DMT. Partie I. Pharmacologie générale

[Brain]

DMT (2-(1H-Indol-3-yl)-N, N-diméthyléthanamine) ; N, N-Diméthyltryptamine ; N, N-DMTl ; "Dmitry", "The Glory" ; "The Spirit Molecule" ; jim ; jam ; aya ; jungle spice ; spice ; changa ; god molecule - substance psychoactive appartenant au groupe des tryptamines substituées et caractérisée par des effets psychédéliques extrêmement puissants et une action de courte durée, appartient à la classe des enthéogènes. Les origines de l'utilisation de l'ayahuasca dans le bassin amazonien se perdent dans les brumes de la préhistoire. Personne ne peut dire avec certitude d'où vient cette pratique, et tout ce que l'on peut affirmer avec certitude, c'est qu'elle était déjà répandue dans de nombreuses tribus indigènes du bassin amazonien au moment où l'ayahuasca a attiré l'attention des ethnographes occidentaux, au milieu du XIXe siècle. Ce seul fait plaide en faveur de son ancienneté ; au-delà, on ne sait pas grand-chose. Plutarco Naranjo, ethnographe équatorien, a résumé le peu d'informations disponibles sur la préhistoire de l'ayahuasca (Naranjo 1979, 1986). Il existe de nombreuses preuves archéologiques, sous forme de récipients en poterie, de figurines anthropomorphes, de plateaux et de tubes à priser, etc, Malheureusement, la plupart des preuves spécifiques, sous forme de poudres végétales, de plateaux à priser et de pipes, sont liées à l'utilisation de plantes psychoactives autres que l'ayahuasca, telles que la coca, le tabac et le tabac à priser hallucinogène dérivé de l'espèce Anadenanthera, connu sous le nom de vilka et sous d'autres noms. Il n'y a rien sous forme de matériel iconographique ou de restes botaniques préservés qui établirait sans équivoque l'utilisation préhistorique de l'ayahuasca, bien qu'il soit probable que ces cultures précolombiennes, sophistiquées dans l'utilisation d'une variété de plantes psychotropes, connaissaient également l'ayahuasca et sa préparation. Le manque de données est toutefois frustrant, en particulier en ce qui concerne une question qui a fasciné les ethnopharmacologues depuis la fin des années 1960, lorsque son importance a été mise en lumière pour la première fois par les travaux de Richard Schultes et de ses étudiants. Comme mentionné plus haut, l'ayahuasca est unique parmi les hallucinogènes végétaux car elle est préparée à partir d'une combinaison de deux plantes : l'écorce ou les tiges de l'espèce Banisteriopsis, ainsi que les feuilles de l'espèce Psychotria ou d'autres mélanges contenant de la DMT. L'activité de la boisson dépend de cette combinaison unique. Il semble peu probable de combiner accidentellement les deux plantes pour obtenir une préparation active alors qu'aucune n'est particulièrement active seule, mais nous savons qu'à un moment donné de la préhistoire, cette combinaison fortuite a été découverte. C'est alors que l'ayahuasca a été "inventée". Nous ne saurons jamais comment cette découverte a été faite, ni qui en est responsable, mais plusieurs mythes charmants abordent le sujet. Les ayahuasqueros métis du Pérou vous diront encore aujourd'hui que cette connaissance vient directement des "professeurs de plantes" (Luna 1984), tandis que les mestres du culte syncrétique brésilien, l'UDV, vous diront avec la même conviction que la connaissance vient du "premier scientifique", le roi Salomon, qui a transmis la technologie au roi inca lors d'une visite peu médiatisée dans le Nouveau Monde dans l'Antiquité. En l'absence de données, ces explications sont tout ce dont nous disposons. Tout ce que nous pouvons dire avec confiance, c'est que la connaissance des techniques de préparation de l'ayahuasca, y compris la connaissance des plantes de mélange appropriées, s'était répandue dans toute l'Amazonie au moment où l'utilisation de l'ayahuasca a été portée à l'attention de tout chercheur moderne.

En ce qui concerne la culture occidentale, la DMT a été synthétisée pour la première fois par un chimiste canadien, Richard Manske, en 1931, mais ses effets pharmacologiques sur l'homme n'ont pas été évalués à l'époque. En 1946, le microbiologiste Oswaldo Gonçalves de Lima a découvert la présence naturelle de DMT dans les plantes. Les propriétés hallucinogènes de la DMT n'ont été découvertes qu'en 1956, lorsque Stephen Szara, chimiste et psychiatre hongrois pionnier, a extrait la DMT de la plante Mimosa hostilis et s'est administré l'extrait par voie intramusculaire. Cette séquence d'événements a permis d'établir un lien entre la science moderne et l'utilisation historique de nombreuses plantes contenant de la DMT en tant que sacrement rituel culturel et religieux, leur effet sur le psychisme et la structure chimique de la N, N-diméthyltryptamine. Pendant des siècles, l'homme a consommé de la N, N-diméthyltryptamine (DMT) en tant qu'ingrédient clé de divers tisanes et tabacs à priser utilisés lors de cérémonies religieuses en Amérique centrale et en Amérique du Sud. Citées dès le XVe siècle, ces concoctions étaient fabriquées à partir de lianes, de racines et d'arbustes originaires de ces régions et étaient prétendument utilisées par les peuples indigènes pour faciliter leur communication avec les dieux. Les récits de ces rituels indiquent que les utilisateurs de ces concoctions botaniques se sentaient en paix et illuminés, probablement en raison des effets psychoactifs profonds de leurs constituants chimiques. Aujourd'hui, on pense que la DMT et les alcaloïdes apparentés pourraient être utilisés pour traiter la dépression et d'autres troubles neuropsychiatriques. Ces composés sont produits par une grande variété de sources botaniques. L'ayahuasca, également appelée hoasca, natema, iowaska, daime ou yage, est une tisane amazonienne obtenue en faisant bouillir l'écorce de la vigne Banisteriopsis caapi et les feuilles de la plante Psychotria viridis. Les premières contiennent une variété de β-carbolines inhibitrices de la monoamine oxydase (MAO), telles que l'harmine, l'harmaline et la tétrahydroharmine, tandis que les secondes contiennent de grandes quantités de DMT, le principal hallucinogène. L'utilisation de l'ayahuasca remonte aux premiers habitants aborigènes du bassin amazonien, où elle était utilisée par les chamans indigènes pour communiquer avec les esprits, vivre des expériences magiques, des rites d'initiation et des rituels de guérison. L'ayahuasca était tenue en haute estime par ces populations, en particulier à des fins religieuses et curatives. Il s'agissait de petites cérémonies privées au cours desquelles le patient et le chaman, et peut-être une ou deux autres personnes, consommaient de l'ayahuasca. Peu après la consommation, des vomissements et une diarrhée souvent intense se produisent. Mais ensuite, des visions commencent à apparaître, et la nature de la maladie et des plantes curatives est révélée au chaman et au patient.

Au cours des dernières centaines d'années, l'usage de l'ayahuasca s'est répandu au Pérou, en Colombie et en Équateur parmi les populations indigènes,

Au cours des dernières centaines d'années, l'utilisation de l'ayahuasca s'est répandue au Pérou, en Colombie et en Équateur parmi les populations indigènes métisses où elle a été intégrée à la médecine populaire. Ces pratiques ont évolué au début des années 1930 pour être utilisées comme sacrement dans trois églises syncrétiques brésiliennes qui combinent les traditions indigènes et chrétiennes, l'União do Vegetal (la plus grande, plus méditative), le Santo Daime (la plus ancienne, plus vivante, avec de la musique), et la Barquinha (une église afro-brésilienne), au cours de cérémonies bimensuelles d'une durée d'environ quatre heures. La thérapie par l'ayahuasca a été utilisée par les sorciers pour traiter les dépendances, et Lemlij décrit un modèle de thérapie de groupe où les participants viennent autant de semaines qu'ils en ont besoin et peuvent faire une contribution monétaire volontaire à la fin. La boisson devient de plus en plus populaire en Amérique du Nord, en Europe et ailleurs pour un usage religieux, spirituel et récréatif. Il est donc important que les praticiens médicaux soient conscients des effets subjectifs et objectifs qui pourraient affecter les patients qu'ils peuvent voir et comprendre tout effet indésirable, ainsi que d'explorer les utilisations médicales potentielles. Alors qu'une grande partie de l'utilisation moderne du DMT et de l'ayahuasca se fait à des fins récréatives, Cakic a constaté qu'un groupe d'utilisateurs australiens en retirait des bénéfices psychothérapeutiques. Cardenas et Gomez ont examiné les motifs de l'usage urbain moderne chez 40 habitants de Bogota, en Colombie. Ils ont constaté que les sujets utilisaient l'ayahuasca pour atteindre un bien-être mental et pour améliorer leur capacité à résoudre leurs problèmes personnels ; dans une autre étude, les participants ont cité la "guérison" et l'"équilibre" comme motifs d'utilisation. Kjellgren a trouvé des motifs similaires chez les usagers d'Europe du Nord, notamment l'exploration de leur monde intérieur, le développement personnel, l'augmentation de la conscience de soi, l'examen des schémas psychologiques et l'amélioration de la créativité.

l'amélioration de la créativité.

Fiedler et al. ont étudié les motifs d'utilisation parmi les membres du Santo Daime et ont constaté que les motifs étaient systématiquement d'ordre religieux ou spirituel, ainsi que l'auto-traitement. Les voyages à la recherche d'une expérience hallucinogène transformatrice sont qualifiés dans la littérature de tourisme de la drogue, de tourisme spirituel ou de tourisme chamanique moderne. Le tourisme de l'ayahuasca gagne en popularité, et il s'agit le plus souvent de touristes non autochtones qui partent en voyage tout compris en Amazonie pour participer à une cérémonie de l'ayahuasca dirigée par un chaman. Un article analyse le rôle d'Internet dans l'évolution du tourisme de l'ayahuasca, notamment en examinant le site web de l'une de ces compagnies, Blue Morpho Tours, et suggère que ces expériences représentent la quête de "l'authentique, l'Autre ethnique". Le tourisme chamanique moderne est abordé dans une thèse de Fotiou et dans des articles de Winkelman et Arrevalo, qui ont tous deux recueilli des données montrant que les motivations pour participer à une telle expérience ne sont généralement pas des excuses pour l'expérimentation de drogues, mais sont véritablement recherchées en tant que pèlerinages spirituels. Kavenska et Simonova ont examiné les motivations, les perceptions et les traits de personnalité de 77 participants à l'étude qui s'étaient rendus en Amérique du Sud pour consommer de l'ayahuasca. Les motivations comprenaient "la curiosité, le désir de traiter des problèmes de santé mentale, le besoin de connaissance de soi, l'intérêt pour la médecine psychédélique, le développement spirituel et la recherche d'une orientation dans la vie". Les bénéfices rapportés sont la connaissance de soi, l'amélioration des relations interpersonnelles et l'acquisition de nouvelles perspectives de vie. Les participants ont obtenu des résultats significativement supérieurs à la moyenne sur les échelles PSSI de "l'intuition, l'optimisme, l'ambition, le charme et la serviabilité, et significativement inférieurs sur les échelles de la méfiance et de la tranquillité". Bien que la plupart des expériences de ce type avec l'ayahuasca soient relativement sûres, Arrevalo met en garde contre les chamans inexpérimentés ou faux qui utilisent des plantes toxiques comme additifs à la préparation de l'ayahuasca. Balikova fait état d'une "séance de méditation" organisée à Prague en 2001 (intitulée "libération de l'autohypnose des hommes-médecine de la forêt") qui s'est terminée par l'hypotension et l'hyperthermie de nombreux participants, certains d'entre eux ayant même eu besoin d'une ventilation mécanique. Ce phénomène a été attribué à un effet synergique entre l'harmine et deux anticholinergiques, l'atropine et la scopolamine, présents dans le breuvage prétendument fabriqué à partir de plantes appelées "Ikitos" ou "Toe". Or, ces anticholinergiques ne sont pas présents dans l'ayahuasca. Alexander Shulgin a synthétisé et essayé personnellement des centaines de substances psychoactives. Lui et sa femme, Ann Shulgin, ont écrit le livre TIKHAL (Tryptamines I have known and loved), qui contient une autobiographie romancée et des essais, ainsi qu'un manuel de synthèse pour 55 tryptamines substituées, des suggestions de dosage et des comptes rendus de l'expérience subjective de la prise de ces substances. La recherche sur l'ayahuasca a véritablement démarré en 1993, lorsqu'une équipe multidisciplinaire a entamé une enquête approfondie sur les effets physiologiques et psychologiques immédiats ainsi que sur la pharmacologie de l'utilisation de l'ayahuasca chez 15 adultes masculins membres à long terme (plus de 10 ans) de l'église União do Vegetal (UDV), appelée Projet Hoasca, qui a été menée par une équipe internationale de chercheurs dans la ville de Manaus, au Brésil. Il s'agissait d'une étude d'observation qui comparait ces consommateurs à 15 hommes non consommateurs appariés.

Il s'agit d'une étude d'observation qui a comparé ces consommateurs à 15 hommes non consommateurs et qui a révélé des résultats intéressants et surprenants. Les utilisateurs à long terme ont obtenu des résultats légèrement plus élevés aux tests cognitifs que les non-utilisateurs, et de nombreux utilisateurs ont déclaré que l'adhésion à l'ayahuasca et à l'UDV avait eu un impact très positif sur leur vie ; en fait, beaucoup ont déclaré qu'ils avaient été en mesure de changer complètement de vie par rapport à des comportements dysfonctionnels antérieurs tels que l'alcoolisme, la violence, la malhonnêteté et l'infidélité, et qu'ils vivaient une vie plus heureuse et plus riche de sens. En outre, aucun signe de toxicité aiguë ou d'effets néfastes sur la santé liés à l'utilisation de l'ayahuasca n'a été signalé. Lors d'une conférence organisée en 2010 par la Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, l'ayahuasca est devenue l'un des principaux thèmes de la conférence en raison du grand nombre de propositions soumises par les présentateurs. À mesure que l'utilisation de l'ayahuasca se répand, l'intérêt du grand public augmente également. En 2011, l'ayahuasca a fait l'objet d'un épisode de l'émission "The Nature of Things" de David Suzuki sur le réseau de la Canadian Broadcasting Corporation, Araujo faisant le point sur les hallucinogènes. De nouvelles substances psychoactives continuent d'être synthétisées, dont plus de 300 depuis l'an 2000. Les usagers se procurent une variété de substances synthétiques ou d'origine naturelle sur l'internet ou dans des magasins spécialisés. Elles sont souvent vendues en tant que "produits chimiques de recherche" ou "drogues légales" et étiquetées "non destinées à la consommation humaine". Kowalczuk a pu acheter des feuilles séchées de P. viridis sur Internet auprès de plusieurs sources au Brésil, au Pérou et à Hawaï, et a constaté que tous les spécimens ne contenaient pas de DMT. Les auteurs concluent que l'identification et la vente correctes de P. viridis sont problématiques et suggèrent que la législation concernant le DMT et P. viridis doit être modifiée.

La DMT est classée parmi les drogues de l'annexe I de la Convention des Nations unies de 1971 sur les substances psychotropes. Toutefois, cette mesure ne réglemente pas les substances naturelles contenant du DMT, telles que l'ayahuasca.

l'ayahuasca. En décembre 2004, la Cour suprême des États-Unis a levé un sursis permettant à l'église União de Vegetal (UDV), basée au Brésil, d'utiliser un thé contenant du DMT pour ses services de Noël cette année-là. Deux ans plus tard, dans l'affaire Gonzales v. O Centro Espirita Beneficente Uniao do Vegetal, la Cour a statué que le gouvernement fédéral devait autoriser l'UDV à importer et à consommer le thé à des fins religieuses en vertu de la loi de 1993 sur la restauration de la liberté religieuse (Religious Freedom Restoration Act). Après avoir statué en faveur des trois églises du Santo Daime, le juge Owen M. Panner a émis une injonction permanente interdisant au gouvernement de pénaliser ou d'interdire l'utilisation sacramentelle du "thé Daime", qui contient de l'ayahuasca. En 2020, l'Oregon a décriminalisé toutes les drogues illégales, y compris le DMT. La loi interdit le DMT dans la plupart des pays. Il existe quelques exceptions pour l'ayahuasca contenant du DMT, souvent à des fins religieuses et spirituelles. Toutefois, la possession et l'utilisation de l'ayahuasca sont légales au Brésil, ce qui explique pourquoi il existe tant de retraites d'ayahuasca dans ce pays. De même, le Pérou est réputé pour l'utilisation de l'ayahuasca, dont l'usage et la possession sont légaux. Le Pérou propose également des retraites d'ayahuasca. Il n'existe pas de lois spécifiques concernant le DMT en Colombie, bien que l'ayahuasca soit considérée comme un sacrement religieux et qu'il existe des centres de retraite. Il en va de même pour le Costa Rica, l'Uruguay et l'Équateur. Dans de nombreux cas, le DMT reste une substance contrôlée, alors que l'ayahuasca contenant du DMT est considérée comme acceptable pour une utilisation dans un cadre religieux. Bien qu'il n'y ait pas de loi interdisant l'ayahuasca en Italie, des personnes ont récemment été arrêtées pour avoir consommé de l'ayahuasca dans l'église Santo Daime. Comme en Italie, il n'existe pas de loi spécifique interdisant l'ayahuasca en Espagne. Malgré cela, des membres de l'église Santo Daime ont été arrêtés pour avoir consommé de l'ayahuasca. Toutes les plantes contenant du DMT sont illégales en France, et bien que l'Allemagne n'ait pas de lois spécifiques sur l'ayahuasca, le DMT est illégal en vertu de la loi allemande sur les stupéfiants. Les Pays-Bas classent le DMT parmi les substances interdites de l'annexe I de la loi sur les opiums.

l'annexe I de la loi sur l'opium. L'ayahuasca est devenue illégale le 1er octobre 2019. Cette décision a été prise après qu'une femme a tenté d'importer 33 kilos d'infusion d'ayahuasca à travers la frontière. Après que le tribunal de première instance l'a déclarée coupable, elle a porté l'affaire devant la Cour suprême au motif que cette mesure réprimerait les libertés religieuses. La Cour suprême a toutefois estimé qu'il s'agissait d'une atteinte à la santé publique, ce qui en fait un acte illégal. Il est encore très peu probable qu'un individu soit poursuivi pour possession personnelle. Il n'existe actuellement aucune loi spécifique concernant l'ayahuasca en Australie. Bien qu'il n'y ait pas eu de poursuites pour l'ayahuasca, l'Australie a d'autres lois sévères pour d'autres drogues, y compris le DMT.

Au Canada, la Loi réglementant certaines drogues et autres substances est une loi fédérale promulguée en 1996 qui réglemente une grande variété de substances psychoactives illicites, notamment les opioïdes, les hallucinogènes, le cannabis et la cocaïne, conformément aux lois internationales. Il est intéressant de noter qu'il existe une

clause qui permet certaines exemptions, appelée Section : "Le ministre peut, aux conditions qu'il juge nécessaires, exempter une personne ou une catégorie de personnes ou une substance réglementée ou un précurseur ou une catégorie de ceux-ci de l'application de tout ou partie des dispositions de la présente loi ou des règlements si, de l'avis du ministre, l'exemption est nécessaire à des fins médicales ou scientifiques ou si elle est par ailleurs dans l'intérêt public. Il est intéressant de noter que les composés trouvés dans l'ayahuasca sont des substances réglementées en vertu de la loi sur les drogues et les substances réglementées, mais que les plantes qui contiennent ces substances ne le sont pas. À titre d'exemple, ceci est différent de la cocaïne, puisque la plante elle-même, Erythroxylum coca, et la substance elle-même sont toutes deux répertoriées. Une branche canadienne de l'église brésilienne Santo Daime à Montréal, appelée le Céu do Montreal, a demandé en 2001 une exemption de la loi canadienne sur les drogues et substances contrôlées et, en 2006, Santé Canada a décidé d'autoriser l'église à importer de l'ayahuasca sous forme de thé. Gabor Maté, médecin, chercheur, conférencier et chroniqueur canadien, en conjonction avec la thérapie de groupe en 2009 et 2010 lors de ses retraites de plusieurs jours "Working with Addiction and Stress", qui comprenaient 4 jours de thérapie de groupe et deux cérémonies d'ayahuasca dirigées par des experts. L'équipe organisant la retraite comprenait des responsables de cérémonies d'ayahuasca du Pérou et du Canada (Colombie Britannique), et les participants étaient issus du grand public canadien. Dans cette petite étude, les données indiquent une réduction de la consommation d'alcool, de tabac et de cocaïne d'après les auto-évaluations effectuées après 6 mois, mais pas de la consommation de marijuana ou d'opioïdes. En outre, diverses échelles validées ont mis en évidence des améliorations statistiquement significatives de l'espoir, de l'autonomisation, de la pleine conscience et de la qualité de vie. En novembre 2011, Santé Canada a décidé que le Dr Maté devait cesser ses retraites et, en octobre 2012, le ministre de la santé a estimé que l'utilisation de l'ayahuasca, même à des fins cérémonielles, n'était pas dans l'intérêt du public. En effet, de plus en plus de personnes se sentent obligées de défendre l'usage religieux et cérémoniel de l'ayahuasca et de s'élever contre les politiques gouvernementales en matière de drogues qui entravent la recherche scientifique sur les substances hallucinogènes, tout comme les scientifiques l'ont fait en 1951 dans une "Déclaration sur le Peyotl" concernant l'usage du peyotl par l'Église amérindienne. Dans sa "Déclaration sur l'ayahuasca", Anderson affirme que les politiques actuelles ne sont pas fondées sur des évaluations scientifiques et ajoute que la présentation sensationnelle de l'ayahuasca par les médias comme une drogue de rue n'a pas aidé la cause.

Le DMT se présente sous différentes formes, qui conviennent à différentes méthodes de consommation et modifient la durée de l'expérience. Le DMT pur est une poudre cristalline blanche ou un solide, mais on le trouve plus couramment sous la forme d'une poudre ou d'un solide jaune-rose. On peut également la trouver dans des mélanges de plantes appelés "changa". On croit souvent à tort que la DMT peut être consommée en fumant. Une flamme nue directe le brûle et le rend inactif. La DMT se présente sous de nombreuses formes et tailles, et se présente généralement sous la forme de cristaux jaune-orange pâle à blanc pur lorsqu'elle est extraite. L'oxydation, les huiles et d'autres

tryptamines telles que la NMT peuvent provoquer un jaunissement. Les formes les plus courantes de DMT sont les suivantes : fumarate, freebase, citrate, acétate, chlorhydrate. Toutes ces formes sont des composés cristallisés, avec différents acides ou bases utilisés pour lier les molécules entre elles. Le citrade, l'acétate et l'hydrochlorure sont tous des sels de DMT avec un acide différent utilisé pour produire le sel. Ces différentes formes requièrent des méthodes de consommation différentes. Issue de la décarboxylation du précurseur biosynthétique tryptophane par la L-aminoacide décarboxylase aromatique, la tryptamine est ensuite N, N-déméthylée par l'indolethylamine-N-méthyltransférase, la S-adénosylméthionine servant de donneur de méthyle, aboutissant finalement à la N-méthyltryptamine (NMT) et à la DMT. La DMT est structurellement similaire à la mélatonine et au neurotransmetteur 5-HT, ce dernier jouant un rôle essentiel dans la modulation de l'humeur et du comportement humains. Tout en partageant le noyau de la tryptamine, la DMT présente une caractéristique particulière, à savoir la fraction N, N-diméthyl. Le squelette structurel est également similaire à celui des vasoconstricteurs de la classe des triptans, utilisés cliniquement pour traiter les migraines et les céphalées en grappe. Cette similarité structurelle suggère que de légères modifications de la molécule de DMT peuvent permettre le développement d'analogues synthétiques dépourvus de propriétés hallucinogènes, mais présentant une utilité thérapeutique potentielle. D'autre part, des modifications et/ou des substitutions mineures maintiennent souvent une capacité psychédélique, comme le démontrent plusieurs psychédéliques sérotoninergiques, tels que la psilocybine et la psilocine substituées en position 4, la 5-méthoxy-N,N-diméthyltryptamine (5-MeO-DMT) et la 5-méthoxy-N,N-diisopropyltryptamine (5-MeO-DIPT). La DMT est une molécule lipophile (logP 2,573) dont le squelette structurel est plutôt petit [poids moléculaire (PM) 188,27

g/mol].

Sous sa forme libre (couramment utilisée pour l'inhalation), le DMT se présente sous la forme de cristaux clairs ou blancs. Son point de fusion (Mp) se situe entre 44,6 °C et 46,8 °C, et son pKa est de 8,68. Il n'est soluble que dans l'acide acétique dilué et l'acide minéral dilué. Le chlorhydrate de DMT est une poudre cristalline blanche soluble dans l'eau ; il a un Mp de 165 °C à 168 °C, un pKa de 8,7 et un LogP de 1,9. Le fumarate de DMT (MW de 304,34 g/mol) est une forme de sel de DMT soluble dans l'eau, couramment utilisée pour l'administration de médicaments par injection, et il est plus stable pour le stockage à long terme que la base libre. En solution, le DMT se dégrade rapidement et doit être conservé à -20 °C, à l'abri de l'air et de la lumière. En outre, dans certaines conditions, par exemple en cas de chaleur élevée, il peut avoir un potentiel explosif. Fumée (DMT) : La poudre de DMT peut être fumée dans une pipe ou un bang, ou vaporisée, notamment à l'aide de stylos à vapeur. Le DMT en phase libre est généralement associé à la fumée. Fumé (Changa) : le changa est un mélange d'herbes contenant à la fois un extrait de DMT et un extrait de plantes contenant un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO). La combinaison de DMT et d'IMAO repose sur le principe chimique de l'ayahuasca, selon lequel l'ajout d'un IMAO prolonge le voyage. Le changa peut être fumé dans un joint, une pipe, un bang ou vaporisé à l'aide d'un stylo vaporisateur. Injecté : La DMT doit être injectée sous forme de sel (fumarate de DMT). Ingéré/par voie orale : Consommé par voie orale sous forme d'ayahuasca. Le DMT vaporisé doit être sous sa forme libre, car certaines théories affirment que les sels libèrent des composés toxiques lorsqu'ils sont chauffés. Une idée fausse très répandue concernant la DMT vaporisée est qu'elle peut être consommée avec succès en la fumant à l'aide d'une flamme nue. L'application d'une flamme nue directe sur le DMT à base libre le brûle et le rend inactif. Au contraire, la DMT devient active lorsqu'elle est vaporisée à une température d'environ 160 degrés Celsius (320 °F). Les effets de la DMT vaporisée peuvent être prolongés en la mélangeant à un mélange à fumer appelé changa, qui contient généralement des plantes contenant des IMAO ou auxquelles un IMAO a été ajouté. Les utilisateurs peuvent également choisir de le sniffer, ce qui est beaucoup plus facile sous sa forme de sel, comme le fumarate, le citrate ou l'acétate, pour une meilleure absorption par les membranes muqueuses. En général, les infusions d'Ayahuasca utilisent des lianes de Banisteriopsis caapi pour fournir des IMAO à l'infusion et une autre plante pour fournir le DMT. Récemment, des cultivateurs ont développé des psychotria nexus, mieux adaptés aux climats froids, comme alternative au B. caapi. Une autre option consiste à utiliser des plantes comme Acacia confusa ou Mimosa hostilis (Jurema) pour fournir le DMT et witheganum harmala (rue syrienne) pour l'IMAO. Une alternative courante à la DMT pure est le 5-MeO-DMT. Elle produit une expérience psychédélique intense et de courte durée similaire, avec seulement quelques différences mineures. Le 5-HO-DMT produit également une expérience psychédélique de courte durée, mais a été associé à des effets plus négatifs, tels que des sensations d'oppression dans la poitrine et la gorge, des nausées et des engourdissements. D'autres substances chimiques telles que la psilocybine, la psilocine et le 4-AcO-DMT contiennent également la molécule de DMT dans leur structure chimique. Cependant, ces substances produisent une expérience psychédélique très différente qui peut durer jusqu'à 8 heures. La différence se situe au niveau du goût et de la puissance. Certains rapports anecdotiques suggèrent que si le DMT est un peu huileux, il est en fait plus puissant car il peut également contenir d'autres alcaloïdes. La communauté se réfère souvent à certaines de ces "formes plus fortes" de DMT comme Jimjam et Jungle spice. Le Jungle spice contient de petites quantités de DMT, mais des quantités plus importantes d'autres alcaloïdes provenant du mimosa hostilis.

Le DMT contenu dans l'ayahuasca provient des lianes Psychotria viridis ou Diplopterys cabrerana, et sa concentration varie de 0,1 % à 0,66 % du poids sec. Les bêta-carbolines proviennent de Banisteriopsis caapi. Ces composés représentent de 0,05% à 1,95% du poids sec, et sont beaucoup plus concentrés dans les graines et les racines que dans les tiges et les feuilles. Le DMT, hallucinogène, peut être fumé, ingéré par voie orale, administré par voie intraveineuse ou même insufflé. Cependant, lorsqu'il est consommé par voie orale, il est essentiel, pour que le DMT exerce ses effets, qu'il soit consommé mélangé à un IMAO afin d'empêcher la dégradation du DMT par les IMAO de l'intestin et du foie et de prolonger son action dans le SNC. Lorsque l'ayahuasca est consommée, le DMT est pris en combinaison avec des bêta-carbolines qui agissent comme des inhibiteurs réversibles de la monoamine oxydase A (MAO-A), protégeant ainsi le DMT de la dégradation. Wang a découvert deux nouveaux glycosides alcaloïdes de bêta-carboline (Banisteride A et B) et leurs acétates, quatre bêta-carbolines connues (harmine, harmaline, tétrahydroharmine et harmol), une nouvelle bêta-carboline (tétrahydronorharmine), deux proanthocyanides [(-)-épicatéchine et (-)-procyanidine B2)] et leurs acétates, un nouveau dissacharide (β-d-fructofuranosyl-(2→5)- fructopyranose) et son acétate, du saccharose et de l'acétate connus, et du β-D-glucose. Plusieurs études ont mis en évidence des profils chimiques similaires. Deux alcaloïdes quinazolines, la péganine et la désoxypeganine, ont également été isolés dans une infusion de graines de P. harmala. La dose toxique d'ayahuasca serait d'environ 7,8 litres pour une personne de 75 kg, et compte tenu de son goût très désagréable, il est peu probable que quelqu'un atteigne jamais cette dose. En outre, les vomissements et la diarrhée surviennent bien avant que cette limite ne soit atteinte. La DMT est généralement présente et stockée sous forme de poudre cristallisée. Elle est généralement de couleur jaune-orange pâle à blanc pur et, à mesure que les molécules s'oxydent, la poudre commence à jaunir. La DMT est une molécule très stable, il est donc peu probable que sa puissance se dégrade rapidement. Mais elle peut se dégrader en DMT-B-oxyde lorsqu'elle est exposée à l'air et à des températures élevées. La DMT est une poudre saline lorsqu'elle est combinée avec du citrate, de l'acétate, du fumarate et du chlorhydrate. Mais la DMT peut également se présenter sous sa forme de base libre, qui est plus réactive. En général, la DMT stockée sous forme de sel est plus stable et se conserve plus longtemps. Comme pour la plupart des choses, un endroit frais, sombre et sec est la meilleure façon de conserver le DMT. La meilleure façon de conserver le DMT est de le placer dans un petit bocal en verre hermétiquement fermé. Le DMT peut être oxydé par l'air, c'est pourquoi le conserver dans un bocal hermétique est l'élément le plus important de la conservation. Il est conseillé d'utiliser un bocal en verre ambré (un bocal en verre brun) pour conserver le DMT à l'abri de l'air et de la lumière. Mais contrairement au LSD, le DMT ne réagit pas à la lumière, il n'est donc pas nécessaire de le conserver dans du papier d'aluminium. Comme il se présente sous la forme d'une poudre et non d'un comprimé, le stockage du DMT dans du papier d'aluminium peut s'avérer salissant. Bien que la communauté ne soit pas d'accord sur le fait que le DMT réagisse avec le papier d'aluminium, le plus sûr est d'éviter le papier d'aluminium pour tout stockage, sauf pour de courtes périodes. Certains affirment que la forme libre du DMT attaquera le métal et causera des problèmes. Il est préférable de ne pas stocker le DMT dans du plastique ou de l'emballage plastique pendant de longues périodes. Les produits chimiques contenus dans le plastique peuvent s'infiltrer dans le DMT (ou toute autre substance) et être ingérés avec le DMT. Le film plastique devient gluant après une longue exposition au DMT. Le DMT doit être conservé à une température inférieure à 77 degrés. Donc, à moins que vous ne viviez dans un climat chaud ou humide, vous pouvez le conserver à température ambiante. Si vous décidez de le conserver au réfrigérateur ou au congélateur, n'oubliez pas de laisser le DMT et le bocal revenir à température ambiante avant d'ouvrir le bocal.
Le prix du DMT est élevé en raison de sa rareté et de l'expérience psychédélique unique et puissante qu'il procure. Une poignée de villes ont décriminalisé le DMT dérivé de matières naturelles. Il s'agit notamment de Santa Cruz (Californie), Oakland (Californie) et Ann Arbor (Michigan). Le DMT est toujours considéré comme une substance de l'annexe I et est illégal en vertu des lois fédérales et des États. Selon les autorités, certaines régions des États-Unis traitent encore la découverte et l'arrestation d'un individu fabriquant du DMT de la même manière que celle d'un laboratoire de méthamphétamine. Ces protocoles dépassés et extrêmes sont largement dus à l'ignorance et au manque d'information. Le fait que le traitement du DMT comporte des risques si élevés fait grimper le prix de cette substance et crée les conditions d'un manque de contrôle de la qualité du DMT sur le marché noir. Pour beaucoup, l'achat d'une grande quantité de DMT peut sembler un peu extrême. Mais si les fonds sont disponibles, le prix peut chuter de façon spectaculaire. Une once de DMT coûte généralement 2 800 dollars, soit près de 100 dollars par gramme (ou plus). L'achat d'un quart de livre de DMT (4 onces) peut ramener le prix à environ 75 dollars par gramme, soit environ 8 400 dollars.

Bien que les plantes mentionnées ci-dessous contiennent le composé hautement contrôlé qu'est la DMT, il est légal d'acheter et de posséder les plantes elles-mêmes sans avoir l'intention d'extraire la molécule. Les sources de DMT les plus courantes sont vendues sur eBay et sur divers sites ethnobotaniques tels que Waking Herbs et Mayan Magic Soaps. Les douanes étant connues pour saisir les paquets (en particulier sous forme de poudre), il convient de toujours s'approvisionner auprès d'une source qui expédie ses produits au niveau national. Avec ces plantes, les extractions de DMT se font en quelques jours à l'aide d'une base forte, comme la soude, et d'un solvant non polaire comme le naphta. Elles sont principalement réalisées avec l'écorce de racine de Mimosa hostilis, en raison de sa teneur élevée en DMT et de sa faible teneur en matières grasses. Cependant, les extractions peuvent également être réalisées avec d'autres plantes contenant de la DMT, à condition que la quantité des matières premières utilisées soit ajustée en fonction de la quantité de DMT présente dans la plante. Lors de l'achat de plantes contenant du DMT, il est important de noter que les pourcentages de DMT peuvent varier considérablement. Des facteurs tels que les conditions de croissance, l'emplacement et le moment de la récolte peuvent avoir un impact sur la quantité de DMT contenue dans une plante donnée. Lors de l'extraction, cela peut entraîner des différences dans les rendements finaux, quelle que soit la précision de la technique d'extraction. Anciennement connu sous le nom de Mimosa tenuiflora, le Mimosa hostilis (Jurema) est un arbre pérenne tropical originaire du nord-est du Brésil, mais que l'on trouve également au Mexique et dans plusieurs autres pays d'Amérique du Sud. Il pousse à basse altitude et se reconnaît à ses feuilles vertes ressemblant à des fougères, à ses fleurs blanches et à son écorce brun foncé, rougeâtre à l'intérieur. Outre diverses propriétés médicinales, l'écorce de la racine a une teneur en DMT comprise entre 1 et 1,7 % (poids sec). Le DMT de M. hostilis peut être extrait assez facilement à l'aide de précurseurs couramment disponibles. Outre sa teneur élevée en DMT, cette plante est préférable pour les extractions car elle ne contient pratiquement pas de graisse. C'est pourquoi il n'est pas nécessaire d'appliquer une procédure de dégraissage supplémentaire pendant l'extraction pour éliminer les impuretés de graisse ou d'huile du produit final. Outre son utilisation dans les extractions, l'écorce de la racine est également utilisée pour infuser l'ayahuasca lorsqu'elle est combinée à une plante contenant des IMAO, telle que Banasteriopsis caapi. Connue sous le nom de chacruna, P. viridis est une plante à fleurs de la famille du café. Elle est originaire des forêts tropicales humides de basse altitude d'Amérique du Sud. Elle peut atteindre une hauteur de 5 mètres et se caractérise par de longues feuilles vertes et de petits fruits rouges. Les feuilles contiennent entre 0,1 et 0,61 % de DMT (poids sec), la plus forte concentration de DMT étant observée le matin. La plante peut être cultivée à partir de graines ou, avec plus de succès, à partir de boutures. P. viridis est utilisée depuis longtemps en Amérique du Sud et en Amérique centrale comme ingrédient principal dans la préparation des infusions d'ayahuasca. Les chamans font bouillir les feuilles avec la liane yage (B. caapi) contenant des IMAO, ce qui rend le DMT actif par voie orale. La DMT et les alcaloïdes apparentés sont présents dans tout le règne végétal à des concentrations variables. Ils ont été identifiés dans les feuilles et l'écorce de plus de 65 espèces végétales du monde entier. Outre le Mimosa et le Psychotria, les principaux genres de plantes contenant de la DMT sont l'Acacia, l'Anadenathera, le Delosperma, le Desmodium, le Petalostylis, le Phalaris et le Virola. Les genres Acacia contiennent le plus grand nombre de plantes contenant de la DMT. Plusieurs espèces d'Acacia, comme Acacia confusa, sont couramment utilisées dans les extractions. Pour une liste complète des plantes contenant de la DMT, consultez cette liste.

Pharmacocinétique et pharmacodynamie.

Le métabolisme et la pharmacocinétique de la DMT jouent un rôle important dans la manière dont elle est généralement administrée, ainsi que dans la raison pour laquelle elle produit une expérience qualitativement différente des autres psychédéliques. Tout d'abord, les effets subjectifs du DMT administré à l'homme par injection IV sont rapides et transitoires, atteignant leur maximum au bout de 5 minutes et cessant au bout de 30 minutes. Des effets similaires sont observés lorsque le DMT est fumé. En outre, seuls 1,8 et 0,16 % d'une dose de DMT injectée peuvent être mesurés dans le sang et l'urine de l'homme, respectivement, à tout moment. Un rapport cerveau/plasma élevé (environ 2-6) s'établit rapidement après l'administration de DMT. Chez les rats, l'accumulation de DMT semble être la plus importante dans le cortex et l'amygdale, structures cérébrales qui jouent un rôle clé dans les effets comportementaux du composé. Dans les tranches de cerveau, il a été démontré que la DMT s'accumule via un mécanisme de transport actif saturable, sensible aux inhibiteurs métaboliques et dépendant de la température, du glucose et du sodium. En plus d'accéder rapidement au tissu cérébral après une administration systémique, le DMT est rapidement métabolisé par la MAO-A ainsi que par les enzymes hépatiques. La demi-vie du DMT in vivo est d'environ 5 à 15 minutes et peut être prolongée par l'administration d'un inhibiteur de la MAO. En fait, le DMT n'est pas actif par voie orale en raison de sa dégradation rapide par la MAO-A dans l'intestin et le foie. Dans le cas de l'ayahuasca, la tisane peut être ingérée car elle contient également des inhibiteurs de la MAO-A comme l'harmine, ce qui permet à des quantités suffisantes de DMT administré par voie orale d'atteindre le cerveau. Certains des principaux métabolites de la DMT ont été identifiés comme l'acide indoleacétique, le DMT-N-oxyde, la N-méthyltryptamine, le 2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-β-carboline, la tryptamine et la 1,2,3,4-tétrahydro-β-carboline. Callaway a étudié les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides et les variations du cytochrome P4502D6 (CYP2D6) chez l'homme. Les principales isozymes impliquées dans la O-déméthylation de l'harmaline en harmalol sont CYP1A1, CYP1A2 et CYP2D6, tandis que CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 catalysent la O-méthylation de l'harmine en harmol. Ces métabolites sont ensuite excrétés sous forme de glucuronates et de sulfates. L'harmane peut se décomposer en harmine. Un seul rapport de cas a tenté de quantifier et de comparer les concentrations et les quantités d'harmine et d'harmaline dans une infusion d'ayahuasca et dans l'urine ; cependant, il était difficile de tirer des conclusions étant donné le degré d'incertitude entourant la préparation et l'ingestion. Comparée à la DMT de l'ayahuasca, la DMT fumée, IV et insufflée a un début d'activité très rapide, avec un pic d'effets cognitifs de 3 à 10 minutes et des épisodes de 5 à 15 minutes. L'ayahuasa produit un pic cognitif entre 60 et 120 minutes et les effets durent environ quatre heures. Les utilisateurs récréatifs de DMT décrivent l'expérience comme courte, intense et agréable. En outre, l'ayahuasca a des effets somatiques qui

En outre, l'ayahuasca a des effets somatiques qui apparaissent environ 20 minutes après la consommation, notamment des nausées, des picotements et une augmentation de la température corporelle.
En ce qui concerne les pics plasmatiques, Callaway a montré un temps moyen pour atteindre la concentration maximale (Tmax) de 107,5 + 32,5 minutes avec 15 volontaires, et la demi-vie (T1/2) était de 259 minutes. dos Santos a noté un Tmax médian de 1,8 heures, avec une fourchette de 1 à 4,5 heures. Riba a trouvé un Tmax médian pour le DMT consommé par voie orale de 1,5 heure pour des doses faibles et élevées (0,6 mg/kg et 0,85 mg/kg), mais a montré une corrélation entre des doses plus élevées et un Tmax plus important. Cela correspond à la découverte d'un pic cognitif entre 60 et 120 minutes rapportée par Gable, ainsi qu'à un pic sur une ligne de temps similaire à l'activité EEG. Le seuil des effets hallucinogènes de la DMT était de 0,2 mg/kg par voie IV. L'administration de DMT par voie IV diffère également par le fait que les effets apparaissent plus rapidement et durent moins longtemps, les concentrations sanguines et les effets subjectifs atteignant leur maximum dans les deux minutes ; ces deux effets étaient négligeables au bout de 30 minutes. Gable a noté une dose létale médiane (DL50) pour la DMT de 47 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 32 mg/kg par voie IV chez la souris, ce qui est similaire à la DL50 par voie IV chez les rongeurs pour d'autres composés dont la structure ressemble à celle de la DMT (psilocine, psilocybine, bufoténine, 5-MeO-DMT). En comparant les toxicités de diverses substances psychoactives, l'ayahuasca présente une marge de sécurité similaire à celle de la codéine, de la mescaline et de la méthadone, la dose létale étant environ 20 fois supérieure à la dose efficace habituelle. Lanaro a évoqué les différences entre l'ingestion orale rituelle d'ayahuasca et le DMT fumé à des fins récréatives, et a noté qu'avec le DMT fumé, la biodisponibilité et le risque de surdosage sont beaucoup plus élevés. La DMT est catabolisée principalement par désamination oxydative, ainsi que par N-oxydation et N-déméthylation. Des études métaboliques ont montré que l'acide indole-3-acétique (IAA) et l'acide indole-3-acéturique (IAA conjugué à la glycine) étaient les principaux métabolites urinaires de la DMT chez le rat. Riba a décrit les métabolites urinaires de la DMT administrée par voie orale et fumée. Sans les bêta-carbolines présentes dans l'ayahuasca, l'ingestion orale de DMT n'entraîne aucun effet psychoactif ; 97 % du composé récupéré est de l'IAA, un métabolite dépendant de la MAO, et 3 % du DMT-N-oxyde (DMT-NO). Le DMT-NO ne semble pas être un substrat de la MAO. Dans le cas de la DMT fumée, la DMT non métabolisée et le DMT-NO représentaient respectivement 10 % et 28 % des composés récupérés, tandis que l'IAA n'en représentait que 63 %. La N-méthyltryptamine (NMT), la 2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-bêta-carboline (2-MTHBC) et la 1,2,3,4-tétrahydro-bêta-carboline (THBC) ont également été identifiées comme des métabolites mineurs de la DMT. Une étude de Callaway a trouvé des valeurs de Tmax (minutes) pour le DMT de 107.5 ± 32.5, pour l'harmine 102.0 + 58.3, pour l'harmaline 145.0 + 66.9, et pour la tétrahydroharmine (THH) 174.0 + 39.6 après une infusion d'ayahuasca. Riba a rapporté que le THH atteignait son pic dans le sérum plus tard que le DMT et l'harmaline. Par rapport à une dose faible, l'ayahuasca à forte dose semble présenter des valeurs de Tmax légèrement plus longues pour ces constituants. Ils n'ont pas été en mesure d'obtenir des niveaux plasmatiques mesurables suffisants d'harmine, mais ont obtenu des niveaux mesurables d'harmol (métabolite de l'harmine) avec des pics de concentration plasmatique à 1,5 et 2 heures après l'administration de doses faibles et élevées. Ils ont pu mesurer l'harmaline, et le Tmax était à 1,5 et 2 heures pour les doses faibles et élevées. En général, les études de Riba et Callaway montrent une tendance à l'augmentation du Tmax du DMT au THH en passant par l'harmaline. En termes de toxicité, Gable a trouvé une dose létale médiane/LD50 de 2 g/kg de mélange de graines de P. harmala et de bêta-carboline chez les rats.

Le DMT, en tant que composé endogène, peut être mesuré dans les fluides corporels humains, y compris le sang, l'urine et le liquide céphalo-rachidien. Les niveaux de DMT endogène ne semblent pas être régulés par le régime alimentaire ou les bactéries intestinales. Les méthodes d'échantillonnage peu fréquentes et inadéquates utilisées au fil du temps font qu'il est difficile de déterminer les détails spécifiques relatifs à la production de DMT dans le corps. Par exemple, nous ne savons toujours pas si la DMT est produite selon des cycles phasiques ou diurnes. Les concentrations mesurables ne semblent se produire que par intermittence, et la ou les sources tissulaires exactes de DMT ne sont toujours pas claires. On pense généralement que les glandes surrénales et les poumons sont les endroits où la production de DMT est la plus élevée, car c'est là que les niveaux les plus élevés d'INMT ont été rapportés. Dans toutes les études, les méthodes d'échantillonnage n'étaient pas uniformes, notamment en ce qui concerne les quantités d'urine utilisées dans les tests, et une série de techniques et d'approches analytiques ont été utilisées. Certaines études ont pris en compte les influences alimentaires, mais n'ont trouvé aucune association avec les niveaux de DMT endogène. Des unités de mesure incohérentes ont également été utilisées d'une étude à l'autre. Les concentrations dans l'urine varient de 0,02 à 42,98+/-8,6 (SD) ug/24h, et de 0,16 à 19 ng/ml. Des concentrations plus élevées de DMT sont extraites du sang total par rapport au plasma, mais il n'y a pas de différence entre le sang veineux et le sang artériel. Lorsque des concentrations ont été rapportées, et pas seulement la présence ou l'absence de DMT, elles variaient de 51 pg/ml (dosage HPLC-radioimmunologique) à 55 ng/ml (dosage direct par fluorescence d'extraits). La DMT a été détectée dans le liquide céphalo-rachidien dans 4 études, qui ont testé 136 personnes (82 patients). Parmi eux, 34 patients et 22 témoins étaient positifs pour la DMT. Les concentrations variaient de 0,12 à 100 ng/ml. La DMT peut être détectée en tant que composé endogène dans l'urine, le sang et le liquide céphalorachidien.

La DMT non métabolisée qui atteint le cerveau interagit avec divers récepteurs, dont un grand nombre de récepteurs de la sérotonine. Cette méthode est rapide, simple et produit du DMT avec des rendements raisonnablement élevés (environ 70 %) en une seule étape. Cependant, si la stœchiométrie de l'acide, du formaldéhyde et de l'agent réducteur n'est pas soigneusement contrôlée, des sous-produits tels que la N-méthyl-N-cyanométhyltryptamine, la 2-méthyltétrahydro-β-carboline et la tétrahydro-β-carboline peuvent poser problème. Ces deux derniers composés sont souvent considérés comme des sous-produits importants dans des conditions de réaction où l'ion iminium initialement formé n'est pas rapidement réduit, ce qui permet à la cyclisation Pictet-Spengler de concurrencer efficacement la réduction. La simplicité du protocole d'amination réductrice pour la production de DMT l'a rendu incroyablement populaire ; cependant, il nécessite l'utilisation de tryptamine et ne se prête pas à la fabrication de divers analogues. Diverses expériences harmacologiques et génétiques ont montré que de nombreux effets biologiques de la DMT sont médiés, au moins en partie, par les récepteurs 5-HT2A, 5-HT1A et 5-HT2C, où elle agit comme un agoniste ou un agoniste partiel en fonction de l'essai spécifique. Les effets interoceptifs et hallucinogènes de la DMT résulteraient principalement de l'agonisme du récepteur 5-HT2A18 et seraient modulés par les récepteurs mGlu2/3. Les effets du DMT sur la signalisation du récepteur 5-HT2A sont les mieux caractérisés. Cette protéine couplée à la Gq est présente dans de nombreuses régions du cerveau des mammifères, notamment le cortex, le striatum, l'hippocampe et l'amygdale, avec une expression particulièrement élevée sur les neurones pyramidaux de la couche V du cortex. Le DMT agit comme un agoniste des récepteurs 5-HT2A, provoquant une augmentation de l'hydrolyse des phosphoinositides. En outre, le DMT augmente à la fois la fréquence et l'amplitude des courants postsynaptiques excitateurs spontanés (EPSC) dans les neurones pyramidaux corticaux de la couche V, un phénomène précédemment observé par Aghajanian et Marek lors de la stimulation des récepteurs 5-HT2A par la sérotonine. Des études sur les relations structure-activité (SAR) ont démontré que les groupes méthyles relativement petits du DMT sont essentiels pour obtenir une affinité élevée pour le récepteur 5-HT2A.

5-HT2A, car les substituants N plus grands que l'isopropyle réduisent considérablement l'affinité du récepteur 5-HT2A.

En outre, il a été démontré que l'hydroxylation en position 4 ou 5 augmentait l'affinité d'environ 10 fois. Il est intéressant de noter que le récepteur 5-HT2A ne se désensibilise pas au DMT avec le temps, ce qui explique peut-être pourquoi la tolérance au DMT ne se développe pas chez l'homme. La stimulation des récepteurs 5-HT2A semble être à l'origine des effets psychoplastogènes du DMT. Ly et ses collègues ont démontré que le DMT augmente la complexité des tonnelles dendritiques des neurones corticaux et favorise l'augmentation de la densité des épines dendritiques. Cette amélioration de la plasticité structurelle par le DMT se produit par le biais d'un mécanisme dépendant de mTOR qui implique l'activation des récepteurs 5-HT2A. Plus précisément, Ly et ses collègues ont utilisé l'antagoniste 5-HT2A, la kétansérine, pour bloquer efficacement la capacité du DMT à promouvoir la croissance des neurones corticaux et la spinogénèse. La plasticité neuronale dans le cortex préfrontal est essentielle aux effets comportementaux des antidépresseurs à action rapide comme la kétamine, il est donc possible que l'agonisme du récepteur 5-HT2A soit à l'origine des effets antidépresseurs connus des psychédéliques sérotoninergiques. Comme le récepteur 5-HT2A, le récepteur 5-HT2C est couplé à Gq et augmente l'hydrolyse des phosphoinositides lors de son activation. La DMT agit comme un agoniste partiel du récepteur 5-HT2C 22, avec une affinité de liaison d'environ la moitié de celle du récepteur 5-HT2A. Cependant, contrairement au récepteur 5-HT2A, le récepteur 5-HT2C se désensibilise au DMT avec le temps. En outre, il ne semble pas jouer un rôle dans les effets interoceptifs du DMT. Contrairement aux récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C, les récepteurs 5-HT1A sont des récepteurs inhibiteurs couplés à une protéine G (RCPG) exprimés sur des cellules cibles localisées principalement dans les régions corticales et sous-corticales. Ces récepteurs peuvent également servir d'autorécepteurs sur les somas et les dendrites des neurones sérotoninergiques du raphé dorsal. Par rapport à son affinité pour d'autres neurorécepteurs, la DMT est un bon ligand pour les récepteurs 5-HT1A (183 nM), où elle agit comme agoniste. Il a été démontré que les agonistes 5-HT1A inhibent de manière aiguë le déclenchement du raphé dorsal, probablement par le biais de la stimulation de ces autorécepteurs. Blier et ses collègues ont élégamment démontré qu'une activation accrue de ces autorécepteurs diminue la libération de sérotonine dans d'autres régions du cerveau. Cependant, un traitement chronique par des antidépresseurs rétablit l'activité normale des neurones 5-HT par la désensibilisation des autorécepteurs somatodendritiques et terminaux. C'est pour cette raison que de nombreux agonistes du récepteur 5-HT1A sont censés exercer des propriétés anxiolytiques et antidépressives. Dans le cas de la DMT, un agoniste 5-HT1A, ce mécanisme pourrait également contribuer à ses effets thérapeutiques.

La DMT est l'un des rares agonistes sigma-1 endogènes connus (Kd = 15 μM), mais son affinité pour les récepteurs sigma-1 est 100 fois inférieure à celle des récepteurs 5-HT2A. L'affinité relativement faible de la DMT pour les récepteurs sigma-1, associée aux faibles taux circulants de DMT endogène, rend peu probable le rôle significatif des récepteurs sigma-1 dans la fonction de la DMT endogène. Cependant, les agonistes sigma-1 administrés de manière exogène, tels que le (+)-SKF et l'igmésine, produisent des réponses comportementales similaires à la DMT administrée de manière exogène, telles qu'une réduction du nombre d'entrées dans les bras ouverts d'un labyrinthe plus surélevé et une réduction de l'immobilité dans le test de la nage forcée. En outre, les souris knock-out pour le récepteur sigma-1 présentent un phénotype dépressif, et les récepteurs sigma-1 régulent la sécrétion du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et diverses formes de plasticité neuronale structurelle et fonctionnelle. Comme le DMT produit à la fois des réponses comportementales antidépressives et favorise la plasticité neuronale, il est raisonnable de conclure que le récepteur sigma-1 peut jouer un rôle dans les effets du DMT administré de manière exogène, bien que ces hypothèses nécessitent une validation expérimentale supplémentaire. Enfin, il a été récemment démontré que le DMT peut protéger les neurones corticaux humains du stress oxydatif par un mécanisme dépendant du récepteur sigma-1. Bien que les auteurs attribuent cet effet protecteur à l'influence connue du récepteur sigma-1 sur la réponse au stress ER, il pourrait également être dû aux propriétés de pro-survie de la sécrétion de BDNF suite à la stimulation sigma-1. Le principal problème de la théorie selon laquelle la DMT est un agoniste endogène du récepteur sigma-1 est qu'elle nécessite des concentrations de l'ordre du micromolaire, alors que les agonistes sélectifs du récepteur sigma-1 tels que la (+)-pentazocine ont des affinités de l'ordre du nanomolaire. À l'appui du rôle du récepteur sigma-1, la fluvoxamine, un ISRS, possède des propriétés agonistes du récepteur sigma-1 avec une affinité supérieure à celle du DMT. Au mieux, les récepteurs sigma-1 peuvent partiellement médier les effets subjectifs du DMT. Que le récepteur sigma-1 joue ou non un rôle significatif dans les effets psychédéliques du DMT, il peut encore jouer un rôle important dans d'autres mécanismes physiologiques. Les agonistes des récepteurs sigma-1 sont potentiellement neuroprotecteurs par le biais de plusieurs mécanismes. Le DMT réduit l'inflammation ostensiblement par l'intermédiaire des récepteurs sigma-1 et peut induire la plasticité neuronale, qui est un processus de récupération à long terme allant au-delà de la neuroprotection. Les récepteurs sigma-1 peuvent réguler la survie et la prolifération des cellules. Si le DMT est un agoniste endogène, cela peut expliquer la pertinence physiologique et l'importance du processus d'absorption en trois étapes du DMT. La régulation de la surcharge calcique intracellulaire et de l'expression des gènes proapoptotiques par les récepteurs Sigma-1 peut entraîner une neuroprotection pendant et après l'ischémie et l'acidose. Les changements de plasticité dépendant des récepteurs sigma-1 pourraient apporter d'autres avantages. Dans le même ordre d'idées, Frecska et ses collègues (2013) suggèrent que le DMT pourrait avoir un effet protecteur en cas d'arrêt cardiaque, être bénéfique pendant le développement périnatal, favoriser l'immunorégulation et aider à réduire la progression du cancer, comme expliqué ci-dessous.

TAAR1 a également été suggéré comme cible du DMT. Une étude de Bunzow et de ses collègues a élégamment démontré que le DMT active TAAR1 pour augmenter la production d'AMPc dans une lignée cellulaire HEK293 exprimant TAAR1. Comme le DMT, plusieurs autres oligo-amines, psychédéliques et psychostimulants se lient à TAAR1 et l'activent davantage que les neurotransmetteurs traditionnels tels que la sérotonine, la dopamine ou la norépinéphrine. Bien qu'il ait été démontré que la DMT active TAAR1 à 1 μM, des concentrations plus faibles n'ont pas été utilisées dans ces études et, par conséquent, la valeur EC50 exacte de la DMT reste inconnue. En analysant les rapports liaison-absorption, Cozzi et ses collègues ont déterminé que le DMT agissait comme un substrat, plutôt que comme un inhibiteur, pour le SERT et le VMAT. Ce résultat est corroboré

Ce résultat est étayé par une autre étude démontrant que le DMT s'accumule dans les tranches de cerveau par le biais d'un mécanisme de transport actif. L'affinité de liaison de la DMT pour les récepteurs dopaminergiques est assez faible (Ki ≈ 5 μM) par rapport aux ergolines comme le LSD (Ki ≈ 20 nM). En outre, le DMT ne stimule pas les systèmes adénylyl cyclase sensibles à la dopamine. À des doses élevées de DMT (10 et 20 mg/kg), des rats présentant des lésions unilatérales de 6-hydroxydopamine adoptent un faible comportement de rotation ipsilatérale rappelant l'agonisme dopaminergique, et au moins un rapport a suggéré que le DMT augmente la synthèse de dopamine, mais cette hypothèse est controversée. Enfin, le prétraitement avec un antagoniste de la dopamine a bloqué l'hyperactivité induite par la DMT chez les rats, ce qui a amené les auteurs à conclure que le système dopaminergique était impliqué. Toutefois, ces études ont été réalisées avant que l'on ne comprenne parfaitement la pharmacologie de ces composés, y compris leurs effets sur le système sérotoninergique. On sait aujourd'hui que l'halopéridol, le pimozide et la méthiothépine, les trois antipsychotiques utilisés dans cette étude, ont également une affinité pour divers récepteurs sérotoninergiques (y compris le récepteur 5-HT2A). Il est possible que l'antagonisme sérotoninergique soit responsable de leur capacité à bloquer les effets induits par la DMT. Les effets de la DMT sur le système cholinergique ont été peu étudiés. L'administration de DMT à des rats n'a pas eu d'effet sur le niveau d'acétylcholine dans le cortex, mais a diminué sa concentration dans le corps strié. Des diminutions des concentrations d'acétylcholine sont souvent observées lorsque son taux de libération est augmenté. Comme l'administration de 5-hydroxytryptophane (précurseur de la sérotonine) et d'une neurotoxine sérotoninergique entraîne respectivement une réduction et une augmentation des taux d'acétylcholine, il est probable que la stimulation du système sérotoninergique par la DMT soit à l'origine de ses effets sur les taux d'acétylcholine. Par le biais de systèmes de second messager, la DMT peut affecter le taux de transcription génétique. Ainsi, la DMT code pour les facteurs de transcription c-fos, egr-1 et egr-2, qui sont associés à la plasticité synaptique. Des augmentations de l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) sont également observées après l'administration de DMT. L'expression du BDNF est associée à la plasticité synaptique, aux processus cognitifs tels que la mémoire, à la modulation de l'efficacité et à la plasticité des synapses. Comme mentionné précédemment, le DMT interagit avec une variété de récepteurs ionotropiques et métabotropiques. Les effets subjectifs de fortes doses de DMT exogène sont très probablement médiés principalement par les récepteurs 5-HT2A, les récepteurs 5-HT2C jouant peu ou pas de rôle. Les récepteurs mGlu2/3 ont des effets modulateurs significatifs, et l'interaction des récepteurs sérotoninergiques et glutaminergiques peut jouer un rôle central. Le DMT n'a pas d'effets directs sur les récepteurs DA, mais il modifie indirectement les niveaux de dopamine, avec les effets neurochimiques et comportementaux qui en résultent. De même, la DMT modifie également les niveaux d'acétylcholine. Enfin, la DMT peut être un ligand endogène des récepteurs TAAR et sigma-1, mais les effets de la DMT sur ces récepteurs peuvent au moins jouer un rôle physiologique important.