Amfetamin

[HEISENBERG]

Általános információk

Az amfetamin (más néven alfa-metil-fenetilamin, amfetamin és speed) a fenetilamin osztályba tartozó klasszikus stimuláns anyag. Ez az alapvegyülete a szubsztituált amfetaminoknak, egy olyan változatos csoportnak, amely magában foglalja a metamfetamint, az MDMA-t, a katinont és a bupropiont. Hatásmechanizmusa a dopamin és a noradrenalin neurotranszmitterek felszabadulásának elősegítésében rejlik.

A több mint 100 évvel ezelőtt felfedezett amfetamin az egyik legszigorúbban ellenőrzött kábítószer. Korábban sokféle állapotra használták, és ez egészen mostanáig változott, amikor is használata erősen korlátozott. Az amfetamint, amelynek kémiai képlete alfa-metil-fenetilamin, 1910-ben fedezték fel, és 1927-re szintetizálták először. Miután bebizonyosodott, hogy csökkenti a kábítószer okozta érzéstelenséget, valamint izgalmi állapotot és álmatlanságot idéz elő, az amfetamin racém keverékét 1935-ben a Smith, Kline és French bejegyezte. Az amfetamin szerkezete egy királis központot mutat, és dextro- és levo-izomerek formájában létezik. A Smith, Kline and French első termékét 1976-ban hagyta jóvá az FDA.

Az 1930-as években "Benzedrine" néven, nyákoldóként, recept nélkül árulták. Széles körben használták számos betegség kezelésére, mint például alkoholos másnaposság, narkolepszia, depresszió és elhízás. A második világháború alatt az amfetamint a katonák ébrenlétének elősegítésére használták. Ez a felhasználás az amfetamin nagymértékű túltermelését eredményezte, és a háború befejezése után az összes felesleg a feketepiacon kötött ki, ami a visszaélés megindulását eredményezte. A függőséggel és a visszaéléssel kapcsolatos problémák miatt végül az Egyesült Nemzetek Szervezetének 1971-es "Pszichotróp anyagokról szóló egyezménye" szabályozott anyagként sorolta be.

Az amfetamin ma már elsősorban vényköteles gyógyszer, amelyet figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD), narkolepszia és elhízás kezelésére használnak. Emellett széles körben elterjedt illegális felhasználása teljesítményfokozó szerként és rekreációs anyagként.

Fizikai tulajdonságok

• Képlet C9H13N
• Moláris tömeg 135,210 g/mol
• Sűrűség 0,936 g/cm3 25 °C-on
• Olvadáspont 11,3 °C (52,3 °F)
• Forráspont 200-203 °C (397 °F) 760 mmHg nyomáson

Kémiai tulajdonságok

Az amfetamin szabad bázisa színtelen, illékony, olajos folyadék, jellegzetes "halszagú" szaggal és fanyar, égető ízzel, vízben rosszul, szerves oldószerekben könnyen oldódik, forráspontja 200-203 °C.

Az amfetamin az emlősök fenetilamin nevű neurotranszmitterének metil-homológja, kémiai képlete C9H13N. A primer amin melletti szénatom sztereogén centrum, és az amfetamin két enantiomer racém 1:1 arányú keverékéből áll. Ez a racém keverék optikai izomerekre választható szét : levoamfetamin és dextroamfetamin (l- és d-izomerek). Az amfetamin gyakran előállított szilárd sói közé tartozik az amfetamin-hidroklorid, foszfát, szulfát. A dextroamfetamin-szulfát a leggyakoribb enantiopure só. Az amfetamin egyben saját szerkezeti osztályának alapvegyülete is, amely számos pszichoaktív származékot tartalmaz.

Szintézis módjai

Van lista a legnépszerűbb amfetamin szintézismódokról. Mindegyiknek megvannak a maga előnyei és hátrányai. A legnépszerűbb nem szelektív szintézis a P2NP redukció, amely alumínium(Al) amalgámmal végezhető. Lehetőség van továbbá NaBH4, LAH vagy hidrogéngázzal történő redukcióra katalizátorral (PtO2 vagy Pd/C) és túlnyomással. A P2NP szintetizálható nitroetán és benzaldehid egyszerű kondenzációjával .

A titkos amfetamin-előállítás egyik legelterjedtebb módszere a Leuckart-reakció, amely a fenilaceton (fenil-2-propanon, P2P) kondenzációjából áll formamiddal vagy ammónium-formiáttal hangyasav jelenlétében, majd a keletkező N-formil-amfetamin savas hidrolíziséből.

A mfetamin fenilaceton (P2P) reduktív aminálásával is előállítható fémkatalizátor jelenlétében. A reakció egy köztes imin képződésével megy végbe. Példák a reakcióra: Fenilaceton heterogén katalitikus redukciója ammóniával. A katalizátor lehet palládium a szénen, platinaoxid vagy Raney-nikkel. Visszaállítás alumínium-, cink- vagy magnéziumamalgámmal.

Szükség esetén az amfetamin sztereoizomerek, a dextroamfetamin és a levoamfetamin borkősavval elválaszthatók. Ezenkívül közzétettek egy módszert a dextroamfetamin sztereoszelektív szintézisére, amely a fenilaceton reduktív aminálásából áll S-α-metilbenzilaminnal. Az így kapott imint Pd/C-vel vagy Raney-nikkellel redukáljuk és hidrokloridként átkristályosítjuk. Az N-benzilcsoportot ezután palládium jelenlétében szénen hidrogénezik, így nagy optikai tisztaságú dextroamfetamin keletkezik.

Analízis és tisztítás

Az amfetamin bármely szintézismódja során mérgező és veszélyes anyagokat használnak. Két amfetamin-tisztítási módszer létezik: "termékmosás" és a fejlettebb "sav-bázis extrakció".

A termékmosás szinte minden szintézis lényeges és végső része. Néha többször is megismétlődik. A módszer bárki számára elérhető, nem igényel szakértelmet, jelentősen javíthatja a termék és a bemutatás minőségét. A módszer kis mennyiségek esetén ideális. A mosás P2NP, lúgok, savak stb. maradékai esetén javallott. A mosás nem távolítja el a szennyező anyagokat (paracetamol, koffein stb.) és a higany sókat.

A legkönnyebben hozzáférhető és ezért egyszerűbb az amfetamin izopropil-alkohollal (IPA) történő mosása. Nehezebben használható a vízmentes aceton. Az IPA nem tartalmaz vizet, ezért nem oldja fel az amfetsót. Az eljárás sikerének kulcsa a víz hiánya. Szükséges, hogy elkerüljük az amph szennyező anyagokkal való oldódását, mert azok kidobásra kerülnek.

A sav-bázis extrakció (ABE), mint tisztítási módszer, lehetővé teszi, hogy kiváló minőségű gyógyszert kapjon. A módszer a rendelkezésre álló reagensek, eszközök és műszerek használata miatt jó.

Az amfetamint elfogadhatatlanul gyakran vágja a koffein, a keményítő, a nootropikumok, mint a cinnarizin és a piracetam, az a-PVP, a metamfetamin és más stimulánsok és gyógyszertári anyagok. Az amfetamin ellenőrzésére több módszer is létezik. A legnépszerűbb és legegyszerűbb módszer a kábítószer-tesztelő reagensek. A többi módszerről az amfetamin vizsgálati protokollban olvashat.

Különböző amfetaminmintákról vannak képek a reagensekkel végzett vizsgálatok után

Hatások és adagolás

A szubjektív hatások közé tartozik a stimuláció, a koncentráció fokozása, a motiváció fokozása, a libidó fokozása, az étvágy elnyomása és az eufória. Általában szájon át szedik, de lehet inszuflálni, injekciózni vagy rektálisan beadni is. Az alacsonyabb dózisok általában fokozzák a koncentrációt és a termelékenységet, míg a magasabb dózisok általában növelik a szociabilitást, a szexuális vágyat és az eufóriát.

Az amfetamin nagy visszaélési potenciállal rendelkezik. A krónikus használat (azaz nagy dózis, ismételt adagolás) kényszeres újraadagolással, fokozódó toleranciával és pszichológiai függőséggel jár. Ezenkívül a visszaélés számos egészségügyi állapottal, különösen szív- és érrendszeri problémákkal, például magas vérnyomással és a stroke fokozott kockázatával hozható összefüggésbe. Erősen ajánlott ártalomcsökkentő gyakorlatokat alkalmazni, ha ezt az anyagot használják.

[SPOILER=Fizikai hatások]

Stimuláció - Az amfetamin a beszámolók szerint nagyon energikus és stimuláló hatású. Olyan fizikai tevékenységekre ösztönözhet, mint a tánc, a szocializáció, a futás vagy a takarítás. Az amfetamin által kiváltott stimuláció sajátos stílusa kényszerítettnek mondható. Ez azt jelenti, hogy nagyobb dózisoknál nehéz vagy lehetetlen lesz nyugton maradni. Állkapocs-összeszorítás, önkéntelen testi remegés és rezgések válnak jelenvalóvá, ami az egész test extrém remegését, a kezek bizonytalanságát és a finommotoros kontroll általános elvesztését eredményezi. Ezt enyhe fáradtság és általános kimerültség váltja fel az élmény ellensúlyozása során.

• Spontán testi érzések - Az amfetamin "testi mámor" az egész testet átölelő, mérsékelten eufórikus bizsergető érzésként írható le. Ez az érzés következetes jelenlétet tart fenn, amely a kezdettel folyamatosan emelkedik, és a csúcspont elérése után éri el a határát.

• Fizikai eufória

• Rendellenes szívverés

• Megnövekedett pulzusszám

• Megnövekedett vérnyomás - körülbelül 30 mmHg szisztolés és 20 mmHg diasztolés vérnyomással, a 40 mg d-AMP-t szedő naiv felhasználóktól.

• Étvágycsökkentés

• Bronchodilatáció

• Dehidratáció

• Szájszárazság

• Gyakori vizelés

• Vizelési nehézség

• Emelkedett testhőmérséklet

• Fokozott izzadás

• Mánia - Az amfetamin mániát okozhat genetikailag hajlamos egyéneknél, például a bipoláris zavar vagy a skizofrénia spektrumán lévőknél. Úgy tűnik, hogy a nagyobb dózisok és az alvásmegvonás növeli a kockázatot.

• Hányinger - Ezt enyhítheti az adagolás előtti és az élmény során történő étkezés.

• Pupillatágulat - Ez a hatás csak a szokásos és a magas dózisoknál tapasztalható, és a leálláskor még szembetűnőbb.

• Reflex szinkópa

• Állóképesség fokozása

• Fogcsikorgatás - Nagyobb dózisoknál előfordulhat fogcsikorgatás. Ez azonban kevésbé intenzív, mint az MDMA esetében.

• Átmeneti merevedési zavar

• Érszűkület - Az amfetamin használata az erek szűkülését okozza, ami azt eredményezi, hogy nem jut elég vér a test egyes részeibe. Ez bizsergést vagy fájdalomérzetet, hidegérzetet, zsibbadást, sápadtságot vagy bőrszín-változást okozhat, különösen az ujjak és a lábujjak esetében.

[/SPOILER]

[SPOILER=Vizuális hatás]

• Az amfetamin vizuális hatásai nem következetesek, és csak enyhén észlelhetően jelentkeznek nagyobb dózisoknál. Valamelyest a delíriumos vizuális hatásokhoz hasonlíthatók, és a sötétebb területeken könnyebben jelentkeznek.

[/SPOILER]

[SPOILER=Szavarok]

• Sodródás - Ez a hatás általában finom és alig észrevehető, és csak nagyobb dózisoknál vagy kannabizzal kombinálva jelentkezik. Általában az 1-2. szintű sodródásból áll.

• Világosság megváltozása - Az amfetamin pupillatágító hatása következtében a terek világosabbnak tűnhetnek.
• Nyomkövetők - Ez a hatás kis dózisok esetén észrevehetetlen. Nagyobb dózisoknál a legkifejezettebb, és különösen akkor, ha valaki alváshiányos állapotba kerül, amit viszont könnyen előidézhet a szer egyéb hatásai. Átváltozások - Ez a hatás nagyon ritkán jelentkezik, és jellemzően csak akkor, ha a használó nagy dózisokat vett be, éppen lejön, vagy szokatlanul hosszú ideig ébren van. Általában nagyon enyhék, amikor előfordulnak.

[/SPOILER]

[SPOILER=Hallucinatorikus állapotok]

• Átváltozások - Ez a hatás nagyon ritkán jelentkezik, és jellemzően csak akkor, ha a felhasználó nagy dózisokat vett be, éppen lejön, vagy szokatlanul hosszú ideig ébren van. Általában nagyon enyhe, amikor előfordulnak.

• Geometria - Erről a hatásról az amfetamin és rokon anyagok néhány használója számolt be, jellemzően nagyobb dózisoknál, amikor az ember megpróbál aludni. Változataiban le lehet írni, mint leegyszerűsítő, algoritmikus, szintetikus, halványan megvilágított, többszínű, fényes, fényes, éles szélekkel rendelkező, kinagyított, sima, szögletes, magával ragadó és progresszív. Jellemzően a 3. szinten jelentkezik, azonban 4. és 5. szintre fejlődhet, ha olyan anyagokkal kombinálják, mint a kannabisz vagy a DXM.

[/SPOILER]

[SPOILER=Kognitív hatások]

• Elemzés fokozása
• Kognitív eufória
• Kényszeres újraadagolás
• Ego infláció
• Érzelmek elnyomása - Ez a hatás jellemzően könnyű és gyakori dózisoknál a legintenzívebb, és inkább orvosi, mint rekreációs használatról számolnak be.
• Fókuszfokozás - Ez a hatás alacsony és közepes dózisoknál a leghatékonyabb, mivel minden magasabb dózis általában rontja a koncentrációt.
• Fokozott libidó - Míg az amfetamin használata a szexuális felfokozottság érzését okozhatja, az erek összeszűkülése megnehezítheti az erekció elérését vagy fenntartását.
• Fokozott zenei elismerés
• Ingerlékenység - Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő nagyobb dózisoknál.
• Memóriajavulás
• Motiváció fokozása
• Pszichózis - Ez a hatás csak vagy hajlamos egyéneknél, vagy krónikus, nagy gyakoriságú használat után, vagy alvásmegvonás miatt jelentkezik.
• Szuggesztibilitás elnyomása
• Gondolatgyorsulás
• Gondolatszervezés
• Időtorzulás - Ez úgy írható le, mint az idő felgyorsulásának és sokkal gyorsabb elmúlásának élménye, mint józanul szokott lenni.
• Éberség

[/SPOILER]

[SPOILER=After effects]

A stimuláns élmény eltolódása során fellépő hatások általában negatívnak és kellemetlennek érződnek a csúcspont alatt fellépő hatásokhoz képest. Ezt gyakran "comedown"-nak nevezik, és a neurotranszmitterek kimerülése miatt következik be. A hatások közé általában a következők tartoznak:

• Szorongás - A szorongás egyes felhasználóknál a comedown során súlyos szintet érhet el.
• Étvágytalanság
• Kognitív fáradtság
• Depresszió
• Megnövekedett pulzusszám - Míg az amfetamin vérkoncentrációja és a legtöbb szubjektív hatás körülbelül 3 órával a beadást követően a legmagasabb, a pulzusszám sokkal később, 10 órával a beadást követően éri el a csúcsot.
• Ingerlékenység
• A motiváció elnyomása
• Nyugtalan lábak
• Alvási bénulás - Egyes felhasználók alvási bénulást észlelnek az amfetamin fogyasztása után.
• Álom elnyomása
• Gondolatok lassulása
• Ébrenlét - Az ismételt amfetamin adagok sorozatát követő álmatlanság egyes felhasználóknál egy napnál tovább is eltarthat.
• Motiváció elnyomása - A tapasztalatok az enyhe demotivációtól a szélsőséges érdektelenség állapotáig terjedhetnek. Ez a hatás gyakori és nagy dózisoknál szembetűnőbb.

[/SPOILER]

Farmakológia

Az amfetamin viselkedési hatásait a noradrenalin és a dopamin neurotranszmitterek jelátviteli aktivitásának fokozásával fejti ki az agy jutalmazási és végrehajtó funkciójú pályáin. Az amfetamin megerősítő és motivációs hatásai főként a mezolimbikus pálya fokozott dopaminerg aktivitásának köszönhetőek.

Az amfetamin euforikus és mozgásszervi stimuláló hatása attól függ, hogy milyen mértékben és milyen gyorsan növeli a szinaptikus dopamin- és noradrenalin-koncentrációt a striatumban.

Az amfamin erős teljes agonistája a nyomelem-amin-asszociált 1-es receptornak (TAAR1), és kölcsönhatásba lép a vezikuláris monoamin-transzporter 2-vel (VMAT2). A TAAR1-re és a VMAT2-re gyakorolt együttes hatása a dopamin és a noradrenalin koncentrációjának növekedését eredményezi a szinapszisokban, ami serkenti a neuronális aktivitást.

A dextroamfetamin a TAAR1 erősebb agonistája, mint a levoamfetamin. Következésképpen a dextroamfetamin nagyobb CNS-stimulációt eredményez, mint a levoamfetamin, nagyjából három-négyszer nagyobbat, de a levoamfetamin kardiovaszkuláris és perifériás hatásai valamivel erősebbek.

Az amfetamin pontos biológiai hozzáférhetősége nem ismert, de úgy vélik, hogy szájon át több mint 75%, injekció vagy intranazális beadás esetén pedig magasabb. Felszívódása és kiválasztása pH-függő lehet. Mivel gyenge bázis, ezért minél bázikusabb a környezet, annál több hatóanyag található lipidben oldódó formában, és a lipidekben gazdag sejtmembránokon keresztül történő felszívódás nagymértékben előnyös. Az amfetamin csúcsreakciója 1-3 órával a szájon át történő beadást követően, és körülbelül 15 perccel az injekció beadása után következik be. A teljes amfetamin felszívódás általában 4-6 óra elteltével történik meg. A bázikus forma könnyebben felszívódik a bélben és kevésbé könnyen távolítja el a vesék, ami potenciálisan megnöveli a felezési időt. A vesék kiválasztással távolítják el, és kis mennyiséget a máj enzimjei távolítanak el.

Illegális piaci adatok

Az amfetamin típusú stimulánsok globális kínálata (ATS)

2020-ban rekordmennyiségű, több mint 525 tonna ATS-t foglaltak le, ami 15 százalékos növekedést jelent az 1. évhez képest, és folytatta a 2010-2020 közötti időszakban megfigyelhető emelkedő tendenciát. A lefoglalt metamfetamin mennyisége ötszörösére nőtt ebben a 10 éves időszakban, az amfetamin lefoglalt mennyisége csaknem megnégyszereződött, az"ecstasy" lefoglaltmennyiségepedigtöbb mint háromszorosára emelkedett.

Az amfetaminok használata továbbra is nőtt, de 2020-ban a kezelés iránti kereslet csökkenésének jelei mutatkoznak. Elsősorban az általános lakossági felmérésekre adott önbevallások alapján a becslések szerint összesen 34 millió 15-64 éves ember, vagyis a világ népességének 0,7%-a használt amfetamint az elmúlt évben, és 20 millió (0,4%) becslések szerint használt "ecstasy" típusú anyagokat. A használók egy része mindkét típusú anyagot használta. A két leggyakrabban használt amfetamin az amfetamin és a metamfetamin.

Az amfetaminok használatának globális becslése 2010-ben is hasonló volt, 33 millió tavalyi használóval, vagyis a 15-64 éves népesség 0,7%-ával. Ezeket a becsléseket azonban óvatosan kell értelmezni, mivel nem állnak rendelkezésre adatok a fő fogyasztó ázsiai országokból, ahol más piaci mutatók - például a lefoglalások és az árak - az elmúlt évtizedben bővülésre utalnak. A nemzeti szakértők által az UNODC-nak jelentett tendenciák megítélésén alapuló minőségi információk azt mutatják, hogy az elmúlt évtizedben folyamatosan nőtt mind az amfetaminok használata, mind az amfetaminok miatt kezelés alatt állók száma. A 2020-ra vonatkozó adatok azonban azt mutatják, hogy ez a növekvő tendencia megállt, és az amfetaminok miatt kezelés alatt állók száma csökkenhetett, ami összhangban van a kezelés általános csökkenésével a COVID-19 világjárvány következtében. e Az ilyen minőségi információkból levezetett tendenciák összhangban vannak a rendelkezésre álló kínálati mutatókkal, például az árakkal és a lefoglalásokkal, amelyek az amfetaminok piacának folyamatos globális bővülésére utalnak. Az ilyen típusú kvalitatív információk módszertani korlátoktól szenvednek, de előnyük, hogy figyelembe veszik a kisebb léptékű tanulmányokat és a szakértői megfigyeléseket azokban az országokban, ahol nem végeznek rendszeresen kábítószer-használati felméréseket. Az "ecstasy" használatának tendenciáira vonatkozó kvalitatív információkat az országok különböző kategóriák alatt jelentették, mielőtt az UNODC bevezette volna új adatgyűjtési eszközét (a 2020-ban használatba vett, frissített éves jelentés kérdőívet), így az "ecstasy" használatának tendenciáiról szóló kvalitatív jelentések a 2019-2020-as időszakra korlátozódnak. Ezek a jelentések globálisan mérsékelt növekedésre utalnak. Ugyanakkor azokból az országokból származó tanulmányok, ahol az "ecstasy" szabadidős környezetben használatos, arra utalnak, hogy az "ecstasy" használata a világjárvány során ezekben az országokban minden más kábítószernél jobban csökkent. A szennyvízelemzés - bár földrajzi lefedettségét tekintve Európára, Észak-Amerikára, valamint Ázsia és Óceánia egyes részeire korlátozódik - szintén arra utal, hogy az "ecstasy" használata 2019 és 2020 között jobban csökkent, mint az amfetaminoké. Az elemzett helyszínek többségén az MDMA fogyasztásának emelkedett szintjét azonosították, míg a helyszínek csekély többségén az amfetaminhasználat növekedését és a metamfetaminhasználat csökkenését mutatták ki. A 2021-es korai szennyvízelemzési adatok arra utalnak, hogy 2020 és 2021 között a Sewage Analysis CORe csoport által megfigyelt helyszínek többségén - amelyek többsége Európában található - összességében növekedett az amfetaminfogyasztás; körülbelül ugyanennyi helyszínen növekedett és csökkent a metamfetaminfogyasztás; és a helyszínek nagy többségén folyamatosan csökkent az MDMA-fogyasztás.

 

[Doktor Faust]

Amfetamin

TERVEZET

Az amfetamin szintetikus eljárásokkal és kapcsolódó kérdésekkel kapcsolatos észrevételek, kiegészítések és javasolt helyesbítések.

Ez a dokumentum egy tervezet, és az amfetamin és analógjai előállításának általános szintetikus eljárásait mutatja be, főként nagy léptékben.

A dokumentum az amfetaminról szóló jelenlegi cikk kiegészítéseként és javításaként készült, elsősorban a szintetikus eljárásokról szóló részhez. Különböző megjegyzéseket, kiegészítéseket és javasolt javításokat tartalmaz.

Az amfetamin enantiomerek különböző ábrázolásai

ábra Két enantiomer, a (+) S és a (-) R alapvető ábrázolása


FOknWcvPsy.jpg melléklet megtekintése

2. ábra. A (+) S amfetamin képe, csak geometria (png, átlátszó háttér, 600 dpi)

3. ábra. A (+) S-amfetamin képe, csak geometria (png, átlátszó háttér, ~500 dpi, eltérő renderelés)

4. ábra. (+) S amfetamin képe, geometria és a hozzávetőleges térfogat, félig átlátszó

Bevezetés

Míg számos módszer létezik az amfetamin és analógjainak kis, laboratóriumi léptékű (általában <1 g) szintézisére, csak néhány eljárás alkalmas több grammos és kilogrammos mennyiségek előállítására. Ehhez számos tényezőt kell figyelembe venni, többek között a költséghatékonyságot, a berendezések és vegyszerek elérhetőségét, a potenciális veszélyeket (pl. robbanásveszély, tűzveszély, mérgező melléktermékek, szükséges személyi védelmi intézkedések), a reakciólépések számát és bonyolultságát, a tételek méretét, a szükséges mennyiségek előállításához szükséges teljes időt és egyebeket.

Az itt figyelembe vett berendezések közé tartoznak a különböző, legfeljebb 20 literes reaktortartalmú lombikok, hasonló kapacitású, alacsony nyomású, acél hidrogénező edények, nagy térfogatú mechanikus és mágneses keverők, megfelelő fűtőrendszerek, szabványos laboratóriumi üveg- és műanyag edények stb. Az ipari méretű gyártóberendezések (különösen a fém reaktortartályok) nem kerültek figyelembe vételre.

A szintézisekhez szükséges kémiai prekurzorok a fenilacetonra (BMK) vagy annak szubsztituált analógjaira, valamint a benzaldehidre és származékaira korlátozódnak. A szükséges prekurzorok mélyreható, többlépéses szintéziseit külön dokumentumban lehetne leírni.

A publikált tudományos irodalom (tanulmányok, szabadalmak, jelentések stb.) alapos vizsgálata, valamint a széleskörű első kézből származó tapasztalatok lényegében négy általános eljárásra redukálják a rendelkezésre álló módszertant, amint az az 1. sémában látható (a BMK közvetlen reduktív alkilezésétől eltekintve az eljárások megfelelnek az amfetaminról szóló jelen cikkben röviden említett reakcióknak).

A dokumentum öt rövid fejezetből áll. Négy megfelel az 1. sémában A, B, C és D jelzett reakcióeljárásoknak, míg az E fejezet az amfetamin két enantiomerjének - (+)S és (-)R - szétválasztására szolgáló eljárást mutatja be.

Az egyes fejezetek után releváns hivatkozások találhatók, főként a konkrét példákhoz. Minden hivatkozás ingyenesen és név nélkül letölthető a megadott közvetlen letöltési linkekről.

1. séma. Általános gyakorlati módszerek, A-D, az amfetamin és néhány analógjának szintézisére

Hivatkozások a bevezetéshez

(Általános hivatkozások a szerves kémiában, szintézisben és farmakológiában)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6. kiadás. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc. kiadvány, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Letöltés a Library Genesis, https://libgen.is/ (és más domainekről, ha van) és az ott található tükörlinkekből (néhány nem biztos, hogy működik). Keresés az ISBN 978-0-471-72091-1

2. ISBN 978-0-471-72091-1 használatával . Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5. kiadás. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Letöltés: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (változat: pdf szöveggel) vagy:

https://libgen.is/ (és más Library Genesis domainek, ha vannak), és az ott található tükörlinkek (némelyik nem biztos, hogy működik). Keresés az ISBN 0-582-46236-3

3 használatával. Átfogó szerves szintézis szakkönyv - Második kiadás - 2014. Főszerkesztő: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Letöltés a https://libgen.is/ (és más Library Genesis domainekről, ha van ilyen) és az ott található tükörlinkekről (egyesek nem biztos, hogy működnek). Keresés az ISBN 978-0-08-097743-0

4. ISBN 978-0-08-097743-0 használatával. Átfogó szerves szintézis referenciamű - 1991 Főszerkesztők: Barry M. Trost és Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Letöltés: https: //libgen.is/ (és más domainek, ha vannak) és az ott található tükörlinkek (némelyik nem biztos, hogy működik). Keresés az oldalon a "Átfogó szerves szintézis Trost", pdf változat, minden kötet különálló fájl.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14. kiadás. Editors: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Letöltés: https://libgen.is/ (és más domainek, ha vannak) és az ott található tükörlinkek (némelyik nem biztos, hogy működik). Keresés a webhelyen az ISBN használatával 978-1-26-425808-6

A. fejezet.



Általános, kétlépcsős eljárás a

különböző amfetaminok előállítására aril-nitroalkének redukciója útján.

Az aril-nitroalkének könnyen előállíthatók aromás aldehidek és alifás nitroalkánok (nitrometán, nitroetán stb.) kondenzációjával. A kondenzáció kétlépcsős folyamat, amely nitroaldol-reakciót (Henry-reakció)1 , majd spontán dehidratálást foglal magában. Ezt követően az aril-nitroalkének teljes redukciója (mind a nitrocsoport, mind a kettős kötés tekintetében) a megfelelő primer amint, például az amfetamint adja, amint azt a 2. séma mutatja.

2. séma. Az amfetaminok aril-nitroalkéneken keresztül történő szintézisének általános eljárása

Az első lépést, az aldolkondenzációt/dehidratálást katalizátor, főként enyhe bázisok, például butil-amin toluolban, ammónium-acetát ecetsavban vagy tiszta, szilárd ammónium-acetát jelenlétében végezzük. (Az eredeti Sémában látható anilin, C6H5NH2 katalizátorként való felhasználását az irodalomban nem azonosították, lehetséges , bár az aromás aldehidekkel stabil imineket képez, úgynevezett Shiff-bázisokat.) Az eljárást három hivatkozás példázza2.

A kapott nitroalkének redukcióját különböző reagensek felhasználásával az alábbiakban részletezzük.

Figyelemre méltó, hogy a nitroalkének fémes vas és sósav felhasználásával történő részleges redukciója inkább a megfelelő ketonokat (például fenilaceton és analógjai), mint az amfetaminokat eredményezi, lásd a 3. séma példáját. 3,4

séma Aril-nitroalkének részleges redukciója aril-acetonokká és rokon ketonokká

A második, redukciós lépésben telített amin (pl. amfetamin) keletkezik. E redukciók túlnyomó többségét lítium-alumínium-hidrid (LiAlH4, LAH) felhasználásával végezték, éterben vagy tetrahidrofuránban (THF), amint azt a kiválasztott referenciák mutatják.5a-5d.

Csak néhány példa tartalmazott katalitikus hidrogénezést (pl. H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanol).5e

Nemrégiben egy új módszert publikáltak, amely NaBH4/CuCl2-t használ redukálószerként. A módszer egyszerűnek, olcsónak és praktikusnak tűnik, azonban a cikket nem bírálták el, és eddig úgy tűnik, hogy az eredményeket nem ellenőrizték független módon.5f

Összefoglalva, az aril-nitroalkén képzése és redukciója hatékony és megbízható, kétlépéses módszert jelent különböző amfetaminok, köztük maga az amfetamin előállítására. Ehhez LiAlH4 (LAH) redukálószerként és különböző éterek oldószerként (főként dietil-éter vagy tetrahidrofurán, THF) szükségesek. Az eljárás fő hátránya, különösen nagy léptékben, a szigorúan vízmentes oldószerek szükségessége, a redukció során a nedvesség kizárása, valamint a robbanásveszély. A robbanás bekövetkezhet, ha az LAH vízzel, alkoholokkal vagy savakkal érintkezik, akár a feldolgozás során, akár véletlenül. Emellett az éterek erősen gyúlékonyak, és a gőzök könnyen robbanásszerűen meggyulladhatnak. (Az elektrosztatikus szikrák gyakran előfordulnak laboratóriumokban, gyártóüzemekben és háztartásokban, és nem függnek össze az elektromos készülékek által keltett szikrákkal ). Ezenkívül, ha nem megfelelően stabilizálják, és levegővel érintkeznek, az éterek könnyen peroxidokat képeznek, amelyek erősen és spontán robbanékonyak, hőforrás nélkül. A robbanások pusztítóak (és potenciálisan halálosak) lehetnek, amint azt első kézből tapasztaltam.

Összefoglalva, az alábbiakban bemutatott eredeti séma, valamint a főszöveg a 2. séma és a fenti értekezés alapján módosítható.

Hivatkozások az A. fejezethez



1. Vélemények a Henry-reakcióról (nitroaldol-reakció):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, 321-340. oldal, szerkesztő(k): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról a megadott DOI számmal (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Közvetlen link a kiadó oldalára: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 A Henry (nitroaldol) reakció. Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról : a megadott DOI-számmal (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Három példa a nitroalkénkészítményekre (aromás aldehid és nitroalkán kondenzációja).

2a Szerves szintézisek, Coll. Vol. 4, 573. o. (1963); Vol. 35, 74. o. (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Katalizátor: butil-amin; oldószer: toluol; rfl., ~5 h, hozam: >~80-90%). Letöltés közvetlenül a címről: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Katalizátor: ammónium-acetát; oldószer nélkül; 2 óra ~100oC, hozam: >~80-90%). Letöltés közvetlenül a címről: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (nyílt hozzáférésű cikk).



2c Catherine B. Gairaud et al. A w-nitrosztirének szintézise. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Feltételek: Katalizátor: ammónium-acetát; oldószer: ecetsav; 2 óra. ~120oC, izolált hozam: >~55%) .

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a megadott DOI-számmal (10.1021/Jo01129a001).



3. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-Methoxyphenylaceton. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Letöltés közvetlenül a címről: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Fiziológiailag aktív másodlagos aminok. β-(o-metoxifenil)-izopropil-N-metilamin és rokon vegyületek. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a megadott DOI-számmal (10.1021/ja01100a043)



5. Példák a teljes nitro-alkén redukcióra



Négy példa a nitroalkán telített primer aminná történő redukciójára, LiAlH4 felhasználásával.



5a Beng-Thong Ho et al. Az a-metilfenetilamin (amfetamin) analógjai. I. Néhány metoxi- és/vagy metil-analóg szintézise és farmakológiai aktivitása. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007.

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a megadott DOI-számmal (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substitued α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Biológiai aktivitás, CoMFA-elemzés és aktív hely modellezése. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a megadott DOI-számmal (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. "Hybrid" benzofuran-benzopirán-kongenerek mint a hallucinogén fenetilaminok merev analógjai, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a DOI számmal (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. 1-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-aminopropán és 5-metoxi-6-metil-2-aminoindán szintézise és farmakológiai vizsgálata: hasonlóságok a 3,4-(metiléndioxi)metamfetaminnal (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Egy példa a nitroalkén telített primer aminná történő katalitikus hidrogénezésére.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63. .1252

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a DOI számmal (10.1246/bcsj.63.1252).



A nitro-alkén telített primer aminná történő redukciójának egyik példája NaBH4/CuCl2 alkalmazásával.



5f d'Andrea L, et al. Nitrosztirének egytégelyes redukciója fenetilaminokká nátrium-borohidrid és réz(II)-klorid felhasználásával. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Ez a tartalom egy előnyomtatás, és nem került lektorálásra. (Nyílt hozzáférés)

Letöltés a https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a oldalról .

B. fejezet.



Általános, kétlépcsős eljárás különböző amfetaminok előállítására oximok redukcióján keresztül

Az eljárás alkalmazható magára az amfetaminra, valamint a különböző, a benzolgyűrűn szubsztituált analógokra. Az analógokhoz megfelelően szubsztituált fenilacetonra (BMK) van szükség.

Bevezetés

Az eljárás két lépésből áll: 1. Az oxim előállítása és 2. Az oxim redukciója.

A karbonilvegyületek, aldehidek és ketonok könnyen reagálnak hidroxilaminnal (hidroklorid só formájában), és oximokat képeznek. Ezek a vegyületek általában szilárdak, stabilak, könnyen izolálhatók, tisztíthatók és kezelhetők. Bár az oximok nem különösebben reaktívak, redukálószerek, például LiAlH4 (LAH), fém nátrium alkoholokban (vízmentes etanol, propanol), katalitikus hidrogénezéssel és ritkábban más reagensekkel primer aminokká redukálhatók.

Az adehidekből (aldoximokból) és ketonokból (ketoximokból) származó oximokat már régóta használják primer aminok közvetlen előanyagaként, így ezeket a vegyületeket kétlépéses eljárással karbonilvegyületekből nyerik.

A teljes szintézist a 4. séma foglalja össze, és az amfetamin BMK-ból történő előállításával példázza. Ezt a nátrium/propanol redukcióval járó megközelítést (amely magában foglalja az amfetamin racemát elválasztását is) nemrégiben publikálták1.

4. séma. Az amfetamin és analógok szintézisének általános eljárása az oxim intermedier redukcióján keresztül

1. Az első lépés: oximképződés. A kondenzáció gyorsan és mennyiségileg zajlik enyhe bázis jelenlétében, amely szabad hidroxilamint szabadít fel a hidroklorid sójából (a szabad hidroxilamin instabil, ellentétben a sójával). Mindkettő nagyon mérgező, és óvatosan kell kezelni).

Az általános feltételek közé tartoznak (többek között): Na2CO3, etanol, víz;2a hígítás. NaOH, víz, etanol;2b és nátrium-acetát, metanol2c.

Ez a lépés semmilyen mértékben nem lehet különösen veszélyes.

2. A második lépés: az oxim redukciója primer aminná (pl. amfetamin és analógjai). Általános feltételek többek között: a) katalitikus hidrogénezés (hidrogén és katalizátor),3a, 3b b) nátrium-fém/alkohol (etanol, propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 éterekben.3e, 3f, 3g és egyéb d), e), f ) .

a) A katalitikus hidrogénezés ismert eljárásai3a,3b nagy nyomást (>100 atm) és speciális berendezéseket (hidrogénező bombák, hidrogéntartály, nyomásmérők és szabályozók stb.) igényelnek. A szokásos katalizátor a Raney-nikkel, mivel a palládium katalizátorok gyakran hajlamosak a katalizátor mérgezésére (inaktiválódására). Általában a hidrogénezés nem tűnik kényelmesnek nagyobb méretekben (pl. >50-100 g). (Lehetnek jobb és költséghatékonyabb eljárások is).

b) A fémes nátriumot alkoholokban1,3c,3d (etanol, propanol)alkalmazó eljárásoknagy nátriumfelesleget (10 ekv) igényelnek, amelyet fokozatosan adunk a reakcióelegyhez. (Nagy léptékben kényelmetlen és veszélyes eljárás). Emellett vízmentes alkoholokra van szükség, és a módszer komoly robbanásveszélyt jelent, mivel a nátrium hevesen reagál az alkohollal (és baleset esetén robbanásszerűen reagál a vízzel). Ezen kívül rendkívül gyúlékony és robbanásveszélyes hidrogéngáz is keletkezik. Általánosságban elmondható, hogy az ismert, specifikus protokollok nagyobb méretekben, pl. >20-50 g-nál nem praktikusak, drágák és nagyon veszélyesek. (Kényelmesebb és kevésbé veszélyes módosításokat lehetne kidolgozni).

c) A LiAlH4-et éterekben (dietil-éter, THF) alkalmazó eljárások általában kényelmesebbek, bár nagy mennyiségű oldószert igényelnek (dietil-éter). Az irodalomban számos példáról számoltak be, és három hivatkozást idézünk.3e-3g Tekintettel a szükséges oldószermennyiségekre, a módszer skálázhatósága valószínűleg 50-100 g amfetaminra korlátozódik tételenként, ha nem kevesebbre.

A tudományos irodalomban más, az oximok primer aminokká történő redukciójára szolgáló módszerekről is beszámoltak, de ezek kevésbé jól tanulmányozottak, esetleg teljesen sikertelenek, vagy alacsony hozamot és melléktermékeket eredményeznek. (Néhányat további kísérletekkel és optimalizálással lehetne javítani). Ezek a következők:

d) Általános módszer az oximok redukciójára NaBH4 és hidratált NiCl2 felhasználásával metanolban.3h

A módszert különböző oximok primer aminokká történő redukciójára alkalmazták, úgy gondolták, hogy az amfetaminra és analógjaira nem. A hozamok általában >90%-osak, azonban komoly hátránya, hogy 1 ekv. oximra nagy mennyiségű NaBH4 (10 ekv.) és 2 ekv. NiCl2 x 6 H2O felesleget kell használni. Bár módosítások lehetségesek, jelenlegi formájában nincs termelési potenciál.

e) Általános módszer az oximok redukciójára ammónium-formiát és porított fémes magnézium katalizátorral.3i

A módszert különböző oximok primer aminokká történő redukciójára alkalmazták, de az amfetaminra és analógjaira nem. A hozam általában >80%. A módszer 3 ekv HCO2NH4-et és 4 ekv Mg-port használ 1 ekv oximra, és a teljes átalakulást <1 óra alatt végzi el, ha reprodukálható, mérsékelt termelési potenciállal rendelkezhet. A lehetséges hátrányok a kereskedelmi forgalomban kapható Mg-por (különböző beszállítóktól kapható) tulajdonságai és az izolálási eljárás (az amfetamint, amely viszonylag illékony, desztillálni kellene). Általánosságban elmondható, hogy valószínűleg érdemes kísérletezni.

f) Általános módszer az oxim redukcióra fémcink és ecetsav vagy alumínium-amalgám felhasználásával.

Bár egyes aktivált oximok esetében hatásos,3j, 3k a cink nyilvánvalóan csak alacsony hozamot biztosít a közönséges ketoximokból származó aminoknak, valószínűleg beleértve az amfetaminokat is. Emellett melléktermékek is keletkezhetnek.A nagyon vékony amalgámréteggel borított alumíniumfólia hatékonyan redukált egy aktivált oximot,3l azonban úgy tűnik, hogy a közönséges ketoximek (beleértve az amfetamin prekurzort is) redukciója alacsonyabb hozamot eredményez, és melléktermékek is keletkezhetnek. Ezenkívül az eljárás rendkívül mérgező higany(II)kloridot (HgCl2) használ. Így az eljárás az elemi higannyal és vegyületeivel való szennyeződés és mérgezés valós kockázatát hordozza magában, és minden fogyasztásra szánt termék esetében kerülendő.



Összefoglalva, az eredeti reakció, az alábbi séma hibás. A helyes eljárásokat a fenti B. fejezetben tárgyaljuk, és a 4. séma mutatja be. Ezért az eredeti sémát ennek megfelelően ki kell javítani, és esetleg módosítani és bővíteni kell .

Eredeti séma:

Hivatkozások a B. fejezethez



1. Az amfetamin (és a metamfetamin) legújabb teljes szintézise:

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Nyílt hozzáférésű cikk). Az amfetamin szintézisének részletes szintetikus eljárása külön fájlban (kiegészítő információk, a következő címen: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Rövid leírás: A kísérlet az oxim-előkészítést, majd a racém amfetaminná történő redukciót foglalja magában, Na/propanol felhasználásával. A hozam: ~8,5 g, ~85% két lépésben). Tartalmazza továbbá a racém amfetamin szétválasztására (borkősavas módszer) és a metamfetamin szintézisére vonatkozó eljárásokat, két lépésben, amfetaminból).



2. Általános módszerek oximok előállítására ( ketonokból és hidroxilamin-hidrokloridból)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Feltételek: Na2CO3,, etanol, víz).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Feltételek: híg NaOH, víz, etanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Feltételek: nátrium-acetát, metanol).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Az oximok primer aminokká történő redukciójának általános módszerei



Katalitikus redukciók (hidrogén és katalizátor)



3a Fred W. Hoover et al.. 2-Amino-1-fenil-1-propanol és metilezett származékainak szintézise. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról a 10.1021/jo01168a003 DOI számmal



3b R. V. Heinzelman. Fiziológiailag aktív másodlagos aminok. β-(o-metoxifenil)-izopropil-N-metilamin és rokon vegyületek. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról a DOI számmal: 10.1021/ja01100a043



Redukció nátriumfém/alkoholok felhasználásával



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, 776. o.(letölthető a https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd oldalról) .



3d Xing Fan, et al. Új propán-1,3-diamino-híddal rendelkező CCR5-antagonisták hatékony szintézise és azonosítása a bázikus centrumhordozó variálásával. European Journal of Medicinal Chemistry,45. kötet, 7. szám, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról a DOI számmal: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Redukciók LiAlH4 (LAH) felhasználásával



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. Tetrahidrokarbazolok felfedezése kettős pERK és pRb inhibitorokként. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a DOI számmal 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al. Spin-jelölt kamptoticin-származékok spin-jelzett elektronparamágneses rezonancia (EPR) vizsgálata: A terner komplexek más szemszögből történő vizsgálata. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a DOI számmal (10.1021/jm101232t ).



Egyéb reagensek az oximok redukciójához



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a DOI számmal 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnézium-katalizált hatékony redukciója oximoknak aminokká ammónium-formiát felhasználásával. Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a DOI szám 10.1081/SCC-120027707 használatával.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

C. fejezet.



Általános, egylépéses eljárás különböző

amfetaminok előállítására katalitikus hidrogénezéssel.

A legtöbb keton, beleértve a fenilaceton (BMK), közvetlenül átalakítható a megfelelő primer aminokká, a reduktív alkilezés (azaz reduktív aminálás) néven ismert reakció segítségével. A reakció során kezdetben ammónia adódik a karbonilcsoporthoz, és reverzibilis módon instabil imin keletkezik, amelyet nem izolálnak. Az imint ezután hidrogén felhasználásával, katalizátor (Raney-nikkel, PtO2 stb.) jelenlétében aminná redukáljuk. A másodlagos amin képződését nagymértékben elnyomja az ammónia jelenléte, nagy feleslegben. A korai eljárások nagyon nagy nyomást igényeltek (~350 atm, ~150oC), ami kényelmetlen és nagyon veszélyes, és speciális berendezéseket is igényel.1 Későbbi módosítások sokkal alacsonyabb nyomást és hőmérsékletet tettek lehetővé, így a reakciót praktikusan elvégezhetővé tették.2,3 Bár a hozamok általában mérsékeltek, részben a melléktermékként keletkező másodlagos aminok miatt, a reakció nagy léptékben gazdaságos lehet. A kapott primer amint csökkentett nyomáson történő desztillációval tisztítják.

Az általános eljárást a fenilaceton (BMK) ammóniával történő katalitikus reduktív alkilezésén szemléltetjük, 5. séma:

5. séma. Általános eljárás amfetaminok szintézisére, ammónia katalitikus reduktív alkilezésén keresztül

A dedikált, alacsony nyomású hidrogénező berendezés kötelező. (Sok közülük könnyen elérhető, mivel az élelmiszeriparban használják őket). A készüléket az Organic Syntheses című szaklapban található útmutató szerint is meg lehet építeni ( jelentős módosításokkal, modern alkatrészek és anyagok felhasználásával).4 Az 5. ábrán látható rázórendszert egy erős mágneses keverőre kell cserélni, a hidrogénező edény pedig nem mágneses rozsdamentes acélból készüljön (csak nem korróziós oldatokhoz). (Jellemzően üvegből készül). Vegyük figyelembe, hogy a gáznemű hidrogénnel végzett minden művelet, különösen a nyomás alatt, természeténél fogva több szempontból is rendkívül veszélyes (pl. szivárgás és robbanásveszélyes gyulladás). Akatalizátor nem megfelelő kezelése is, levegővel érintkezve, spontán gyulladást eredményez. Ezenkívül kötelező a nagynyomású, kereskedelmi forgalomban kapható hidrogéntartályok, mint hidrogénforrás, és a hidrogénre szánt, redukáló nyomásszabályozók használata.

ábra 5. Házilag készített hidrogénező berendezés

Összefoglalva, ez az általános módszer megvalósítható az amfetamin és analógjainak előállítására, feltéve, hogy rendelkezésre áll a speciális hidrogénező berendezés. Néhány további kísérletre és az eljárás módosítására van szükség, beleértve a katalizátor variálását is.

Hivatkozások a C. fejezethez



1. Szerves szintézisek, Coll. Vol. 3, 717. o. (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Letöltés a https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf oldalról



2. Elliot R. Alexander et al. Alacsony nyomású reduktív alkilezési módszer ketonok primer aminokká történő átalakítására. Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a megadott DOI-számmal (10.1021/ja0118184a007).



3. R. V. Heinzelman. Fiziológiailag aktív másodlagos aminok. β-(o-metoxifenil)-izopropil-N-metilamin és rokon vegyületek. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a megadott DOI-számmal (10.1021/ja0101100a043).



4. Org. Synth. CV1P0061. Katalitikus redukciós készülék. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Letöltés a https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf oldalról .

D. fejezet.



Különböző amfetaminok előállítása kétlépéses Leuckart-reakcióval

A Leuckart, más néven Leuckart-Wallach-reakció kétlépéses eljárást, redukciót és hidrolízist foglal magában, az alábbiakban részletezettek szerint. A reakciót már áttekintették.1a,1b

Az első lépésben a karbonilvegyületeket (aldehideket vagy ketonokat) reduktív módon alakítják át a megfelelő formamidokká, olyan reagensek felhasználásával, mint például vizes ammónium-formiát2 , száraz ammónium-formiát, szabad hangyasavat és/vagy formamidot tartalmazó keverékek, tiszta formamid stb. segítségével. Az ammónium-formiát helyett a formamid/víz használatát az amfetamintól eltérő aminok esetében optimalizálták3 .

A második lépésben a kapott formamidot (amely stabil, de általában nem izolált) savval hidrolizálják az aminsóvá, míg a szabad amint az elegy bázisosításával izolálják. A bázikus formamid-hidrolízis sokkal lassabb és nem nyújt előnyöket, azonban alkalmazható, ha a reakciót nem saválló acélreaktorokban végzik.

Számos változat létezik, beleértve néhány újabb módosítást (pl. speciális katalizátorok,4 mikrohullámú sugárzás (MW) 5 stb.). Ezek az újabb eljárások azonban, bár hasznosak és hatékonyak, gyakorlatilag nem alkalmazhatók nagy léptékben, pl. >50-100 g. Ennek oka vagy a katalizátor költsége és a levegő érzékenysége, vagy a szükséges berendezések, például az erős mikrohullámú források hiánya. (Az erős, védtelen MW-forrásoknak való közvetlen kitettség rendkívül veszélyes. Bár nem ionizáló sugárzás, gyors belső felmelegedést, szervi károsodást és halált okoz).

Az amfetamin előállítására alkalmazott klasszikus Leuckart-reakciót a 6. séma mutatja.

6. séma. Amfetamin előállítása Leuckart-reakcióval.


Bár a reakció időigényes, munkaigényes (több műveleti lépésből áll) és magas hőmérsékletet igényel, költséghatékony és alkalmas nagyüzemi előállításra. Ezenkívül nincs szükség speciális berendezésekre. Ezért széles körben alkalmazták laboratóriumban, főként különböző amfetamin-analógok (és sok más, nem kapcsolódó primer amin) előállítására, ipari felhasználásra, valamint különböző, jogi kereteken kívül működő csoportok által.


Összefoglalva, ezt az általános módszert elég gyakran alkalmazzák az amfetamin és analógjai előállítására, főként az aromás gyűrűn szubsztituálva. Javítások/kiegészítések:

Az alábbi eredeti reakcióterv második részében hiba van, mivel hidrogén-peroxidot (H2O2) a Leuckart-eljárásban, amennyire ismert, soha nem használnak. Ehelyett a szóban forgó reagens sósav, azaz HCl/H2O. Ezenkívül a séma tovább módosítható a 6. séma és a fenti D. fejezetben leírtak alapján.

Eredeti séma:

Hivatkozások a D. fejezethez

1. Vélemények

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Letöltés a honlapról

1b. Umar, Q. et al. A Brief Review: Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (nyílt hozzáférés) .

In situ előállított ammónium-formiát

2a. A. W. Ingersoll: α-feniletilamin. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Fiziológiailag aktív másodlagos aminok. β-(o-metoxifenil)-izopropil-N-metilamin és rokon vegyületek. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a megadott DOI-számmal (10.1021/ja0101100a043).


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. DOI szám: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Nyílt hozzáférés)


Speciális katalizátor használata

4. Kitamura et al. Katalitikus Leuckart-Wallach-típusú ketonok reduktív aminálása. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a megadott DOI-számmal (10.1021/jo0203701).



Mikrohullámú sugárzás alkalmazása

5. Loupy et al. A Leuckart-féle reduktív aminációs reakció mikrohullámú technológiával történő rehabilitációja felé. Tetrahedron Letters, 37. kötet, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Letöltés a https://sci-hub.se/ oldalról , a megadott DOI számmal (10.1016/0040-4039(96)01865-5).

E. fejezet.



Az amfetamin (+)S és (-)R enantiomerjeinek elválasztása

Az amfetamint preparatív méretekben mindig racém keverékként kapjuk, amely optikailag inaktív (egyenlő mennyiségű S és R enantiomerből áll). Az amfetamin esetében a dextro forma, azaz a (+)S enantiomer nagyon jelentősen erősebb központi idegrendszeri (CNS) stimuláns, mint a (-)R enantiomer, és kevesebb mellékhatással jár.

Mivel az amfetamint évtizedek óta vényköteles gyógyszerként használják (pl. Adderall1), felmerült az igény az aktívabb enantiomer, azaz a (+)S amfetamin használatára. Ezért fejlesztették ki az enantiomer elválasztás hatékony módszereit. (Az optimális farmakológiai aktivitás érdekében azonban az Adderall mindkét enantiomert tartalmazza, (+)S/(-)R = 75:25 arányban).

Jelenleg az amfetamin enantiomerek fő gyakorlati, nagyüzemi elválasztása a természetben előforduló, optikailag aktív savakból nyert sók frakcionált kristályosításából áll. (Számos más, az amfetaminnal nem rokon optikailag aktív amin is analóg módon nyerhető). Ezek a savak általában az L-(+) borkősav és származékai, valamint az L-(-) almasav. Általában azonban csak az amin egyik, tiszta enantiomerje izolálható, míg az ellenkezőjét a sav ellentétes enantiomerjének felhasználásával nyerik, pl. D-(-) borkősav. Mivel ezek a savak a természetben nem fordulnak elő, maguk is enantioszeparálásra szorulnak, és így sokkal drágábbak. (Az utóbbi években számos enzimatikus enantioszeparáció vált iparilag életképessé, de ezek az enzimtörzsek, reakciókörülmények stb. gondos megválasztását igénylik, és gyakran alkalmatlanok egyszerű elválasztásokra. Számos egyszerű, preparatív példa ismert azonban, pl. a Vogel2-ben leírt példa).

Magának az amfetaminnak az esetében a kívánt (+)S amfetamin (azaz a dextroamfetamin) előállításához L-(+)borkősavra van szükség, és az elválasztás viszonylag egyszerű, amint azt az alábbiakban részletezzük. Meg kell jegyezni, hogy a hozamok általában nem magasak, ~50-60%-os tartományban vannak, ami összességében csak ~25%-os hozamot eredményez (ha az ellenkező enantiomert elvetjük). Míg a metamfetamin esetében az elválasztást el kell végezni, mivel a levometamfetamin gyakorlatilag inaktív, az amfetamin esetében az enantioseparáció nem mindig kötelező, az adott vegyülettől és a tervezett felhasználástól függően (mint fentebb említettük, az Adderall 75/25 arányú S/R keverék).

A dextramphetamin szétválasztását már évtizedekkel ezelőtt sikerült megvalósítani (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 az SK&F-nek).3 Hasonló szétválasztási módszert, a diasztereoizomer sók frakcionált kristályosításával, egy nagyon friss tudományos közleményben4 publikálták, és az alábbi 7. séma mutatja be.

Az is figyelemre méltó, hogy az enatios elválasztás ellenőrzése nem egyszerű eljárás, bár a 19. század óta kézi polariméterek segítségével gyakorolták. (Polariméterek segítségével egy ismert vegyület enantiotisztasága egyszerű, itt nem bemutatott egyenletből kiszámítható. Más optikailag aktív vegyületek azonban nem lehetnek jelen). Az utóbbi években széles körben alkalmaznak más módszereket, különösen a királis oszlopokkal ellátott HPLC-berendezéseket, amelyek lehetővé teszik más optikailag aktív vegyületek jelenlétét. A berendezések azonban meglehetősen drágák.

G09DPhZORt.png melléklet megtekintése

7. séma. A racém amfetamin elválasztási eljárása a tiszta (+)S és (-)R enantiomerekké.

Hivatkozások az E. fejezethez

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5. kiadás. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Page: 812.

3. A szabadalmak teljes szövegei általában ingyenesen és névtelenül letölthetők a különböző nemzeti szabadalmi hivatalok honlapjairól. A német szabadalmi hivatal különösen gazdag, több millió szabadalmat kínál a világ minden országából. Ha a szabadalom száma és az országkód ismert (pl. US2276508), a szabadalmi adatbázisban való keresés nagyon egyszerű, akárcsak a teljes szöveg letöltése pdf-fájlként. (További speciális keresési lehetőségek is rendelkezésre állnak). A kereséshez a megfelelő cím a következő:

DEPATISnet | Alapvető keresés

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und lehetővé teszi Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Nyílt hozzáférésű cikk).

Az amfetamin szintézisének és enantiomerbontásának részletes szintetikus eljárása külön fájlban, kiegészítő információkban található a következő címen: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (A hivatkozást a B. fejezetben is idézzük).

Megjegyzések az amfetamin és szintetikus származékainak, valamint néhány endogén, élettanilag aktív aminnak, köztük különböző neurotranszmittereknek a farmakológiai aktivitásáról.

Az amfetamin farmakológiájának átfogó bemutatása megtalálható a ref. 1. Ez magában foglalja az amfetamin, az endogén katekolaminok, a különböző analógok, valamint a 2-feniletil-amin (amelyek mind nagyon különbözőek) farmakológiai összehasonlítását is.

Hivatkozások a jegyzetekhez

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14. kiadás. Szerkesztők: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Letöltés: https://libgen.is/ (és más domainek, ha vannak) és az ott található tükörlinkek (némelyik nem biztos, hogy működik). Keresés az oldalon az ISBN használatával 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Harmincnyolcadik kiadás. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Kiadja a Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014.

Letöltés: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ és egyéb domainek, ha vannak) és az ott található tükörlinkek (egyesek nem biztos, hogy működnek). Keresés a webhelyen az ISBN használatával 978-0-85711-139-5 vagy a "Martindale: The Complete Drug Reference"