di reazione grezza è stata raffreddata per ottenere cristalli marroni. I cristalli sono stati lavati due volte con 30 mL di metanolo e ricristallizzati da esano per ottenere 10,4 g (81%) come cristalli lucenti 4.
Sintesi del 2-(2-Fluorofenil)-2-Metilammino-Cicloesanone (5)
L'α-idrossiciclofenil-(2-fluorofenil)-N-metilammina 0,05 mol (10,4 g) 4 è stata sciolta in 85 mL di decalina seguita dall'aggiunta di 0,25 g di PdCl2 (3 mol %) ed è stata fatta rifluire per 4h. Il solvente è stato evaporato a pressione ridotta e il residuo è stato estratto con 160 ml di acido cloridrico (10 %). A questa soluzione acida sono stati aggiunti 80 mL di NaOH (50 % aq.), seguiti dall'aggiunta di 120 ml di cloroformio. Lo strato organico è stato separato e lo strato acquoso è stato estratto due volte con 25 mL di cloroformio. La fase organica combinata è stata essiccata su MgSO4. Il materiale insolubile è stato filtrato e il solvente organico è stato evaporato a pressione ridotta per ottenere 5,5 g (53%) di fluorocetamina oleosa pura di colore marrone 5.
Sintesi del cloruro di 1-(2-fluorofenile)-N-metil-2-osso cicloesanamino (6)
Il 2-(2-fluorofenil)-2-metilammino-cicloesanone 0,024 mol (5,5 g) 5 è stato sciolto in una miscela di 100 mL di H2O/DCM (50:50). Quindi sono stati aggiunti lentamente 2,9 mL di soluzione acquosa al 37% di HCl. Lo strato acquoso è stato separato e l'acqua è stata evaporata a pressione ridotta. La polvere pura 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-ossocicloesanamminio cloruro 6 (5,6 g) è stata ottenuta con una resa del 90%.
Fonte
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative" Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053
