synthèse originale par zealot, traduite en anglais par antoncho :3 je sais qu'il y a d'autres synthèses de kétamine ici mais j'en ai parcouru quelques unes et celle-ci semble différente (la seule synthèse de précurseur de kétamine que j'ai vue était pour une voie différente). désolé si c'est un repost, j'espère que cela pourra être utile à certains chimistes ! !
Avant-propos
Mesdames et Messieurs !
Permettez-moi de vous présenter fièrement une autre histoire de la collection de rêves de Zealot.
Bien que la synthèse comporte 11 étapes, sa longueur s'explique par le fait que tous les précurseurs et même certains réactifs sont fabriqués à partir de zéro, en utilisant des techniques et des équipements faciles à utiliser (en fait, le besoin de vide n'est mentionné qu'une seule fois, et encore, c'est pour l'élimination du solvant) ; ainsi que des réactifs faciles à obtenir.
Cependant, la synthèse ne s'adresse manifestement qu'aux personnes qualifiées ; en effet, elle implique la fabrication d'un Grignard. Il y a une possibilité potentielle d'utiliser des composés zinc-organiques [note de Fidelis : je ne sais pas s'il parle de composés organo-zinc, c'est ce qui est apparu lorsque j'ai cherché zinc-organique] à la place (discuté en détail ci-dessous), ce qui est beaucoup moins cher et plus facile sur le plan technique.
Une autre préparation de l'o-chlorobenzonitrile a également été ajoutée par zealot.
Ceci étant dit, passons aux choses sérieuses.
- Antoncho
1. Acide o-chlorobenzoïque
ᗢ Acide anthranilique 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
Dans un bécher en verre, 13,7 g d'acide anthranilique sont agités dans 40 ml d'eau, 28 ml de HCl et 20 g de glace. En agitant et en refroidissant constamment, on ajoute 8 g de NaNO2 dans 40 ml d'eau. La solution claire de sel de diazonium ainsi obtenue est ajoutée très lentement, sous agitation, à une solution de 10 g de CuCl dans 25 g de HCl conc. On observe un vigoureux dégagement d'azote.
Lorsque le rxn se termine, le ppt est filtré, lavé avec de l'eau froide et reprécipité à partir de Na2CO3 aq. Le produit représente de fins cristaux et fond à 140-141°C.
L'acide o-bromobenzoïque peut être obtenu de façon analogue, en remplaçant CuCl par CuBr.
2. o-Chlorobenzonitrile
Préparation A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Les meilleurs résultats sont obtenus lorsqu'un sel de zinc est utilisé à la place de l'acide libre. Ce sel ne convient pas aux acides aminés, nitrés et oxygénés, mais peut être utilisé pour les acides bromés et chlorobenzoïques.
A une solution chaude de 50 g de NaOH dans 400 ml d'eau, on ajoute 195 g d'acide o-chlorobenzoïque. Neutraliser soigneusement avec NH3 ou NaHCO3 et ajouter en chauffant 105g (~5% d'excès) de ZnSO4 dans 400mls d'eau. Le sel précipité est séché pendant une période prolongée à 200°C et mélangé intimement avec 205g de Pb(SCN)2. Le mélange est moulu au café et séché à 120-140°C pendant une période prolongée, puis chauffé à la flamme nue - le mélange fond et des gaz se dégagent.
Le nitrile distillé est traité avec NH4OH, distillé à la vapeur et salé. Rendement 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Le rinçage s'effectue généralement en 30-60 minutes, mais la durée du séchage rend la méthode assez longue.
Préparation B.
Celle-ci ne nécessite pas de séchage prolongé. L'acide sulfaminique est très bon marché et peut être acquis sans éveiller de soupçons.
o-Bromobenzonitrile
50g d'o-Bromobenzamide et 35g (25g=théorie) d'acide sulfamique sont soigneusement mélangés et chauffés dans un ballon de Wurtz. La distillation commence à 250-255°C et se termine à 285-295°C (elle dure environ 1,5-2 heures). Le produit recueilli est redistillé, ce qui donne 36 g (80% de la théorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Comme je l'ai découvert récemment, ceci peut être simplifié encore plus, en formant des benzamides in situ à partir de l'acide correspondant et de l'urée... mais comme c'est une très bonne voie pour obtenir des benzaldéhydes subst'd à partir d'acides benzoïques, je le posterai plus tard séparément. [Si quelqu'un d'autre le fait pour moi, je lui en serai éternellement reconnaissant lol]
3. Cyclopentanone
100 g d'acide adipique et 10 g de Ba(OH)₂ sont intimement mélangés et placés dans un ballon avec un thermomètre. Le rxn est chauffé à 280°C, le mélange fond d'abord, puis la distillation a lieu, ce qui dure environ 1 à 2 heures. Le distillat chaud est saturé avec NaCl, la couche supérieure est décantée et distillée, en recueillant la fraction qui bout à 128-130°C. Sécher avec MgSO₄.
Rendement : 51g (89% de la théorie).
Notes :
ᗢ Ca(OH)2 peut être substitué à Ba(OH)₂ sans grande perte de rendement.
ᗢ Si l'on utilise de l'adipinate de Ca ou de Ba préparé à l'avance, aucun contrôle de la température n'est nécessaire.
4. Isopropoxyde d'aluminium
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C à 7mmHg ; mp 118°C.
Dans un RBF de 250ml équipé d'un condenseur à reflux efficace, on ajoute 6g de feuille d'Al, 70mls (51mls en théorie) d'abs. IPA (l'IPA commercial de qualité réactif a été utilisé sans séchage) et 0,1g HgSO₄. Le mélange est chauffé.
Au début de l'ébullition, 0,5 ml de CCl₄ (ATTENTION ! Extrêmement toxique !) et le chauffage continue jusqu'à ce que l'évolution de H₂ commence, lorsqu'elle est arrêtée, parfois même un refroidissement est nécessaire. Une fois que le rxn s'est calmé, le chauffage est poursuivi jusqu'à la dissolution presque complète de l'Al (5-7 heures). La solution obtenue est immédiatement utilisée telle quelle dans la préparation suivante.
5. Cyclopentanol
Dans un RBF de 250ml équipé d'une colonne Vigreux de 15cm et d'un condenseur de distillation, 53mls (50g) de cyclopentanone dans 50mls d'IPA et la solution de la préparation précédente, qui contient environ 40g d'isopropoxyde d'Al, sont ajoutés. Le mélange est chauffé doucement, ce qui provoque la distillation de l'acétone et d'un peu d'eau. La distillation est terminée lorsque la température des vapeurs s'élève à ~85°C.
Le ppt à l'intérieur du ballon est soigneusement décomposé avec 50% de H₂SO₄ jusqu'à ce qu'il soit acide et saturé de NaCl. La couche supérieure est décantée et distillée, en recueillant la fraction qui bout à 137-140°C. Séchage avec MgSO₄.
6. Bromure de cyclopentyle
Dans un ballon, on mélange 47 ml (45 g) de cyclopentanol et 60 ml (90 g) de HBr 48% aq. 10g de Na₂SO₄ sont ajoutés. Le rxn est laissé pendant 24 heures sous agitation vigoureuse. Ensuite, il est dilué avec 200 ml d'eau et la phase organique inférieure est séparée et lavée avec de l'eau deux fois. Distiller, en recueillant la fraction entre 137-138°C. Séché avec MgSO₄.
Rendement = 58g (74%)
7. Bromure de cyclopentyle et de magnésium
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur à reflux, d'un entonnoir d'addition et d'une entrée de gaz inerte, on place 50 ml de THF (conservé sur KOH, avant le rxn 150 ml reflués sur 30 g de CaO pendant 6 heures et distillés). On y ajoute 9 g de fines roches de Mg, puis quelques cristaux d'iode. L'appareil est rincé avec de l'argon et un léger courant de gaz est laissé à l'intérieur. L'agitation magnétique commence. Le mélange devient instantanément trouble à cause du MgI. Dans l'entonnoir d'addition, on fait couler 55 g (40 ml) de bromure de cyclopentyle dans 100 ml de THF, de sorte que la solution bout doucement. Le rinçage est généralement terminé en une heure, il s'accompagne de la précipitation d'une masse gélatineuse blanche, et au fond il reste peut-être un peu de Mg qui n'a pas réagi sous forme de poudre gris foncé.
Il est préférable d'utiliser le THF plutôt que l'éther, car la réaction s'y déroule mieux et plus rapidement (le THF est un solvant plus spécifique pour les Grignard), et le rendement est également meilleur. En outre, le THF peut être séché avec du CaO, alors que pour l'éther, du sodium métal est généralement utilisé.
Notes sur l'utilisation possible des Zn-organiques :
"... Les nitriles ne sont pas mauvais en tant qu'électrophiles, il est donc possible que malgré une réactivité plus faible des composés ZnR2, ils fonctionneraient tout aussi bien ici - en particulier si les conditions de rxn sont rendues plus sévères (reflux doux au lieu de RT ?).
Ce que l'on peut dire avec certitude, c'est que le rxn avec ZnR₂ se passera très bien si l'on utilise du chlorure d'o-chlorobenzoyle au lieu du benzonitrile. Les haloanhydrides sont généralement les meilleures espèces pour le couplage avec les métalloorganiques.
Le zinc bis-dicyclopentyle est commodément fabriqué à partir du bromure correspondant, il n'est pas nécessaire de fabriquer de l'iodure ici. Et le chlorure d'o-chlorobenzoyle peut être facilement préparé à partir de l'acide o-chlorobenzoïque (obtenu à l'étape 1) et du PCl₅ ou d'un produit similaire."
8. o-Chlorophényl cyclopentyl cétone
A la solution de Grignard ainsi obtenue, on ajoute 48 g d'o-chlorobenzonitrile et le mélange est agité pendant 3 jours à température ambiante. Il est ensuite versé dans un mélange de glace/NH₄Cl, avec ajout d'un peu de NH₃ conc. aq. et laissé à température ambiante jusqu'à ce que toute la glace fonde. La cétone flotte partiellement et tombe partiellement au fond. Elle est extraite avec du benzène.
Les rendements fluctuent, mais descendent rarement en dessous de 55%.
9. alpha-Bromo-(o-chlorophényl)-cyclopentylcétone
40g de cétone sont dissous dans 70mls de CCl₄ et, après refroidissement dans la neige, ils sont ajoutés à une solution de 48g de dibromure de dioxane dans 50mls de dioxane, et agités à température ambiante pendant 30mins. Ensuite, 30 ml d'eau sont ajoutés et la solution est lavée avec Na₂CO₃ aq. jusqu'à ce qu'elle soit neutre. Ceci peut conduire à une précipitation de la bromocétone, qui reste dans le CCl₄. Le solvant est éliminé, donnant 47g (85%) de bromocétone.
10. (1-hydroxy-cyclopentyl)-(o-chlorophényl)-N-méthylkétimine
45 g de la bromocétone ci-dessus sont dissous dans 50 ml de benzène, puis 50 ml de triéthylamine (17 g/23 ml sont nécessaires pour neutraliser le HBr, mais un excès de 2 fois est utilisé). La solution est ensuite saturée avec 5g de méthylamine, obtenue en égouttant une solution saturée de 15g de MeNH₂-HCl sur 10g de NaOH, séchée par NaOH. Le mélange est laissé pendant 1 jour et les solvants sont éliminés sous vide aspirant, donnant 30g (80%) de méthylkétimine.
11. Kétamine
10 g de méthylkétimine sont dissous dans 100 ml d'undécane et bouillis à 195°C pendant 3-4 heures. La kétamine est extraite avec 20% de HCl. L'extrait acide est basifié et extrait avec du DCM. Le solvant est éliminé, ce qui donne le produit sous forme d'huile qui cristallise rapidement. Il peut être purifié par recristallisation à partir de pentane/éther ou d'hexane/éther.
Les rendements sont proches de la quantité.
Avant-propos
Mesdames et Messieurs !
Permettez-moi de vous présenter fièrement une autre histoire de la collection de rêves de Zealot.
Bien que la synthèse comporte 11 étapes, sa longueur s'explique par le fait que tous les précurseurs et même certains réactifs sont fabriqués à partir de zéro, en utilisant des techniques et des équipements faciles à utiliser (en fait, le besoin de vide n'est mentionné qu'une seule fois, et encore, c'est pour l'élimination du solvant) ; ainsi que des réactifs faciles à obtenir.
Cependant, la synthèse ne s'adresse manifestement qu'aux personnes qualifiées ; en effet, elle implique la fabrication d'un Grignard. Il y a une possibilité potentielle d'utiliser des composés zinc-organiques [note de Fidelis : je ne sais pas s'il parle de composés organo-zinc, c'est ce qui est apparu lorsque j'ai cherché zinc-organique] à la place (discuté en détail ci-dessous), ce qui est beaucoup moins cher et plus facile sur le plan technique.
Une autre préparation de l'o-chlorobenzonitrile a également été ajoutée par zealot.
Ceci étant dit, passons aux choses sérieuses.
- Antoncho
1. Acide o-chlorobenzoïque
ᗢ Acide anthranilique 13,7g
ᗢ HCl (conc., d=1,19)
ᗢ NaNO2 8g
ᗢ CuCl 10g
Dans un bécher en verre, 13,7 g d'acide anthranilique sont agités dans 40 ml d'eau, 28 ml de HCl et 20 g de glace. En agitant et en refroidissant constamment, on ajoute 8 g de NaNO2 dans 40 ml d'eau. La solution claire de sel de diazonium ainsi obtenue est ajoutée très lentement, sous agitation, à une solution de 10 g de CuCl dans 25 g de HCl conc. On observe un vigoureux dégagement d'azote.
Lorsque le rxn se termine, le ppt est filtré, lavé avec de l'eau froide et reprécipité à partir de Na2CO3 aq. Le produit représente de fins cristaux et fond à 140-141°C.
L'acide o-bromobenzoïque peut être obtenu de façon analogue, en remplaçant CuCl par CuBr.
2. o-Chlorobenzonitrile
Préparation A.
(RCOO)₂Zn + Pb(SCN)₂ = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO₂
Les meilleurs résultats sont obtenus lorsqu'un sel de zinc est utilisé à la place de l'acide libre. Ce sel ne convient pas aux acides aminés, nitrés et oxygénés, mais peut être utilisé pour les acides bromés et chlorobenzoïques.
A une solution chaude de 50 g de NaOH dans 400 ml d'eau, on ajoute 195 g d'acide o-chlorobenzoïque. Neutraliser soigneusement avec NH3 ou NaHCO3 et ajouter en chauffant 105g (~5% d'excès) de ZnSO4 dans 400mls d'eau. Le sel précipité est séché pendant une période prolongée à 200°C et mélangé intimement avec 205g de Pb(SCN)2. Le mélange est moulu au café et séché à 120-140°C pendant une période prolongée, puis chauffé à la flamme nue - le mélange fond et des gaz se dégagent.
Le nitrile distillé est traité avec NH4OH, distillé à la vapeur et salé. Rendement 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Le rinçage s'effectue généralement en 30-60 minutes, mais la durée du séchage rend la méthode assez longue.
Préparation B.
Celle-ci ne nécessite pas de séchage prolongé. L'acide sulfaminique est très bon marché et peut être acquis sans éveiller de soupçons.
o-Bromobenzonitrile
50g d'o-Bromobenzamide et 35g (25g=théorie) d'acide sulfamique sont soigneusement mélangés et chauffés dans un ballon de Wurtz. La distillation commence à 250-255°C et se termine à 285-295°C (elle dure environ 1,5-2 heures). Le produit recueilli est redistillé, ce qui donne 36 g (80% de la théorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
Comme je l'ai découvert récemment, ceci peut être simplifié encore plus, en formant des benzamides in situ à partir de l'acide correspondant et de l'urée... mais comme c'est une très bonne voie pour obtenir des benzaldéhydes subst'd à partir d'acides benzoïques, je le posterai plus tard séparément. [Si quelqu'un d'autre le fait pour moi, je lui en serai éternellement reconnaissant lol]
3. Cyclopentanone
100 g d'acide adipique et 10 g de Ba(OH)₂ sont intimement mélangés et placés dans un ballon avec un thermomètre. Le rxn est chauffé à 280°C, le mélange fond d'abord, puis la distillation a lieu, ce qui dure environ 1 à 2 heures. Le distillat chaud est saturé avec NaCl, la couche supérieure est décantée et distillée, en recueillant la fraction qui bout à 128-130°C. Sécher avec MgSO₄.
Rendement : 51g (89% de la théorie).
Notes :
ᗢ Ca(OH)2 peut être substitué à Ba(OH)₂ sans grande perte de rendement.
ᗢ Si l'on utilise de l'adipinate de Ca ou de Ba préparé à l'avance, aucun contrôle de la température n'est nécessaire.
4. Isopropoxyde d'aluminium
Al(i-PrO)₃ - Bp 130-140°C à 7mmHg ; mp 118°C.
Dans un RBF de 250ml équipé d'un condenseur à reflux efficace, on ajoute 6g de feuille d'Al, 70mls (51mls en théorie) d'abs. IPA (l'IPA commercial de qualité réactif a été utilisé sans séchage) et 0,1g HgSO₄. Le mélange est chauffé.
Au début de l'ébullition, 0,5 ml de CCl₄ (ATTENTION ! Extrêmement toxique !) et le chauffage continue jusqu'à ce que l'évolution de H₂ commence, lorsqu'elle est arrêtée, parfois même un refroidissement est nécessaire. Une fois que le rxn s'est calmé, le chauffage est poursuivi jusqu'à la dissolution presque complète de l'Al (5-7 heures). La solution obtenue est immédiatement utilisée telle quelle dans la préparation suivante.
5. Cyclopentanol
Dans un RBF de 250ml équipé d'une colonne Vigreux de 15cm et d'un condenseur de distillation, 53mls (50g) de cyclopentanone dans 50mls d'IPA et la solution de la préparation précédente, qui contient environ 40g d'isopropoxyde d'Al, sont ajoutés. Le mélange est chauffé doucement, ce qui provoque la distillation de l'acétone et d'un peu d'eau. La distillation est terminée lorsque la température des vapeurs s'élève à ~85°C.
Le ppt à l'intérieur du ballon est soigneusement décomposé avec 50% de H₂SO₄ jusqu'à ce qu'il soit acide et saturé de NaCl. La couche supérieure est décantée et distillée, en recueillant la fraction qui bout à 137-140°C. Séchage avec MgSO₄.
6. Bromure de cyclopentyle
Dans un ballon, on mélange 47 ml (45 g) de cyclopentanol et 60 ml (90 g) de HBr 48% aq. 10g de Na₂SO₄ sont ajoutés. Le rxn est laissé pendant 24 heures sous agitation vigoureuse. Ensuite, il est dilué avec 200 ml d'eau et la phase organique inférieure est séparée et lavée avec de l'eau deux fois. Distiller, en recueillant la fraction entre 137-138°C. Séché avec MgSO₄.
Rendement = 58g (74%)
7. Bromure de cyclopentyle et de magnésium
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur à reflux, d'un entonnoir d'addition et d'une entrée de gaz inerte, on place 50 ml de THF (conservé sur KOH, avant le rxn 150 ml reflués sur 30 g de CaO pendant 6 heures et distillés). On y ajoute 9 g de fines roches de Mg, puis quelques cristaux d'iode. L'appareil est rincé avec de l'argon et un léger courant de gaz est laissé à l'intérieur. L'agitation magnétique commence. Le mélange devient instantanément trouble à cause du MgI. Dans l'entonnoir d'addition, on fait couler 55 g (40 ml) de bromure de cyclopentyle dans 100 ml de THF, de sorte que la solution bout doucement. Le rinçage est généralement terminé en une heure, il s'accompagne de la précipitation d'une masse gélatineuse blanche, et au fond il reste peut-être un peu de Mg qui n'a pas réagi sous forme de poudre gris foncé.
Il est préférable d'utiliser le THF plutôt que l'éther, car la réaction s'y déroule mieux et plus rapidement (le THF est un solvant plus spécifique pour les Grignard), et le rendement est également meilleur. En outre, le THF peut être séché avec du CaO, alors que pour l'éther, du sodium métal est généralement utilisé.
Notes sur l'utilisation possible des Zn-organiques :
"... Les nitriles ne sont pas mauvais en tant qu'électrophiles, il est donc possible que malgré une réactivité plus faible des composés ZnR2, ils fonctionneraient tout aussi bien ici - en particulier si les conditions de rxn sont rendues plus sévères (reflux doux au lieu de RT ?).
Ce que l'on peut dire avec certitude, c'est que le rxn avec ZnR₂ se passera très bien si l'on utilise du chlorure d'o-chlorobenzoyle au lieu du benzonitrile. Les haloanhydrides sont généralement les meilleures espèces pour le couplage avec les métalloorganiques.
Le zinc bis-dicyclopentyle est commodément fabriqué à partir du bromure correspondant, il n'est pas nécessaire de fabriquer de l'iodure ici. Et le chlorure d'o-chlorobenzoyle peut être facilement préparé à partir de l'acide o-chlorobenzoïque (obtenu à l'étape 1) et du PCl₅ ou d'un produit similaire."
8. o-Chlorophényl cyclopentyl cétone
A la solution de Grignard ainsi obtenue, on ajoute 48 g d'o-chlorobenzonitrile et le mélange est agité pendant 3 jours à température ambiante. Il est ensuite versé dans un mélange de glace/NH₄Cl, avec ajout d'un peu de NH₃ conc. aq. et laissé à température ambiante jusqu'à ce que toute la glace fonde. La cétone flotte partiellement et tombe partiellement au fond. Elle est extraite avec du benzène.
Les rendements fluctuent, mais descendent rarement en dessous de 55%.
9. alpha-Bromo-(o-chlorophényl)-cyclopentylcétone
40g de cétone sont dissous dans 70mls de CCl₄ et, après refroidissement dans la neige, ils sont ajoutés à une solution de 48g de dibromure de dioxane dans 50mls de dioxane, et agités à température ambiante pendant 30mins. Ensuite, 30 ml d'eau sont ajoutés et la solution est lavée avec Na₂CO₃ aq. jusqu'à ce qu'elle soit neutre. Ceci peut conduire à une précipitation de la bromocétone, qui reste dans le CCl₄. Le solvant est éliminé, donnant 47g (85%) de bromocétone.
10. (1-hydroxy-cyclopentyl)-(o-chlorophényl)-N-méthylkétimine
45 g de la bromocétone ci-dessus sont dissous dans 50 ml de benzène, puis 50 ml de triéthylamine (17 g/23 ml sont nécessaires pour neutraliser le HBr, mais un excès de 2 fois est utilisé). La solution est ensuite saturée avec 5g de méthylamine, obtenue en égouttant une solution saturée de 15g de MeNH₂-HCl sur 10g de NaOH, séchée par NaOH. Le mélange est laissé pendant 1 jour et les solvants sont éliminés sous vide aspirant, donnant 30g (80%) de méthylkétimine.
11. Kétamine
10 g de méthylkétimine sont dissous dans 100 ml d'undécane et bouillis à 195°C pendant 3-4 heures. La kétamine est extraite avec 20% de HCl. L'extrait acide est basifié et extrait avec du DCM. Le solvant est éliminé, ce qui donne le produit sous forme d'huile qui cristallise rapidement. Il peut être purifié par recristallisation à partir de pentane/éther ou d'hexane/éther.
Les rendements sont proches de la quantité.
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