Vue d'ensemble.
La kétamine est plus difficile à synthétiser que les dérivés du PCP considérés précédemment. Bien qu'il s'agisse actuellement d'une drogue populaire et courante sur le marché illicite, elle est obtenue exclusivement par détournement de sources commerciales plutôt que par synthèse. Cette voie a un rendement global de ~60%, avec une note de difficulté de 2-3 sur 10 et une note de danger de 1-2 sur 10. La nécessité générale de produire de la méthylamine anhydre dans un cadre clandestin, plutôt que de l'acheter, augmente la difficulté. L'utilisation de propylamine plutôt que de méthylamine simplifierait cette réaction, car son point d'ébullition est supérieur à la température ambiante, contrairement à la méthylamine, qui est un gaz à température ambiante.
La synthèse commence par la réaction de Grignard du cyclopentyle et de l'o-chlorobenzonitrile pour donner de l'o-chlorophényl-cyclopentyl-cétone, suivie d'une alpha-bromation de la cétone, puis d'une réaction avec la méthylamine pour former une alpha-hydroxy-imine (1-Hydroxycyclopentyl-(o-chlorophényl)-cétone-N-méthylimine). En chauffant cette imine, on obtient de la kétamine par le biais d'un nouveau réarrangement de l'alpha-hydroxyimine. Les rendements globaux sont d'environ 60 %.
La tilétamine est synthétisée par un processus analogue dans l'industrie, en remplaçant le grignard phényle par du bromure de magnésium 2-thiophényle et la méthylamine par de l'éthylamine. Deux autres analogues de la kétamine ont été trouvés sur le marché noir : le composé auquel il manque le groupe 2-chloro sur l'anneau phényle et son analogue N-éthyl. Ces deux composés sont très probablement plus puissants et plus durables que la kétamine.
La synthèse commence par la réaction de Grignard du cyclopentyle et de l'o-chlorobenzonitrile pour donner de l'o-chlorophényl-cyclopentyl-cétone, suivie d'une alpha-bromation de la cétone, puis d'une réaction avec la méthylamine pour former une alpha-hydroxy-imine (1-Hydroxycyclopentyl-(o-chlorophényl)-cétone-N-méthylimine). En chauffant cette imine, on obtient de la kétamine par le biais d'un nouveau réarrangement de l'alpha-hydroxyimine. Les rendements globaux sont d'environ 60 %.
La tilétamine est synthétisée par un processus analogue dans l'industrie, en remplaçant le grignard phényle par du bromure de magnésium 2-thiophényle et la méthylamine par de l'éthylamine. Deux autres analogues de la kétamine ont été trouvés sur le marché noir : le composé auquel il manque le groupe 2-chloro sur l'anneau phényle et son analogue N-éthyl. Ces deux composés sont très probablement plus puissants et plus durables que la kétamine.
Procédure de synthèse de la kétamine.
Étape 1 : (o-chlorophényl)-cyclopentylcétone.119,0 g de bromure de cyclopentyle et 19,4 g de magnésium sont mis en réaction dans de l'éther ou du THF pour donner un réactif de Grignard au cyclopentyle. Les meilleurs rendements sont obtenus si le solvant éther est distillé du réactif de Grignard sous vide et remplacé par un solvant hydrocarboné, tel que le benzène. 55,2 g de o-chlorobenzonitrile sont ensuite ajoutés au mélange réactionnel et agités pendant trois jours. La réaction est ensuite hydrolysée en la versant sur un mélange de glace pilée et de chlorure d'ammonium, contenant un peu d'hydroxyde d'ammonium. L'extraction du mélange avec un solvant organique donne l'o-chlorophénylcyclopentylcétone, bp 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).
Étape 2 : alpha-bromo (o-chlorophényl)-cyclopentylcétone.
A 21,0 g de la cétone ci-dessus, on ajoute 10,0 g de brome dans 80 ml de tétrachlorure de carbone, goutte à goutte à 0 °C. Une fois tout le Br2 ajouté, une suspension orange se forme. Celle-ci est lavée avec une solution aqueuse diluée de bisulfite de sodium et évaporée pour donner la 1-bromocyclopentyl-(o-chlorophényl)-cétone, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Le rendement est de ~66%. Cette bromocétone est instable et doit être utilisée immédiatement. De plus, les tentatives de distillation à 0,1 mm Hg conduisent à une certaine décomposition, il faut donc l'utiliser sans purification supplémentaire.
La bromation peut également être effectuée avec le N-bromosuccinimide avec des rendements un peu plus élevés (~77%).
A 21,0 g de la cétone ci-dessus, on ajoute 10,0 g de brome dans 80 ml de tétrachlorure de carbone, goutte à goutte à 0 °C. Une fois tout le Br2 ajouté, une suspension orange se forme. Celle-ci est lavée avec une solution aqueuse diluée de bisulfite de sodium et évaporée pour donner la 1-bromocyclopentyl-(o-chlorophényl)-cétone, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Le rendement est de ~66%. Cette bromocétone est instable et doit être utilisée immédiatement. De plus, les tentatives de distillation à 0,1 mm Hg conduisent à une certaine décomposition, il faut donc l'utiliser sans purification supplémentaire.
La bromation peut également être effectuée avec le N-bromosuccinimide avec des rendements un peu plus élevés (~77%).
Étape 3 : 1-hydroxycyclopentyl-(o-chlorophényl)-cétone-N-méthylimine.
29,0 g de la bromocétone ci-dessus sont dissous dans 50 ml de base libre de méthylamine liquide. Le benzène peut également être utilisé comme solvant. Après une heure, l'excès de méthylamine liquide est laissé s'évaporer, bien que l'augmentation du temps de réaction à 4-5 jours puisse augmenter le rendement. Le résidu est ensuite dissous dans du pentane et filtré. Le solvant est évaporé pour donner la 1-hydroxy-cyclopentyl-(o-chlorophényl)-cétone N-méthylimine, mp 62 °C (rendement ~84%).
29,0 g de la bromocétone ci-dessus sont dissous dans 50 ml de base libre de méthylamine liquide. Le benzène peut également être utilisé comme solvant. Après une heure, l'excès de méthylamine liquide est laissé s'évaporer, bien que l'augmentation du temps de réaction à 4-5 jours puisse augmenter le rendement. Le résidu est ensuite dissous dans du pentane et filtré. Le solvant est évaporé pour donner la 1-hydroxy-cyclopentyl-(o-chlorophényl)-cétone N-méthylimine, mp 62 °C (rendement ~84%).
Étape 4 : 2-Méthylamino-2-(o-chlorophényl)-cyclohexanone (Kétamine).
L'étape finale est un réarrangement thermique qui donne un rendement presque quantitatif après 180 °C pendant 30 minutes. Une alternative à l'utilisation de la décaline comme solvant dans cette étape est l'utilisation d'une bombe à pression. 2,0 g de la N-méthylimine précédente sont dissous dans 15 ml de décaline et portés à reflux pendant 2,5 h. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué, la solution est traitée avec du charbon décolorant et la solution acide résultante est rendue basique. Le produit libéré, le 2-méthylamino-2-(o-chlorophényl)-cyclohexanone (Kétamine), après recristallisation à partir de pentane-éther, a un mp de 92-93 °C. Le chlorhydrate a un mp de 262-263 °C.
L'étape finale est un réarrangement thermique qui donne un rendement presque quantitatif après 180 °C pendant 30 minutes. Une alternative à l'utilisation de la décaline comme solvant dans cette étape est l'utilisation d'une bombe à pression. 2,0 g de la N-méthylimine précédente sont dissous dans 15 ml de décaline et portés à reflux pendant 2,5 h. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué, la solution est traitée avec du charbon décolorant et la solution acide résultante est rendue basique. Le produit libéré, le 2-méthylamino-2-(o-chlorophényl)-cyclohexanone (Kétamine), après recristallisation à partir de pentane-éther, a un mp de 92-93 °C. Le chlorhydrate a un mp de 262-263 °C.
Comme pour le PCE, la base libre est trop caustique pour être fumée et doit être transformée en sel HCl pour être consommée de cette manière.
Dans cette vidéo, vous pouvez voir le manuel de synthèse de la deschloro-cétamine, qui a une voie de synthèse similaire à celle de la kétamine. Je pense qu'il serait utile pour un chimiste de synthèse débutant.
Synthèse totale de la kétamine (avancée).
Bien que la synthèse comporte 11 étapes, sa longitude s'explique par le fait que tous les précurseurs et même certains réactifs sont fabriqués à partir de zéro, en utilisant des techniques et des équipements faciles à utiliser (en fait, le besoin de vide n'est mentionné qu'une seule fois, et encore, c'est pour l'élimination du solvant) ; ainsi que par le fait que seuls des réactifs faciles à obtenir sont utilisés. Cependant, la synthèse ne s'adresse manifestement qu'aux personnes qualifiées ; en effet, elle implique la fabrication d'un Grignard. Il est possible d'utiliser des composés organiques de zinc à la place (discuté en détail ci-dessous), ce qui est beaucoup moins cher et plus facile techniquement.
1. Acide o-chlorobenzoïque.
1. Acide o-chlorobenzoïque.
- Acide anthranilique 13,7 g.
- HCl (conc., d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
13,7 g d'acide anthranilique sont agités dans un bécher en verre dans 40 ml d'eau, 28 ml de HCl et 20 g de glace. En agitant et en refroidissant constamment, on ajoute 8 g de NaNO2 dans 40 ml d'eau. La solution claire de sel de diazonium ainsi obtenue est ajoutée très lentement, sous agitation, à une solution de 10 g de CuCl dans 25 g de HCl conc. On observe un vigoureux dégagement d'azote.
Lorsque le rxn se termine, le ppt est filtré, lavé à l'eau froide et reprécipité à partir de Na2CO3 aq. Le produit représente de fins cristaux et fond à 140-141 °C. L'acide o-bromobenzoïque peut être obtenu de manière analogue, en remplaçant CuCl par CuBr.
2. o-Chlorobenzonitrile.
Préparation A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Les meilleurs résultats sont obtenus lorsqu'un sel de zinc est utilisé à la place de l'acide libre. Ce sel ne convient pas pour les acides aminés, nitrés et oxygénés, mais peut être utilisé pour les acides bromés et chlorobenzoïques.
A une solution chaude de 50 g de NaOH dans 40,0 ml d'eau, on ajoute 195 g d'acide o-chlorobenzoïque. Neutraliser soigneusement avec NH3 ou NaHCO3 et ajouter en chauffant 105 g (~5% d'excès) de ZnSO4 dans 400 ml d'eau. Le sel précipité est séché pendant une période prolongée à 200 °C et mélangé intimement avec 205 g de Pb(SCN)2. Le mélange est moulu au café et séché à 120-140 °C pendant une période prolongée, puis chauffé à la flamme nue - le mélange fond et des gaz se dégagent.
Le nitrile distillé est traité avec NH4OH, distillé à la vapeur et salé. Rendement 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Le rinçage s'effectue généralement en 30-60 minutes, mais la durée du séchage rend la méthode assez longue.
Préparation B.
Cette préparation ne nécessite pas de séchage prolongé. L'acide sulfaminique est très bon marché et peut être acquis sans aucun soupçon.
o-Bromobenzonitrile.
50 g d'o-Bromobenzamide et 35 g (25 g=théorie) d'acide sulfaminique (sulfamique) sont soigneusement mélangés et chauffés dans un ballon de Wurtz. La distillation commence à 250-255 °C et se termine à 285-295 °C (elle dure environ 1,5-2 heures). Le produit recueilli est redistillé, ce qui donne 36 g (80 % de la théorie). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Cyclopentanone.
100 g d'acide adipique et 10 g de Ba(OH)2 sont intimement mélangés et placés dans un ballon muni d'un thermomètre. Le rxn est chauffé à 280 °C, le mélange fond dans un premier temps, puis la distillation a lieu et dure environ 1 à 2 heures. Le distillat chaud est saturé de NaCl, la couche supérieure est décantée et distillée, en recueillant la fraction qui bout à 128-130 °C. Sécher avec MgSO4. Rendement : 51 g (89 % de la théorie).
Notes.
Lorsque le rxn se termine, le ppt est filtré, lavé à l'eau froide et reprécipité à partir de Na2CO3 aq. Le produit représente de fins cristaux et fond à 140-141 °C. L'acide o-bromobenzoïque peut être obtenu de manière analogue, en remplaçant CuCl par CuBr.
2. o-Chlorobenzonitrile.
Préparation A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Les meilleurs résultats sont obtenus lorsqu'un sel de zinc est utilisé à la place de l'acide libre. Ce sel ne convient pas pour les acides aminés, nitrés et oxygénés, mais peut être utilisé pour les acides bromés et chlorobenzoïques.
A une solution chaude de 50 g de NaOH dans 40,0 ml d'eau, on ajoute 195 g d'acide o-chlorobenzoïque. Neutraliser soigneusement avec NH3 ou NaHCO3 et ajouter en chauffant 105 g (~5% d'excès) de ZnSO4 dans 400 ml d'eau. Le sel précipité est séché pendant une période prolongée à 200 °C et mélangé intimement avec 205 g de Pb(SCN)2. Le mélange est moulu au café et séché à 120-140 °C pendant une période prolongée, puis chauffé à la flamme nue - le mélange fond et des gaz se dégagent.
Le nitrile distillé est traité avec NH4OH, distillé à la vapeur et salé. Rendement 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Le rinçage s'effectue généralement en 30-60 minutes, mais la durée du séchage rend la méthode assez longue.
Préparation B.
Cette préparation ne nécessite pas de séchage prolongé. L'acide sulfaminique est très bon marché et peut être acquis sans aucun soupçon.
o-Bromobenzonitrile.
50 g d'o-Bromobenzamide et 35 g (25 g=théorie) d'acide sulfaminique (sulfamique) sont soigneusement mélangés et chauffés dans un ballon de Wurtz. La distillation commence à 250-255 °C et se termine à 285-295 °C (elle dure environ 1,5-2 heures). Le produit recueilli est redistillé, ce qui donne 36 g (80 % de la théorie). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Cyclopentanone.
100 g d'acide adipique et 10 g de Ba(OH)2 sont intimement mélangés et placés dans un ballon muni d'un thermomètre. Le rxn est chauffé à 280 °C, le mélange fond dans un premier temps, puis la distillation a lieu et dure environ 1 à 2 heures. Le distillat chaud est saturé de NaCl, la couche supérieure est décantée et distillée, en recueillant la fraction qui bout à 128-130 °C. Sécher avec MgSO4. Rendement : 51 g (89 % de la théorie).
Notes.
- Ca(OH)2 peut être substitué à Ba(OH)2 sans grande perte de rendement.
- Si l'on utilise de l'adipinate de Ca ou de Ba préparé à l'avance, aucun contrôle de la température n'est nécessaire.
4. Isopropoxyde d'aluminium
Dans un RBF de 250 ml équipé d'un condenseur à reflux efficace, on ajoute 6 g de feuille d'aluminium, 70 ml (51 ml en théorie) d'IPA abs. IPA (de l'IPA commercial de qualité réactif a été utilisé sans séchage) et 0,1 g de HgSO4. Le mélange est chauffé. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C à 7 mm Hg ; mp 118 °C.
Au début de l'ébullition, 0,5 ml de CCl4 (ATTENTION ! Extrêmement toxique !) et le chauffage se poursuit jusqu'à ce que l'évolution de H2 commence, quand elle est arrêtée, parfois même un refroidissement est nécessaire. Une fois que le rxn s'est calmé, on continue à chauffer jusqu'à la dissolution presque complète de l'Al (5-7 heures). La solution obtenue est immédiatement utilisée telle quelle dans la préparation suivante.
5. Cyclopentanol.
Dans un RBF de 250 ml équipé d'une colonne Vigreux de 15 cm et d'un condenseur de distillation, 53 ml (50 g) de cyclopentanone dans 50 ml d'IPA et la solution de la préparation précédente, qui contient environ 40 g d'isopropoxyde d'Al, sont ajoutés. Le rxn est doucement chauffé, ce qui provoque la distillation de l'acétone et d'un peu d'eau. La distillation est terminée lorsque la température des vapeurs s'élève à ~85 °C.
Le ppt à l'intérieur du ballon est soigneusement décomposé avec 50% de H2SO4 jusqu'à ce qu'il soit acide et saturé de NaCl. La couche supérieure est décantée et distillée, en recueillant la fraction qui bout à 137-140 °C. Séchage avec MgSO4. Rendement : 47 g (94%).
6. Bromure de cyclopentyle
Dans un ballon, on mélange 47 ml (45 g) de cyclopentanol et 60 ml (90 g) de HBr 48% aq. 10 g de Na2SO4 sont ajoutés. Le mélange est laissé pendant 24 heures sous agitation vigoureuse. Ensuite, il est dilué avec 200 ml d'eau et la phase organique inférieure est séparée et lavée avec de l'eau deux fois. Distiller, en recueillant la fraction entre 137-138 °C. Séché avec MgSO4. Rendement = 58 g (74%).
7. Bromure de cyclopentyle et de magnésium.
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur à reflux, d'un entonnoir d'addition et d'une entrée de gaz inerte, on place 50 ml de THF (conservé sur KOH, avant que les 150 ml restants ne soient chauffés à reflux sur 30 g de CaO pendant 6 heures et distillés). On ajoute 9 g de tournures fines de Mg, puis quelques cristaux d'iode. L'appareil est rincé avec de l'argon et un léger courant de gaz est laissé à l'intérieur. L'agitation magnétique commence. Le mélange devient instantanément trouble à cause du MgI. Dans l'entonnoir d'addition, on fait couler 55 g (40 ml) de bromure de cyclopentyle dans 100 ml de THF, de sorte que la solution bout doucement. Le rinçage est généralement terminé en une heure, il s'accompagne de la précipitation d'une masse gélatineuse blanche, et au fond il reste peut-être un peu de Mg qui n'a pas réagi sous la forme d'une poudre gris foncé.
Il est préférable d'utiliser le THF plutôt que l'éther, car la réaction s'y déroule mieux et plus rapidement (le THF est un solvant plus spécifique pour les Grignard), et le rendement est également meilleur. En outre, le THF peut être séché avec du CaO, alors que pour l'éther, du sodium métal est généralement utilisé.
Notes sur l'utilisation possible des produits organiques Zn.
Dans un RBF de 250 ml équipé d'un condenseur à reflux efficace, on ajoute 6 g de feuille d'aluminium, 70 ml (51 ml en théorie) d'IPA abs. IPA (de l'IPA commercial de qualité réactif a été utilisé sans séchage) et 0,1 g de HgSO4. Le mélange est chauffé. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C à 7 mm Hg ; mp 118 °C.
Au début de l'ébullition, 0,5 ml de CCl4 (ATTENTION ! Extrêmement toxique !) et le chauffage se poursuit jusqu'à ce que l'évolution de H2 commence, quand elle est arrêtée, parfois même un refroidissement est nécessaire. Une fois que le rxn s'est calmé, on continue à chauffer jusqu'à la dissolution presque complète de l'Al (5-7 heures). La solution obtenue est immédiatement utilisée telle quelle dans la préparation suivante.
5. Cyclopentanol.
Dans un RBF de 250 ml équipé d'une colonne Vigreux de 15 cm et d'un condenseur de distillation, 53 ml (50 g) de cyclopentanone dans 50 ml d'IPA et la solution de la préparation précédente, qui contient environ 40 g d'isopropoxyde d'Al, sont ajoutés. Le rxn est doucement chauffé, ce qui provoque la distillation de l'acétone et d'un peu d'eau. La distillation est terminée lorsque la température des vapeurs s'élève à ~85 °C.
Le ppt à l'intérieur du ballon est soigneusement décomposé avec 50% de H2SO4 jusqu'à ce qu'il soit acide et saturé de NaCl. La couche supérieure est décantée et distillée, en recueillant la fraction qui bout à 137-140 °C. Séchage avec MgSO4. Rendement : 47 g (94%).
6. Bromure de cyclopentyle
Dans un ballon, on mélange 47 ml (45 g) de cyclopentanol et 60 ml (90 g) de HBr 48% aq. 10 g de Na2SO4 sont ajoutés. Le mélange est laissé pendant 24 heures sous agitation vigoureuse. Ensuite, il est dilué avec 200 ml d'eau et la phase organique inférieure est séparée et lavée avec de l'eau deux fois. Distiller, en recueillant la fraction entre 137-138 °C. Séché avec MgSO4. Rendement = 58 g (74%).
7. Bromure de cyclopentyle et de magnésium.
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur à reflux, d'un entonnoir d'addition et d'une entrée de gaz inerte, on place 50 ml de THF (conservé sur KOH, avant que les 150 ml restants ne soient chauffés à reflux sur 30 g de CaO pendant 6 heures et distillés). On ajoute 9 g de tournures fines de Mg, puis quelques cristaux d'iode. L'appareil est rincé avec de l'argon et un léger courant de gaz est laissé à l'intérieur. L'agitation magnétique commence. Le mélange devient instantanément trouble à cause du MgI. Dans l'entonnoir d'addition, on fait couler 55 g (40 ml) de bromure de cyclopentyle dans 100 ml de THF, de sorte que la solution bout doucement. Le rinçage est généralement terminé en une heure, il s'accompagne de la précipitation d'une masse gélatineuse blanche, et au fond il reste peut-être un peu de Mg qui n'a pas réagi sous la forme d'une poudre gris foncé.
Il est préférable d'utiliser le THF plutôt que l'éther, car la réaction s'y déroule mieux et plus rapidement (le THF est un solvant plus spécifique pour les Grignard), et le rendement est également meilleur. En outre, le THF peut être séché avec du CaO, alors que pour l'éther, du sodium métal est généralement utilisé.
Notes sur l'utilisation possible des produits organiques Zn.
- Les nitriles ne sont pas mauvais en tant qu'électrophiles, il est donc possible que malgré la réactivité plus faible des composés ZnR2, ils fonctionneraient aussi bien ici - en particulier si les conditions de rxn sont rendues plus sévères (reflux doux au lieu de RT ?).
- Ce que l'on peut dire avec certitude, c'est que le rxn avec ZnR2 fonctionnera parfaitement si l'on utilise du chlorure d'o-chlorobenzoyle au lieu du benzonitrile. Les haloanhydrides sont généralement les meilleures espèces pour le couplage avec les métalloorganiques.
- Le zinc de bis-dicyclopentyle est commodément fabriqué à partir du bromure correspondant, il n'est pas nécessaire de fabriquer de l'iodure ici. Et le chlorure d'o-chlorobenzoyle peut être facilement préparé à partir de l'acide o-chlorobenzoïque (obtenu à l'étape 1) et du PCl5 ou d'un produit similaire."
8. o-Chlorophényl cyclopentyl cétone.
A la solution de Grignard ainsi obtenue, on ajoute 48 g d'o-chlorobenzonitrile et le mélange est agité pendant 3 jours à température ambiante. Il est ensuite versé dans un mélange de glace/NH4Cl, avec ajout d'un peu de NH3 conc. aq. et laissé à température ambiante jusqu'à ce que toute la glace fonde. La cétone flotte partiellement et tombe partiellement au fond. Elle est extraite avec du benzène. Les rendements fluctuent, mais descendent rarement en dessous de 55%.
9. alpha-Bromo-(o-chlorophényl)-cyclopentylcétone.
40 g de cétone sont dissous dans 70 ml de CCl4 et, après refroidissement dans la neige, ils sont ajoutés à une solution de 48 g de dibromure de dioxane dans 50 ml de dioxane, et agités à température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, 30 ml d'eau sont ajoutés et la solution est lavée avec Na2CO3 aq. jusqu'à ce qu'elle soit neutre. Ceci peut conduire à une précipitation de la bromocétone, qui reste dans le CCl4. Le solvant est éliminé, ce qui donne 47 g (85%) de bromocétone.
10. 1-hydroxy-cyclopentyl-(o-chlorophényl)-N-méthylketimine
45 g de la bromocétone ci-dessus sont dissous dans 50 ml de benzène, ajouter 50 ml de triéthylamine (17 g/23 ml sont nécessaires pour la neutralisation du HBr, mais un excès de 2x est utilisé). La solution est ensuite saturée avec 5 g de méthylamine, obtenue en égouttant une solution saturée de 15 g de MeNH2-HCl sur 10 g de NaOH, séchée par NaOH. Le mélange est laissé pendant 1 jour et les solvants sont éliminés sous vide dans un aspirateur, ce qui donne 30 g (80 %) de méthylkétimine.
11. Kétamine
10 g de méthylkétimine sont dissous dans 100 ml d'undécane et bouillis à 195 °C pendant 3-4 heures. La kétamine est extraite avec 20 % de HCl. L'extrait acide est basifié et extrait avec du DCM. Le solvant est éliminé, ce qui donne le produit sous forme d'huile qui cristallise rapidement. Il peut être purifié par recristallisation à partir de pentane/éther ou d'hexane/éther. Les rendements sont proches de la quantité.
rxn - réaction,
soln - solution,
bp - point d'ébullition,
mp - point de fusion,
ppt - précipitation.
A la solution de Grignard ainsi obtenue, on ajoute 48 g d'o-chlorobenzonitrile et le mélange est agité pendant 3 jours à température ambiante. Il est ensuite versé dans un mélange de glace/NH4Cl, avec ajout d'un peu de NH3 conc. aq. et laissé à température ambiante jusqu'à ce que toute la glace fonde. La cétone flotte partiellement et tombe partiellement au fond. Elle est extraite avec du benzène. Les rendements fluctuent, mais descendent rarement en dessous de 55%.
9. alpha-Bromo-(o-chlorophényl)-cyclopentylcétone.
40 g de cétone sont dissous dans 70 ml de CCl4 et, après refroidissement dans la neige, ils sont ajoutés à une solution de 48 g de dibromure de dioxane dans 50 ml de dioxane, et agités à température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, 30 ml d'eau sont ajoutés et la solution est lavée avec Na2CO3 aq. jusqu'à ce qu'elle soit neutre. Ceci peut conduire à une précipitation de la bromocétone, qui reste dans le CCl4. Le solvant est éliminé, ce qui donne 47 g (85%) de bromocétone.
10. 1-hydroxy-cyclopentyl-(o-chlorophényl)-N-méthylketimine
45 g de la bromocétone ci-dessus sont dissous dans 50 ml de benzène, ajouter 50 ml de triéthylamine (17 g/23 ml sont nécessaires pour la neutralisation du HBr, mais un excès de 2x est utilisé). La solution est ensuite saturée avec 5 g de méthylamine, obtenue en égouttant une solution saturée de 15 g de MeNH2-HCl sur 10 g de NaOH, séchée par NaOH. Le mélange est laissé pendant 1 jour et les solvants sont éliminés sous vide dans un aspirateur, ce qui donne 30 g (80 %) de méthylkétimine.
11. Kétamine
10 g de méthylkétimine sont dissous dans 100 ml d'undécane et bouillis à 195 °C pendant 3-4 heures. La kétamine est extraite avec 20 % de HCl. L'extrait acide est basifié et extrait avec du DCM. Le solvant est éliminé, ce qui donne le produit sous forme d'huile qui cristallise rapidement. Il peut être purifié par recristallisation à partir de pentane/éther ou d'hexane/éther. Les rendements sont proches de la quantité.
rxn - réaction,
soln - solution,
bp - point d'ébullition,
mp - point de fusion,
ppt - précipitation.
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