Une équipe de chercheurs dirigée par Yuxin Yang et ses collègues a développé un cadre d'apprentissage profond innovant, appelé LISA-CPI, qui combine l'imagerie moléculaire et les représentations structurelles des protéines pour identifier des médicaments candidats potentiels pour le traitement de la douleur.
La douleur chronique est un problème de santé mondial majeur, et les options traditionnelles de gestion de la douleur, comme les opioïdes, sont associées à des effets secondaires graves tels que l'accoutumance. Pour relever ce défi, Yang et al. ont introduit une nouvelle méthode qui s'appuie sur l'intelligence artificielle (IA) pour accélérer la découverte d'analgésiques non opioïdes, en ciblant des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) spécifiques impliqués dans les voies de signalisation de la douleur.
LISA-CPI est unique en ce sens qu'il intègre des images moléculaires de composés apparentés à des médicaments et des représentations structurelles en 3D de protéines à partir de l'algorithme Evoformer d'AlphaFold2. Cette approche permet de prédire avec une grande précision les interactions composé-protéine (CPI). Le modèle a été entraîné sur plus de 10 millions de molécules non étiquetées et évalué sur 104 969 ligands interagissant avec 33 GPCR liés à la douleur. Comparé aux modèles existants, LISA-CPI a montré une amélioration remarquable de 20 % de la précision prédictive, soulignant son potentiel à révolutionner le domaine de la découverte computationnelle de médicaments.
L'une des principales avancées de cette étude est la capacité de LISA-CPI à identifier des médicaments réutilisables, c'est-à-dire des médicaments qui ont été développés à l'origine pour d'autres pathologies mais qui peuvent également être efficaces pour le traitement de la douleur. Parmi les composés identifiés figurent la méthylergométrine et des métabolites intestinaux comme la citicoline, qui ont montré des interactions prometteuses avec les GPCR liés à la douleur. Ces résultats ouvrent de nouvelles voies pour le traitement de la douleur, notamment en se concentrant sur des cibles non opioïdes, ce qui pourrait réduire considérablement le risque d'accoutumance et d'autres effets indésirables associés aux médicaments actuels contre la douleur.
Le modèle d'apprentissage profond a été rigoureusement testé sur un large éventail de données provenant des bases de données ChEMBL et GLASS, et il a constamment surpassé d'autres méthodes d'apprentissage automatique, telles que ImageMol et CHEM-BERT. La précision supérieure de LISA-CPI provient de son double objectif de connaissance chimique par l'imagerie des ligands et de compréhension détaillée de la structure des protéines par la représentation 3D des paires de résidus protéiques. Cette combinaison en fait un outil puissant pour l'exploration des interactions médicament-protéine qui sont essentielles dans la perception de la douleur et d'autres maladies complexes.
Outre la réorientation des médicaments, LISA-CPI a également exploré le potentiel des métabolites dérivés du microbiote intestinal dans le traitement de la douleur. La santé de l'intestin est de plus en plus liée à diverses maladies chroniques, dont la douleur. En utilisant LISA-CPI, l'équipe a découvert que certains métabolites, tels que la citicoline et le NAD, produits par des bactéries intestinales comme Bacteroides, peuvent avoir un potentiel thérapeutique dans la modulation de la douleur en ciblant les GPCR. Cette découverte ajoute une nouvelle couche de complexité au traitement de la douleur, suggérant que la manipulation du microbiome intestinal pourrait devenir une nouvelle approche de la gestion de la douleur.
Cette étude marque une avancée significative dans la découverte de médicaments assistée par l'IA, en particulier pour son application au traitement de la douleur. L'utilisation de modèles sophistiqués comme LISA-CPI permet non seulement d'améliorer la précision des prédictions, mais aussi d'accélérer le processus d'identification de nouvelles options thérapeutiques, ce qui en fait un atout précieux dans la recherche de méthodes de soulagement de la douleur plus efficaces et plus sûres. L'étude complète, y compris toutes les données et prédictions, est disponible dans le journal *Cell Reports Methods* et peut être consultée en ligne via le lien suivant (clearnet).
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