MDMA (3,4-Méthylènedioxy-N-méthylamphétamine) (molly, mandy, emma, MD, ecstasy, E, X, XTC, rolls, beans) - est une substance psychoactive qui appartient à la classe des phényléthylamines. La consommation de MDMA est associée à des effets stimulants, à l'euphorie, à la satisfaction, etc. La MDMA a un profil pharmacologique complexe, qui consiste principalement en ses effets d'inhibiteur de la libération et de la recapture des monoamines et en ses effets supplémentaires impliquant une limitation de la synthèse et de la dégradation des neurotransmetteurs. Elle a un effet significatif sur la sérotonine, contrairement à l'amphétamine
et la métamphétamine qui augmentent principalement le nombre de catécholamines. Cette substance a été synthétisée pour la première fois en 1912 par Anton Köllisch, qui travaillait à la recherche d'un agent hémostatique efficace (un précurseur d'un médicament hémostatique, la méthylhydrastinine, comme un dérivé phénylisopropylamine du safrol, ce dernier étant une huile aromatique que l'on trouve dans le sassafras, la noix de muscade et d'autres plantes) sous les auspices de la société Merck KGaA (de Darmstadt, en Allemagne). En 1914, la substance a été brevetée. En 1927, Max Oberlin a constaté que les effets de la MDMA sur le tissu musculaire lisse vasculaire étaient similaires à ceux de l'adrénaline et de l'éphédrine, et il a également affirmé que cette substance avait des propriétés hémostatiques et utérotoniques. Cependant, les recherches ont été interrompues en raison de l'augmentation du prix de la safrylméthylamine. Des essais pharmacologiques ont été réalisés par Merck en 1952 et 1959. Les effets toxiques ont été étudiés secrètement sur des animaux de laboratoire par l'armée américaine à l'université du Michigan en 1953-1954. En 1960, deux chimistes polonais (Biniecki et Krajewski) ont publié un article décrivant le processus de synthèse de la MDMA, qui a été publié dans Chemical Abstracts en 1961. Il n'y a pas eu d'essais humains officiels sur la MDMA avant 1970. Le chimiste américain Alexander T. Shulgin, qui s'intéressait beaucoup aux drogues psychoactives (il a par exemple synthétisé la 3,4-méthylène-dioxyéthylamphétamine ou MDE en 1967), a mentionné un jour qu'il avait synthétisé la MDMA pour la première fois en 1965, mais cette date n'a pas été vérifiée de manière fiable. Les informations sur l'apparition de la MDMA aux États-Unis en tant que drogue récréative sont vagues, mais M. M. Kirsch, un écrivain de Los Angeles, a déclaré dans son livre "Designer Drugs" qu'"un certain nombre de chimistes du marché noir l'avaient synthétisée au cours des années 1960, mais avaient trouvé le LSD et la MDA plus rentables". Dans sa publication de 1997 intitulée "The early history of MDMA", Shulgin a raconté un échange d'opinions occasionnel qu'il avait eu avec un chimiste, propriétaire d'une entreprise chimique à Los Angeles. Le chimiste a demandé à Shulgin de l'aider à synthétiser la DOB et la MDMA. Lors d'une conférence de l'American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics qui s'est tenue en août 1970 à l'université de Stanford, Shulgin a rencontré par hasard un jeune "pharmacologue/psychologue" portant le même nom que le client du chimiste et originaire du Midwest. Cette personne était venue à San Francisco pour étudier les drogues de rue avec la Haight Ashbury Free Medical Clinic. Quelque temps plus tard, Shulgin est informé que le jeune pharmacologue/psychologue est retourné dans le Midwest. En août 1970, la police de Chicago a saisi le premier échantillon de MDMA aux États-Unis. Les résultats de l'analyse ont été annoncés pour la première fois lors d'une réunion des chimistes des laboratoires d'analyse criminelle. L'auteur a présenté les résultats d'une "nouvelle série d'amphétamines", dont la DOM, la TMA, la MDA et la MDMA, alors pratiquement inconnue. Les fonctionnaires de la DEA ont indiqué que ce laboratoire et d'autres "... laboratoires saisis étaient censés fabriquer une substance réglementée (MDA)", mais qu'ils produisaient de la MDMA. En conséquence, "les enquêtes n'ont pas été poursuivies en raison du statut non contrôlé de la MDMA". En 1974, les laboratoires de la DEA ont analysé cinq échantillons de MDMA prélevés dans la rue à Champaign (Illinois) et à Aspen (Colorado).Keith Bailey et ses collègues des laboratoires de recherche de la Direction générale de la protection de la santé à Ottawa (Canada) ont présenté un manuscrit scientifique en août 1974 dans lequel ils identifiaient cinq analogues N-méthylés d'amphétamines hallucinogènes et signalaient que la MDMA "avait été trouvée sur le marché illicite" au Canada. Un laboratoire produisant de la MDMA a fait l'objet d'une descente dans l'Ontario (Canada) au début de l'année 1976, et la MDMA a donc été inscrite sur la liste des substances interdites au Canada le 11 juin 1976.
Vers 1975, Alexander Shulgin, également basé sur la côte ouest, s'intéresse à nouveau à la MDMA. Shulgin a rencontré un jeune étudiant qui s'intéressait aux drogues, en particulier à "certains composés N-méthylés" (comme la MDMA). L'étudiant avait découvert lors de ses propres expériences que la MDMA avait une "composante amphétaminique" significative. Dans son carnet de laboratoire, Shulgin a appelé cet étudiant "Marty" ("~").
Marty" ("~1975 : Marty-reports considerable amphetamine-like content". C'est probablement la même année que Shulgin a rencontré une autre personne qui avait consommé de la MDMA. Dans un encadré situé à droite de la page 186 de son carnet de laboratoire (on ne sait pas exactement quand Shulgin l'a ajouté), les essais d'un certain "Flip" avec des "N-méthyles", en particulier avec de la "MDA N-méthylée" (c'est-à-dire de la MDMA), sont répertoriés. "Flip avait pris 15, 30, 45, 60, 75, 100 et 150 mg de MDMA. Des doses allant jusqu'à 60 mg n'ont eu "aucun effet", 75 mg l'ont rendu "flou", 100 mg et 150 mg l'ont rendu "actif". Compte tenu des circonstances, il est probable que "Flip" soit un collègue de l'université de San Francisco, que Shulgin a identifié comme quelqu'un qui avait synthétisé des phénéthylamines N-méthylées dans les années 1970. Il a été actif de 1972 à 1983 et a analysé plus de 20 000 échantillons de drogues de rue. En 1981, un des premiers distributeurs de MDMA a été cité dans le magazine underground WET : "Nous avons commencé à distribuer de l'ecstasy il y a cinq ans...". Ce qui fait de 1976 la première année de sa distribution en tant que drogue récréative. D'après la littérature, le nom "ecstasy" a été inventé en 1981 par Michael Clegg, ancien étudiant en théologie et prosélyte de la MDMA. Au milieu de l'année 1977, Alexander Shulgin a remis un peu de MDMA à l'une de ses connaissances de longue date, le psychothérapeute Leo Zeff, qui, à la fin des années 1960, était devenu le "chef secret" d'un cercle de thérapeutes clandestins utilisant des psychédéliques dans le cadre de psychothérapies. Zeff a réagi avec enthousiasme à la MDMA et a reporté ses projets de retraite pour diffuser les connaissances sur la MDMA auprès de centaines de collègues psychothérapeutes. Timothy Leary, le célèbre gourou de la drogue, a fait ses premiers essais de MDMA en 1978 sur la côte Est. Apparemment, il n'a pas immédiatement rendu publique sa réaction enthousiaste à cette nouvelle "drogue génératrice d'empathie". Sa description a été publiée bien plus tard, mais Leary a contribué à élargir la distribution de la MDMA grâce à ses relations personnelles. La présentation de Shulgin et Nichols lors d'une conférence du NIDA en 1976 a été publiée dans les actes de la conférence en 1978. En outre, Shulgin a fait d'autres présentations et publications scientifiques en 1978, qui ont contribué à élargir les connaissances sur les effets de la MDMA. Les essais personnels de Shulgin avec la MDMA ont commencé en septembre 1976 et il a présenté les résultats psychopharmacologiques de la MDMA lors d'une conférence du NIDA en décembre 1976. Au milieu de l'année 1977, il a remis un peu de MDMA au psychothérapeute Leo Zeff, qui est devenu par la suite un prosélyte de la MDMA dans la psychothérapie à l'échelle nationale. En 1978, Shulgin a parlé ou publié sur la MDMA à trois reprises. Pourtant, dans l'ensemble, on a plus l'impression que "la MDMA est tombée sur Shulgin" que Shulgin sur la MDMA. Au début des années 1980, l'usage de la MDMA s'est progressivement répandu dans tous les États-Unis. Alors qu'on estimait à 10 000 le nombre de pilules distribuées par an jusqu'à la fin des années 1970, son usage est passé à 30 000 pilules par mois en 1983. C'est principalement en raison de l'augmentation de sa consommation dans certaines grandes villes du Texas à partir de 1983 que des sénateurs américains sont intervenus en demandant à la DEA de l'inscrire sur la liste des substances dangereuses pour les jeunes. La DEA a entamé les procédures nécessaires à son interdiction et la MDMA a été inscrite sur la liste le 1er juillet 1985.
Si les ventes abusives d'autres drogues sous forme de pilules de MDMA ont diminué ces dernières années (bien qu'il s'agisse d'un problème qui pourrait réapparaître, comme le suggèrent les données de 2021), ce qui aurait pu être une évolution positive à certains égards (une plus grande certitude pour les consommateurs quant à la substance qu'ils achètent et une réduction des adultérants et des ventes abusives plus risquées) a été contrecarré par les risques croissants liés aux pilules et à la poudre de MDMA très puissantes. Le Trendspotter de l'OEDT note que "plus de la moitié (53 %) de tous les comprimés d'ecstasy testés en 2015 contenaient plus de 140 milligrammes de MDMA, contre seulement 3 % en 2009. En 2018, 72 % des échantillons contenaient plus de 150 milligrammes de MDMA, soit une moyenne de 171 milligrammes par pilule, ce qui est considérablement plus élevé que la moyenne de 50 à 80 milligrammes observée en Europe dans les années 1990 et 2000, et en augmentation constante depuis 2014. Ces dernières années ont également été marquées par l'essor des "superpilules", dont la teneur varie entre 270 et 340 milligrammes, soit jusqu'à quatre fois la dose normale pour un adulte. Les producteurs rivaux, qui disposent de matières premières à bas prix, se font concurrence pour commercialiser les pilules les plus puissantes (même si, au-delà d'un certain point, il n'est pas certain que les consommateurs en soient réellement demandeurs). L'élargissement de la gamme potentielle de MDMA contenue dans les pilules, combiné à l'émergence de pilules très puissantes, a été identifié comme un facteur clé de l'augmentation rapide des urgences médicales et des décès liés à la MDMA depuis 2013. La MDMA a également développé une niche importante sur les marchés du darknet en ligne, accessibles via des navigateurs TOR dédiés et payés avec des crypto-monnaies comme le bitcoin. Selon les estimations des études de marché du darknet en 2015, la MDMA était la troisième drogue la plus populaire (après le cannabis et les produits pharmaceutiques) achetée sur le darknet, représentant 25 % des ventes de drogues. Parmi les personnes ayant déclaré avoir obtenu de la MDMA dans le cadre de l'enquête mondiale sur les drogues de 2019, 67 % ont déclaré l'avoir obtenue sur le darknet, ce qui est plus élevé que pour n'importe quelle autre drogue. Ce chiffre est en hausse par rapport à 2015 (48,7 %), où le pourcentage était également plus élevé que pour toute autre drogue. L'OEDT a également indiqué en 2019 que "les transactions portant sur des quantités de comprimés de MDMA correspondant au niveau intermédiaire du marché représentent plus du double du chiffre d'affaires des ventes de quantités au détail". Cela contraste fortement avec d'autres drogues vendues sur le darknet, comme le cannabis et la cocaïne, pour lesquelles les ventes comparatives se font "très majoritairement au niveau de la vente au détail". Les rapports des utilisateurs indiquent que la MDMA achetée sur le darknet est perçue comme étant de meilleure qualité que l'offre provenant des marchés de revendeurs plus conventionnels - peut-être en partie en raison du système d'évaluation des produits et des vendeurs par les utilisateurs, de type eBay, qui agit comme un système informel de contrôle de la qualité et de responsabilisation accrue des vendeurs. Si l'on peut s'inquiéter de la facilité avec laquelle les jeunes consommateurs potentiels pourraient accéder à la MDMA (et à d'autres drogues) via le darknet (les barrières techniques du marché sont relativement faciles à franchir pour les personnes qui maîtrisent la technologie), il est également possible de réduire les dommages grâce à des contrôles de qualité informels et, pour les personnes qui n'ont pas accès à des vendeurs de confiance plus établis, à une interaction réduite avec des revendeurs inconnus. En ce qui concerne le statut légal de la MDMA en Europe, il existe des différences entre les pays en ce qui concerne les frais et la légalité de la substance. Ainsi, au Royaume-Uni, la MDMA est classée dans la catégorie A, les charges pour possession incluent un maximum de 7 ans d'emprisonnement et/ou une durée indéterminée, à vie pour la production et la vente ; Allemagne : illégal ; France : illégal ; Pays-Bas : illégal ; Espagne : illégal ; République tchèque : la possession de 5 comprimés ou moins n'est pas considérée comme une infraction pénale grave. Portugal : la quantité inférieure à 1 g est décriminalisée. Autres pays européens : illégal. États-Unis : illégal, Schedule I class D 1995 ; Canada : Schedule III ; Mexique : illégal ; Australie : illégal ; Nouvelle-Zélande : illégal ; Singapour : illégal ; Hong-Kong : illégal ; Israël : illégal.
Selon les rapports de la DEA du gouvernement américain : en 2015, de nombreuses drogues vendues comme MDMA/molly se sont avérées être des cathinones synthétiques, telles que la méthylone ou l'éthylone, qui remplaçaient la drogue annoncée. New Jersey : En 2014, des rapports ont indiqué qu'une grande partie de la MDMA faisant l'objet d'un trafic dans le New Jersey était en fait de la méthylone. La vraie MDMA étant trop chère pour être rentable, la méthylone a été substituée. New York : En 2014, des analyses de laboratoire ont montré que la plupart des prétendues MDMA pures/"molly" contenaient des cathinones telles que la méthylone. 87 % des "Molly" analysés par la DEA entre 2009 et 2013 ne contenaient pas de MDMA, mais plutôt des "sels de bain" comme la méthylone. Dans l'ouest de la Floride, 0 % des "Molly" analysés contenaient de la MDMA, mais surtout des "sels de bain". "Les analyses en laboratoire des saisies de drogues effectuées par la DEA à New York et présentées comme étant du Molly entre 2011 et 2012 ont révélé que les pièces à conviction étaient en fait une variété de substances contrôlées et non contrôlées, telles que la 3,4-méthylène-dioxyméthcathinone (méthylone), la 4-méthyl-n-éthylcathinone (4-MEC), la 3,4-méthylène-dioxyméthamphétamine (MDA) et la 3,4-méthylène-dioxyprovalérone (MDPV), mais pas de la MDMA". Depuis 2017, les pilules d'ecstasy aux États-Unis sont relativement pures, la plupart des pilules d'ecstasy vendues aux États-Unis contenant désormais principalement de la MDMA. Certaines pilules, en particulier en Europe, sont dangereuses car elles contiennent de la vraie MDMA, mais à des doses trop élevées ou dangereuses.
La structure de la MDMA est similaire à celle des amphétamines et de la mescaline. Cependant, elle est fonctionnellement différente. Cette substance a une formule moléculaire C11H15NO2 et s'appelle (RS)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-méthylpropan-2-amine. La MDMA est une molécule chirale, qui possède deux énantiomères S et R. La S-MDMA a des effets plus puissants que la R-MDMA. Selon les données de la recherche, la forme S est associée à une libération de grandes quantités de dopamine, tandis que la forme R augmente le niveau de sérotonine. La substance se présente le plus souvent sous la forme d'un sel de chlorhydrate, qui est facilement soluble dans l'eau avec un pKA de 9,9. Ce fait explique son ionisation dans le plasma. La substance est lipophile et traverse la barrière hémato-encéphalique. Les recherches sur la MDMA ont révélé qu'il s'agit d'un composé plutôt stable, qui peut rester cliniquement actif même après 21 ans de stockage. Étant donné qu'il n'y a pas de conditions particulières de stockage, il est recommandé de le conserver. Toutefois, il est recommandé de le conserver dans des récipients fermés et hermétiques, sans exposition aux rayons ultraviolets et à température ambiante. Le point d'ébullition se situe à 100-110 °C à 0,4 mmHg. La solubilité dans l'eau est de 7034 mg/L à 25 °C (est), la pression de vapeur est de 2,27X10-3 mm Hg à 25 °C (est). En règle générale, l'ecstasy se présente sous la forme de chlorhydrate, qui a l'aspect d'une poudre de couleur blanche à brune, soluble dans l'eau (il n'est pas recommandé d'utiliser le précipité qui se forme la plupart du temps), et peut être mis en capsules de gélatine pour l'administration orale. La forme la plus courante est celle des comprimés pressés de différentes formes et couleurs. Les comprimés contiennent souvent d'autres substances et impuretés, qui peuvent être d'autres substances psychoactives ou des adultérants sans aucune action psychoactive. La variété des adultérants dans les comprimés est énorme et peut aller de la caféine au 2C-В, affectant les caractéristiques qualitatives et quantitatives. En règle générale, la concentration moyenne de MDMA dans les comprimés varie entre 75 et 95 %. Malheureusement, un article publié en 2005 a révélé que 61 % des comprimés d'ecstasy testés étaient frelatés avec d'autres drogues, en partie à cause de l'absence de réglementation du marché illégal. En outre, 46 % des pilules d'ecstasy ne contenaient pas de MDMA. 39 % des pilules d'ecstasy ne contenaient que de la MDMA, 5 % des pilules d'ecstasy ne contenaient que de la MDA (substance similaire à la MDMA, mais beaucoup moins étudiée), 5 % des pilules d'ecstasy ne contenaient que du DXM (que l'on trouve généralement dans Robitussin, le médicament contre la toux), 2 % ne contenaient que de la caféine, 1 % ne contenait que de la méthamphétamine, 1 % ne contenait que de la psuédoéphédrine (un stimulant que l'on trouve dans les médicaments contre le rhume et la grippe), et le reste était inconnu ou mélangé.
Pharmacocinétique et pharmacodynamie.
Les principales voies de métabolisation de la MDMA sont la N-déméthylation et la perte du pont méthylène reliant le catéchol, toutes deux médiées par divers cytochromes P450. Les métabolites courants de la MDMA sont la MDA, la 3,4-dihydroxyméthamphétamine, la 3,4-dihydroxyamphétamine, la 4-hydroxy-3-méthoxy-méthamphétamine et la 4-hydroxy-3-méthoxy-amphétamine. Le principal métabolite de la MDMA chez l'homme est la méthamphétamine.
principal métabolite de la MDMA chez l'homme est la HMMA, qui est principalement excrétée sous forme de conjugué d'acide glucuronique. Des découvertes génétiques récentes suggèrent que divers cytochromes P450, dont le CYP2C19, le CYP2B6 et le CYP1A2, jouent un rôle dans la déméthylation de la MDMA. Il a été démontré que les mutations des gènes CYP2C19 ou CYP2B6 qui réduisent la fonction enzymatique augmentent le rapport MDMA/MDA mais ne modifient pas les concentrations d'HMMA. Les sujets dont la fonction du CYP2C19 est réduite ont également montré des réponses cardiovasculaires plus importantes avec des temps d'apparition plus rapides. Les mutations du gène CYP2B6 entraînant une diminution de la fonction enzymatique n'ont influencé le métabolisme qu'à des moments plus tardifs (c'est-à-dire 3-4 h), ce qui suggère qu'il s'agit d'un métaboliseur secondaire de la MDMA. Lorsque la MDMA est administrée à l'homme à une dose de 100 mg, sa demi-vie est d'environ 8 à 9 heures et les valeurs de la Cmax et du tmax plasmatiques sont respectivement de 222,5 ng/ml et de 2,3 heures. La dose létale médiane pour l'homme est d'environ 10-20 mg/kg. En règle générale, les effets de la MDMA apparaissent au bout de 20 à 30 minutes et durent quelques heures, tandis que le pic d'action se situe entre 70 et 120 minutes. Il est important de noter que la prise d'une deuxième dose (qui dépasse de deux fois la première) n'entraîne pas d'augmentation significative de la durée et de l'intensité des effets. La demi-vie de la MDMA après administration orale est de 7 à 8 heures, et elle augmente en cas d'administration répétée. Les métabolites, présentés dans le tableau, sont excrétés principalement sous forme de glucoronides et de sulfates conjugués, un métabolisme stéréosélectif a également été prouvé. La MDMA et son seul métabolite actif, le MDA, sont présents dans la salive à des concentrations plus élevées que dans le plasma, à une valeur de concentration de 1-1,6 mg/kg. La MDMA est métabolisée dans le foie par un certain nombre d'enzymes cytochromes p450, notamment CYP1A2, CYP3A4 et CYP2D6. Il a été prouvé que la MDMA inhibe la fonction 2D6 à fortes doses. Son activité est généralement rétablie en l'espace de dix jours. Les différents génotypes du CYP2D6 n'ont pas de signification clinique. La MDMA provoque une augmentation de l'activité du CYP1A2, comme le montre la comparaison du métabolisme de la caféine avant et après la prise de MDMA ; selon les recherches, les variantes moins fonctionnelles des génotypes CYP2C19 et CYP2B6 présentent une concentration maximale plus élevée de MDMA dans le plasma, ce qui induit une réaction cardio-vasculaire plus prononcée à la substance. La COMT et la monoamine oxydase sont les enzymes qui peuvent être impliquées dans le métabolisme de la substance. Au moins une des variations de la COMT affecte à la fois le taux d'élimination de la MDMA et la pression artérielle systolique après l'utilisation de la substance. La combinaison de la MDMA avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) potentialise fortement le risque de développement d'un syndrome sérotoninergique et d'une augmentation de l'activité sympathique. Une analyse rétrospective a révélé un grand nombre de cas mortels dus à ce fait, ainsi que des cas non mortels de syndrome sérotoninergique. Les études sur les effets de la MDMA sur le système sérotoninergique ont révélé une augmentation du niveau cumulatif de MDMA dans la variante 5-HT1A du récepteur et une légère diminution de la concentration maximale dans l'une des variantes 5-HT1B, mais ces changements sont cliniquement insignifiants.
Les caractéristiques pharmacodynamiques de la MDMA impliquent la libération et l'inhibition de la recapture de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine dans la fente synaptique. D'une manière générale, la MDMA appartient à une classe unique de substances psychoactives appelées entactogènes, qui sont considérées comme provoquant des changements d'humeur et des interactions sociales avec un sentiment d'intimité. Tout d'abord, la substance se lie aux transporteurs SERT,
DAT et NET, diminuant ainsi la recapture des monoamines, ce qui entraîne une augmentation du niveau extracellulaire de ces amines. L'inhibition est due au fait que la MDMA agit comme un substrat et non comme un bloqueur de ces transporteurs, contrairement à l'amphétamine, par exemple. En outre, la MDMA empêche le transport des monoamines dans les vésicules, mais elle n'affecte pas l'absorption cellulaire ou la "vésiculation" du GABA ou du glutamate. La MDMA se lie à un certain nombre de neurorécepteurs, notamment les récepteurs adrénergiques, sérotonergiques, histaminiques et muscariniques. C'est pourquoi l'idée que la MDMA provoque la plupart de ces effets "indirectement" et module les niveaux de monoamine est associée à une affinité micromolaire pour ces différents récepteurs. L'affinité micromolaire de la MDMA pour les récepteurs 5-HT2A est associée à certains effets psychodéliques, mais théoriquement pas chez tout le monde. Le TAAR1 a été identifié comme une cible clé de l'activité agoniste de la MDMA, augmentant le niveau d'AMPc. Il est intéressant de noter que le 4-hydroxy-substitué est un puissant agoniste de TAAR1. Des études de liaison de radioligands ont montré que la MDMA se lie aux récepteurs sigma-1 et sigma-2 avec des valeurs Ki de l'ordre du micromolaire faible, qui sont comparables aux affinités de la MDMA pour les transporteurs de monoamines. En outre, le traitement par le BD1063, un antagoniste sigma-1 sélectif, a bloqué les effets de la MDMA sur la locomotion des rongeurs. Le récepteur sigma-1 a été proposé comme nouvelle cible pour le traitement de la dépression et de l'anxiété, et il est raisonnable de supposer que ce récepteur joue un rôle dans les effets comportementaux et cliniques de la MDMA. L'affinité de liaison de la MDMA pour les récepteurs adrénergiques est faible, mais comme la MDMA augmente les niveaux de NE par le biais de la libération de NE médiée par les transporteurs et de l'inhibition de la captation de NET, les effets indirects médiés par la NE au niveau des récepteurs adrénergiques contribuent clairement à l'action de la MDMA. Les β-adrénocepteurs sont impliqués dans l'augmentation de la fréquence cardiaque induite par la MDMA. Les récepteurs α1- et β-adrénergiques ont été impliqués dans l'hyperthermie et la vasoconstriction induite par la drogue. Les α2-adrénocepteurs sont associés à une toxicité sympathomimétique et à une libération accrue de NE. Une libération puissante de NE médiée par le transporteur ou même une inhibition de la NET semble suffisante pour induire des effets cardiostimulants médiés par les différents récepteurs adrénergiques. Les NPS ayant des effets puissants sur la NET sont donc susceptibles d'induire une psychostimulation et une toxicité sympathomimétique. L'administration de MDMA à l'homme entraîne une forte augmentation des taux plasmatiques de cortisol, de prolactine, de déhydroépiandrostérone (DHEA), de vasopressine et d'ocytocine. Il est possible que certains de ces changements hormonaux soient le résultat d'une activité sérotonergique, et il est probable qu'ils modulent certains des effets de la MDMA. Par exemple, l'augmentation des niveaux de DHEA dans le plasma était significativement corrélée aux sentiments d'euphorie. Par ailleurs, les effets de la MDMA sur les niveaux d'ocytocine sont souvent invoqués pour expliquer les effets prosociaux de la drogue.
Dumont et ses collaborateurs ont été les premiers à démontrer dans un laboratoire contrôlé que la MDMA augmente les niveaux d'ocytocine. Ils ont également constaté que l'augmentation du taux d'ocytocine dans le sang était davantage corrélée aux sentiments prosociaux subjectifs induits par la MDMA que le taux sanguin de la drogue elle-même. Bien que de nombreuses autres études aient reproduit le résultat selon lequel la MDMA augmente les niveaux d'ocytocine, elles n'ont pas toutes réussi à reproduire une augmentation des niveaux d'ocytocine dans le sang,
elles n'ont pas réussi à reproduire une corrélation entre les niveaux d'ocytocine et les sentiments prosociaux, ce qui remet en question la pertinence de cette hormone pour les effets prosociaux de la MDMA. Le rôle de l'ocytocine dans les effets de la MDMA est donc actuellement controversé. Comme d'autres psychédéliques sérotoninergiques, la MDMA produit des effets comportementaux compatibles avec le syndrome sérotoninergique, tels que l'aplatissement du corps, l'abduction des membres postérieurs et le piétinement des pattes avant. À des doses plus faibles, la MDMA produit une hyperactivité de type amphétamine en champ libre. Ces deux effets sont renforcés par l'administration répétée de MDMA, ce qui démontre que la MDMA est capable de produire une sensibilisation comportementale. La sensibilisation comportementale est corrélée à la capacité accrue de la MDMA à augmenter les niveaux de monoamines (mesurés par microdialyse) à la suite d'une administration répétée. Les effets locomoteurs de la MDMA sont peut-être les réponses comportementales les mieux étudiées chez les rongeurs, et ils sont modulés par divers neurorécepteurs, notamment les récepteurs 5-HT1B, 5-HT2A, D1 et D2. Contrairement à l'amphétamine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine bloquent l'augmentation de la locomotion induite par la MDMA. En outre, la MDMA ne produit pas cet effet comportemental chez les souris génétiquement dépourvues de SERT, ce qui confirme l'implication de ce transporteur de monoamine dans les effets hyperlocomoteurs de la MDMA. Dans les modèles d'anxiété chez les rongeurs, la MDMA produit des effets complexes. À de faibles doses aiguës et subchroniques, la MDMA tend à être anxiogène dans le labyrinthe plus élevé (EPM). Cependant, à des doses aiguës et subchroniques plus élevées, la MDMA produit des effets anxiolytiques dans l'EPM. Dans le paradigme de la boîte claire-obscure, la MDMA ne modifie pas les préférences des souris pour les deux compartiments. Bien que le racémate de MDMA soit la forme la plus courante, utilisée à des fins récréatives et dans divers essais précliniques et cliniques, il existe une différence significative entre les deux énantiomères. L'énantiomère S de la MDMA est un composé plus puissant ; cependant, l'énantiomère R a une plus grande affinité pour le récepteur 5-HT2A, ce qui explique probablement sa tendance à provoquer des troubles de la perception. Aucun des deux énantiomères n'est particulièrement efficace pour stimuler le renouvellement du phosphatidyl inositol dans les cellules exprimant la 5-HT2A ou la 5-HT2C. Lorsque des rats ont été entraînés à distinguer la S-amphétamine, le LSD et la solution saline les uns des autres dans un paradigme de discrimination des drogues à trois leviers, la R-MDMA et la S-MDMA ont produit des stimuli discriminatoires plus proches des hallucinogènes et des amphétamines, respectivement. En outre, des expériences menées sur des souris entraînées à distinguer la S-MDMA ou la R-MDMA du véhicule ont montré que l'énantiomère S produisait davantage d'effets de type psychostimulant, tandis que l'énantiomère R était davantage de type hallucinogène. Les énantiomères de la MDMA ont également des effets différents sur les niveaux hormonaux. Des études ex vivo utilisant du tissu hypothalamique de rat ont montré que la S-MDMA est un inducteur plus puissant de la libération d'ocytocine que le racémate, tandis que la R-MDMA n'a pas d'effet. Cependant, la R-MDMA est plus efficace pour augmenter l'activation des neurones ocytocinergiques hypothalamiques, mesurée par le nombre de neurones c-fos positifs. Les deux énantiomères semblent augmenter de manière comparable la sécrétion de vasopressine par l'hypothalamus ex vivo. La R-MDMA augmente plus fortement les taux plasmatiques de prolactine chez les macaques rhésus. Le prétraitement par la fluoxétine a atténué cet effet, mais ne l'a pas complètement bloqué. L'antagoniste sélectif 5-HT2A M100907 a été nécessaire pour inhiber complètement les augmentations de prolactine induites par la R-MDMA, ce qui suggère que des effets indirects sur les niveaux de 5-HT, ainsi qu'une liaison directe aux récepteurs 5-HT2A, contribuent à la capacité de la R-MDMA à augmenter les niveaux de prolactine.
De nombreuses données obtenues grâce à l'utilisation de transporteurs de monoamines humains exprimés dans des cellules montrent que la MDMA a une plus grande affinité avec le NET qu'avec les transporteurs de sérotonine ou de dopamine. La MDMA induit une libération plus détectable de sérotonine que, par exemple, de norépinéphrine. Ce fait indique l'importance des deux systèmes, indépendamment du degré d'affinité pour certains récepteurs. La NET ayant une plus grande affinité avec la dopamine que la DAT, elle s'exprime principalement dans les zones du cerveau où la concentration de NET est plus élevée, par exemple dans le cortex frontal. Les affinités relatives de la MDMA pour les différents transporteurs de recapture des monoamines et l'affinité des transporteurs respectifs pour chaque neurotransmetteur peuvent donc influencer la sélectivité des voies de signalisation activées par la MDMA d'une manière spécifique à chaque région en fonction de la densité et de la disponibilité des transporteurs. Certains effets de la MDMA (par exemple, le niveau d'anxiété ou l'humeur) sont corrélés à la libération de dopamine, comme le montrent les études qui ont impliqué un prétraitement avec des antagonistes des récepteurs de la dopamine. Il est surprenant de constater que le méthylphénidate n'augmente ni ne réduit les effets de la MDMA lorsqu'il est utilisé en même temps que cette dernière. La perturbation de l'homéostasie calcique et l'épuisement de l'AMPc dans les neurones survenant après l'utilisation de la MDMA permettent de supposer que ses métabolites affectent la dynamique mitochondriale. Ainsi, l'altération de la régulation des événements mitochondriaux dans les neurones de l'hippocampe (qui expriment Mfn2, Mfn2 R94Q) indique une altération de leur "transfert" et une augmentation de la fragmentation. Ces informations donnent donc une idée des principaux aspects de l'effet neurotoxique négatif de cette substance. Lors d'une TEP sur fond de consommation de MDMA, on observe une diminution de l'activité de l'amygdale gauche et une augmentation de l'activité de la partie frontale ; une augmentation du débit sanguin cérébral régional (rCBF) dans les régions préfrontale ventromédiane et cérébelleuse, et une diminution de cet indicateur dans l'amygdale gauche. Une diminution de l'activité dans l'amygdale peut indiquer une diminution de la réponse aux menaces potentielles. En outre, l'IRM fonctionnelle détecte un affaiblissement de l'activité dans la région temporale antérieure gauche, ce qui peut augmenter la probabilité de souvenirs "négatifs" ou "indésirables" pendant la consommation d'ecstasy. Selon les études sur les effets de la MDMA sur le système immunitaire, on observe une diminution des cellules CD4, une diminution du rapport CD4/CD8, une inhibition de la prolifération des lymphocytes en réponse aux mitogènes et une augmentation du nombre de cellules NK. Les effets s'atténuent avec le temps, mais ils persistent dans les 24 heures. En outre, l'ecstasy réduit la production de cytokines pro-inflammatoires, notamment IL-6, IL-1, TNF и INF, et augmente la production de cytokines anti-inflammatoires, notamment IL-10 et TGF-ß. D'une manière générale, la MDMA réduit la concentration des cytokines Th1 et augmente celle des cytokines Th-2. D'après les résultats de l'étude, la MDMA provoque une augmentation évidente de la température corporelle avec une certaine influence de la température ambiante.
