Bevezetés
Ez az áttekintés a szintetikus kannabinoid vegyületek szintézisútjaival és farmakológiájával foglalkozik. A szintetikus kannabinoidok az új pszichoaktív anyagok egy osztályát alkotják, amelyek a kannabinoid receptorokon agonistaként hatnak. A vegyületek ezen osztálya szerkezetileg változatos és gyorsan változó, az elmúlt évtizedben molekulák több generációját fejlesztették ki. A szintetikus kannabinoidok szerkezeti sokféleségét a titkos vegyészek által kiaknázható kémiai tér széles skálája támogatja, és a jogi nyomástól való megóvásra irányuló törekvések ösztönzik.
Mi a szintetikus kannabinoidok
A kannabisz nagyszámú vegyületet tartalmaz, amelyeket "kannabinoidoknak" neveznek. Ezeket a növény természetes módon termeli, és a legfontosabb a tetrahidrokannabinol, azaz a THC. Ez a kannabiszban található fő vegyület felelős a kábítószer hatásáért. A kannabiszban található kannabinoidok a kannabinoid receptorokat célozzák meg; ezeknek két fajtája van, a CB1 és CB2 receptorok. A CB1 receptorok elsősorban az agyban találhatók, és a kannabinoidoknak ezekkel a receptorokkal való kölcsönhatása felelős a pszichológiai hatásokért. A CB2 receptorok főként az immunrendszerben találhatók, és részben felelősek a kannabisz gyulladáscsökkentő és potenciális gyógyászati hatásaiért (bár bizonyos esetekben ezek is a CB1 receptorokkal való kölcsönhatásnak köszönhetőek).
Miért vannak egyáltalán olyan receptoraink, amelyeket a kannabiszban lévő vegyi anyagok képesek aktiválni? A kannabinoid receptorokat általában az úgynevezett "endogén kannabinoidok" - más szóval a szervezetünkben előállított kannabinoid vegyi anyagok - aktiválják. Ezek egyike az anandamid, egy neurotranszmitter, amelynek számos szerepe van, többek között a fájdalomban, az étvágyban és a memóriában. Az endogén kannabinoidok szerepének kutatása még mindig folyamatban van - csak a THC szervezetben kifejtett hatásainak vizsgálata után fedezték fel őket, ezért a vegyi anyagok osztályát és a receptorokat a kannabiszról nevezték el.
A szintetikus kannabinoidok a vegyületek egy olyan osztálya, amelyet eredetileg a kannabinoid-receptorok és a kannabisz lehetséges gyógyászati előnyeinek további vizsgálata céljából szintetizáltak. Egyikük sem található meg természetes módon a kannabiszban - mindegyikük laboratóriumi szintézis eredménye. A velük kapcsolatos munka az 1970-es években kezdődött, és kezdetben szerkezetileg hasonlóak voltak a THC-hez. Azóta azonban számos, a THC-hez képest jóval eltérő szerkezetű vegyületet szintetizáltak. Ami közös bennük, az a kannabinoid receptorokkal való kölcsönhatásuk.
A szintetikus kannabinoidok csoportosításának módja változó. Egyes tanulmányok három nagyon tág kategóriába sorolják őket: klasszikus kannabinoidok, amelyek szerkezetileg hasonlítanak a THC-hez; aminoalkilindolok, a legnagyobb csoport, amely további alkategóriákra osztható; és nem klasszikus kannabinoidok, amelyek közé olyan vegyületek tartoznak, mint a ciklohexil-fenolok. Más osztályozási rendszerek hét vagy több csoportot használnak, amelyek szerkezetileg specifikusabbak. A kutatás és az illegális felhasználás céljából előállított új és különböző szintetikus kannabinoidok nagy számával kapcsolatban az a probléma, hogy egyes esetekben nem lehet őket kategorizálni e rendszerek némelyikében, ami egyes kutatókat arra késztetett, hogy azt javasolják, hogy inkább a biológiai aktivitásuk alapján kellene őket kategorizálni.
A hatásukat tekintve marginális különbségek vannak az olyan természetes kannabinoidok, mint a THC és a szintetikus kannabinoidok között. Bár ugyanarra a kannabinoid-receptorra hatnak, a THC csak részleges agonista, míg a szintetikus kannabinoidok teljes agonisták. Ezek a kifejezések egy kis magyarázatot igényelnek azok számára, akik nem ismerik őket. Az agonista olyan molekula, amely kötődik egy receptorhoz és aktiválja azt; a részleges agonista azonban nem váltja ki a maximális választ, míg a teljes agonista igen. Az a tény, hogy a szintetikus kannabinoidok teljes agonisták, azt jelenti, hogy a THC-hez képest nagyobb a hatásuk; állatkísérletek szerint hatásuk a THC-nek akár a 2-100-szorosa is lehet.
A szintetikus kannabinoidok "fűszerből" történő első izolálásáról 2008-ban számoltak be, de a "legális kábítószerekben" történő felhasználásukról szóló jelentések ezt megelőzően érkeztek. Mivel a kannabisz számos országban illegális kábítószernek minősül, ezek a szintetikus kannabinoidok sok leendő kannabiszdohányos számára vonzó helyettesítő anyagnak tűnhetnek. Maguk a szintetikus kannabinoidok szilárd anyagok, de oldószerekben feloldják őket, majd szárított gyógynövényekre permetezik, amelyeket aztán el lehet szívni.
A szintetikus kannabinoidok a vegyületek egy olyan osztálya, amelyet eredetileg a kannabinoid-receptorok és a kannabisz lehetséges gyógyászati előnyeinek további vizsgálata céljából szintetizáltak. Egyikük sem található meg természetes módon a kannabiszban - mindegyikük laboratóriumi szintézis eredménye. A velük kapcsolatos munka az 1970-es években kezdődött, és kezdetben szerkezetileg hasonlóak voltak a THC-hez. Azóta azonban számos, a THC-hez képest jóval eltérő szerkezetű vegyületet szintetizáltak. Ami közös bennük, az a kannabinoid receptorokkal való kölcsönhatásuk.
A szintetikus kannabinoidok csoportosításának módja változó. Egyes tanulmányok három nagyon tág kategóriába sorolják őket: klasszikus kannabinoidok, amelyek szerkezetileg hasonlítanak a THC-hez; aminoalkilindolok, a legnagyobb csoport, amely további alkategóriákra osztható; és nem klasszikus kannabinoidok, amelyek közé olyan vegyületek tartoznak, mint a ciklohexil-fenolok. Más osztályozási rendszerek hét vagy több csoportot használnak, amelyek szerkezetileg specifikusabbak. A kutatás és az illegális felhasználás céljából előállított új és különböző szintetikus kannabinoidok nagy számával kapcsolatban az a probléma, hogy egyes esetekben nem lehet őket kategorizálni e rendszerek némelyikében, ami egyes kutatókat arra késztetett, hogy azt javasolják, hogy inkább a biológiai aktivitásuk alapján kellene őket kategorizálni.
A hatásukat tekintve marginális különbségek vannak az olyan természetes kannabinoidok, mint a THC és a szintetikus kannabinoidok között. Bár ugyanarra a kannabinoid-receptorra hatnak, a THC csak részleges agonista, míg a szintetikus kannabinoidok teljes agonisták. Ezek a kifejezések egy kis magyarázatot igényelnek azok számára, akik nem ismerik őket. Az agonista olyan molekula, amely kötődik egy receptorhoz és aktiválja azt; a részleges agonista azonban nem váltja ki a maximális választ, míg a teljes agonista igen. Az a tény, hogy a szintetikus kannabinoidok teljes agonisták, azt jelenti, hogy a THC-hez képest nagyobb a hatásuk; állatkísérletek szerint hatásuk a THC-nek akár a 2-100-szorosa is lehet.
A szintetikus kannabinoidok "fűszerből" történő első izolálásáról 2008-ban számoltak be, de a "legális kábítószerekben" történő felhasználásukról szóló jelentések ezt megelőzően érkeztek. Mivel a kannabisz számos országban illegális kábítószernek minősül, ezek a szintetikus kannabinoidok sok leendő kannabiszdohányos számára vonzó helyettesítő anyagnak tűnhetnek. Maguk a szintetikus kannabinoidok szilárd anyagok, de oldószerekben feloldják őket, majd szárított gyógynövényekre permetezik, amelyeket aztán el lehet szívni.
Szintézisek útjai
A legtöbb szintetikus kannabinoidot az általános elv szerint szintetizálják: mag + kapcsolt termés linkerrel + farok. A legegyszerűbben érthető példa a JWH-018 szintézise: indol + 1-benzoil-klorid + 1-bromopentil. Az alábbiakban a szintézis séma látható a csoportokkal, amelyeket színekkel különböztetünk meg.
Ameglehetősen egyszerű szintézisutak lehetővé teszik a CB1-receptorokhoz (CB1R) bizonyos affinitással rendelkező alternatív szintetikus kannabinoidok előállítását.
A szintetikus kannabinoidok általános szerkezeti információi a JWH-018 példáján, ahol a szaggatott vonalak összekapcsolt kötéseket jelentenek.
Ennek az alkilindol-állványzatnak egy külön részéhez lépve, a naftilgyűrű körül metoxi-, alkil- és halogénszubsztitúciókkal rendelkező vegyületeket vizsgáltak. Ezek az analógok arra a megfigyelésre ösztönöztek, hogy a gyűrű sztérikusan akadályozott pozícióihoz hozzáadott csoportokat nem tolerálták, míg a szabadon hozzáférhető pozíciókhoz hozzáadott csoportokat tolerálták, sőt néha még javították is az aktivitást. Többszörös aromás egymásra épülő kölcsönhatásokat figyeltek meg in silico a nagy affinitású CB1R ligandumok és a CB1R 3-6 transzmembrán doménjei között is, amely egy tirozin-, fenilalanin- és triptofán-maradékokban gazdag régió. Ezen túlmenően számos, e dokkolási vizsgálatokban használt vegyület olyan JWH-sorozatú analóg volt, amelyekből kifejezetten hiányzott a karbonil oxigén, mégis megőrizték a CB1R aktivitását, ami megkérdőjelezi a hárompontos elmélet egyik központi tételét, és alátámasztja a π-stacking értelmezést. Ez a π-stacking CB1R agonista kötődési elmélet azonban, amely elegendő volt a naftoindol SCB-k affinitásának magyarázatára, nem tudta megmagyarázni az ezt követő SCB-k generációit. Ezek közé tartoznak azok a karboxamidok, amelyekben a naftoilcsoportot a valin egy nem aromás származékával helyettesítették. Később számos SAR-vizsgálatot végeztek annak meghatározására, hogy ezek a szélesebb körű vázszerkezet-változások milyen hatással vannak a CB1R-affinitásra, beleértve az indolmag helyettesítését a közeli rokon indazollal, a valinamid oldallánc megváltoztatását, a terminális karboxamid metil-észterre cserélését és az N-alkilánc terminális végének fluorozását. E sokféleséget toleráló SAR alátámasztására a mai napig több száz ismert SCB-vegyületet azonosítottak a lefoglalt termékekből, több tucat új szerkezeti módosítást derítettek fel, amelyek nem rontják a CB1R-aktivitást, ugyanakkor nehezebben kimutathatók. Ezt a bővülést követően a SAR könnyű strukturális általánosítása az összes ismert SCB-re vonatkozóan szintén sokkal nehezebbé vált. Mindazonáltal a prototípusos naftohenilindol SCB-k alapján az általános SCB-szerkezetek négy régióra oszthatók: egy mag, egy fej, egy linker és egy farok.
A tiltott termékekben található lefoglalt SCB-k többsége még mindig indol- vagy indazolmagot tartalmaz, míg a gyakori fejcsoportok nagy aril, hidrofób csoportok vagy valinszármazékok. E két régiót leggyakrabban acil-, amid- vagy észterkötések kötik össze. A legtöbb farokcsoport alkil lánc, különösen a pentil változatok és véges fluorozott analógjaik, bár említésre méltóak a ciklohexilmetil és benzil farokcsoportok is. Összességében, figyelembe véve az egyes régiókon belül megfigyelt variációk számát az ismert SCB-k esetében, tíz- és százezernyi különböző kombinatorikus SCB-molekula elképzelhető, még az olyan korlátokat is figyelembe véve, mint a könnyű szintézis, a prekurzorok költsége és a négy régió közötti különböző részek inkompatibilitása. Ezért azSCB-k számára továbbra is nagy kémiai tér áll rendelkezésre, amelyet a titkos gyártás során hihetőleg ki lehetne használni.
A CB1R-en agonista aktivitással rendelkező molekulák lenyűgöző szélessége miatt számos szintetikus útvonal áll rendelkezésre az SCB-k egyszerű és költséghatékony módon történő előállításához. A legdominánsabb útvonalak közül sok John Huffman csoportjának a CB1R SAR vizsgálatában végzett munkájából származik a naftoil-indol és -pirrol tartalmú vegyületek esetében. Mivel a C3 az indolmag elektrofil szubsztitúciójának elsődleges helye, a naftohenilindolokat könnyen el lehetett érni Friedel-Crafts acilezéssel, majd N-alkilezéssel. Ezzel szemben a pirrolmag acilezése a C2 és a C3 szinteken is megtörténik: a C3 szelektivitás eléréséhez N-szulfonil irányítócsoport hozzáadására, valamint oldószer- és hőmérséklet-változtatásra van szükség. Mind a szintetikus bonyolultság, mind a pirrol SCB-k csökkent CB1R-aktivitása indokolta a naftohenilindol-állványzat prioritásként való kezelését a jövőbeli vegyületgyártás során. Az évek során ezen a klasszikus útvonalon számos variációt alkalmaztak a 3-acilindol SCB-k előállítására, például a 3-acilálást megelőző N-alkilezést és mikrohullámmal segített egyfázisú szintézist. Mivel az újabb generációs SCB-k közül sokan amid- és észterkötéseket tartalmaznak a mag- és a fejcsoportok között, e vegyületek szintéziséhez kissé eltérő megközelítésekre van szükség. Az egyik legegyszerűbb módszer ezen SCB-k előállítására az 1H-indol N-alkilezése. Az indol C3-pozíciójának reaktivitása lehetővé teszi a trifluorecetsav-anhidrid hozzáadását a nyers N-alkilezett termékhez. A keletkező 1-alkil-3-trifluoracetilindolok ezt követően karbonsavvá hidrolizálódnak. Ez a sav ezután savkloriddá alakítható vagy aktiválható standard kapcsolási reagensekkel; aminnal vagy alkohollal történő reakció során a megfelelő amid- vagy észterkötésű indol SCB-k keletkeznek. Ezzel szemben az amid és észter kötésű indazol analógok, amelyeknek nincs C3 reakcióképességük, védett indazol-3-karbonsavat igényelnek, gyakran metil-észterként. Az N-alkilezést követően a sav védteleníthető, lehetővé téve az aminok és alkoholok korábbi módon történő kapcsolását. Ez az eltérés magyarázza az eddig azonosított acilindazol SCB-k viszonylagos hiányát is, mivel az indazol Friedel-Crafts-acilálása általában nem C3-on történik, ami további módosításokat igényel és a szintézis további bonyolultságát növeli.
Példák
A fenti útvonalak szerint szintetizált különböző szintetikus kannabinoidokra példaként olyan vegyületek mutathatók be, mint a JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Azindolgyűrűn (farok) lévő szubsztituenseket ebben a sorban megváltoztattuk, ez megváltoztatja a CB1R-hez való affinitásukat 12,9 ± 3,4 a JWH-073 esetében, 9,00 ± 5,00 nM a JWH-018 esetében, 1,0 nM az AM-2201 esetében (növekvő hatékonysággal).
AzADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 és UR-144sorában a csatolt csoportok cseréje (a JWH-018 naftilcsoportja mással) szintén megváltoztatja a CB1R-affinitásukat 0,69 nM az ADBICA esetében, 5,1 nM a PB-22 esetében, 9,00 ± 5,00 nM a JWH-018 esetében, 11,00 nM a JWH-250 esetében, 150 nM az UR-144 esetében (a hatáserősség csökkenésével).
Akülönböző vegyületek szintézisei hasonló körülmények között zajlanak a reagensek és a töltetek változtatásával, ami széles lehetőségeket biztosít a vegyészek számára.
Last edited:
