Efedriini-opas

Johdanto

Efedriinillä, luonnossa esiintyvällä alkaloidilla, on rikas historia, joka kietoutuu syvälle perinteiseen lääketieteeseen ja nykyaikaiseen farmakologiaan. Efedriini eristettiin ensimmäisen kerran vuonna 1885, ja se tuli kaupalliseen käyttöön vuonna 1926. Se on Maailman terveysjärjestön luettelossa välttämättömistä lääkkeistä. Sitä on saatavilla geneerisenä lääkkeenä. Tämä yhdiste on peräisin Ephedra sinican kaltaisista kasveista, ja sillä on ollut erilaisia käyttökohteita dekongestanteista laihdutuslääkkeisiin. Tässä kattavassa oppaassa selvitetään efedriinin fysikaalisia ja kemiallisia ominaisuuksia, synteesimenetelmiä, sovelluksia, oikeudellista asemaa, varastointia, hävittämistä, myrkyllisyyttä ja sen käsittelyä koskevia sääntöjä.

Efedriinihydrokloridikiteet

Efedriinin kemialliset ominaisuudet

Efedriini, joka luokitellaan sympatomimeettiseksi amiiniksi ja substituoiduksi amfetamiiniksi, muistuttaa molekyylirakenteeltaan fenyylipropanolamiinia, metamfetamiinia ja adrenaliinia (adrenaliinia). Kemialliselta koostumukseltaan tämä alkaloidi, jolla on fenetyyliamiinirunko, esiintyy yleisesti eri kasveissa, jotka kuuluvat Ephedraae-heimon Ephedra-sukuun. Sen ensisijainen vaikutustapa on noradrenaliinin (noradrenaliinin) aktiivisuuden lisääminen adrenergisissä reseptoreissa. Tyypillisesti sitä markkinoidaan hydrokloridi- tai sulfaattisuolana.

Efedriinin rakenne

Efedriini on optisesti isomeerinen ja sillä on kaksi kiraalista keskusta, joten siitä muodostuu neljä stereoisomeeria. Konvention mukaan stereokemian (1R,2S) ja (1S,2R) omaavaa enantiomeeriparia kutsutaan efedriiniksi, kun taas stereokemian (1R,2R) ja (1S,2S) omaavaa enantiomeeriparia kutsutaan pseudoefedriiniksi. Toiminnallisesti efedriini on substituoitu amfetamiini ja rakenteellisesti samankaltainen kuin metamfetamiini, joka eroaa toisistaan ainoastaan hydroksyyliryhmän (-OH) läsnäolon perusteella.

Kaupallisesti saatavilla oleva isomeeri on nimenomaan (-)-(1R,2S)-efedriini. Vanhentuneessa D/L-järjestelmässä (+)-efedriiniä kutsutaan D-efedriiniksi ja (-)-efedriiniä L-efedriiniksi, ja fenyylirengas on Fisherin projektiossa sijoitettu alaspäin.

On tärkeää huomata, että usein syntyy sekaannusta D/L-järjestelmän (pienillä kirjaimilla) ja d/l-järjestelmän (pienillä kirjaimilla) välillä, mikä johtaa väärinkäsityksiin. Tässä skenaariossa levorotaarinen l-efedriini merkitään virheellisesti L-efedriiniksi ja dekstrorotaarinen d-pseudoefedriini (sen diastereomeeri) nimetään virheellisesti D-pseudoefedriiniksi. Näiden kahden enantiomeerin IUPAC-nimet ovat (1R,2S)-2-metyyliamino-1-fenyylipropan-1-oli ja (1S,2R)-2-metyyliamino-1-fenyylipropan-1-oli, ja synonyymi on erytroefedriini.

Efedriinin isomeerit

Efedriinin fysikaaliset ominaisuudet

Efedriini on kiteinen jauhe, joka on väriltään valkoista, hajutonta tai lievästi aromaattista. Sillä on selvästi erottuva karvas maku. Muodoltaan efedriini on kiderakenteeltaan kiteinen ja siinä on tarkoin määriteltyjä geometrisia kuvioita. Efedriinillä on huomattava liukoisuus veteen, mikä vaikuttaa sen formulointiin lääkkeissä ja lääkevalmisteissa.

Lämpimällä säällä se haihtuu hitaasti. Vedetön aine sulaa 36 °C:ssa ja puolihydraatti sulaa 42 °C:ssa. Se on heikko emäs, jonka pKa = 9,6. Efedriini hajoaa valossa. Öljyssä olevilla liuoksilla voi olla valkosipulin haju. Se liukenee veteen (1:20) ja alkoholiin, kloroformiin, eetteriin, glyseroliin, oliiviöljyyn ja nestemäiseen parafiiniin (Windholz, 1983). Jäähdytettäessä lähes liukenematon petrolieetteriin.

Vahvana emäksenä efedriini syrjäyttää ammoniakin suoloistaan. Suolojen 1-10-prosenttiset liuokset vedessä havaittiin erittäin stabiileiksi. Vahvuus ei muuttunut 6 kuukauden säilytyksen jälkeen huoneenlämmössä. Liuokset ovat kiehumislämpötilassa melko liukenevia.

• Efedriiniton emäs (ks. kuva 2)
  Molekyylikaava: C10H15NO
  Molekyylimassa: 165,2 g/mol
  Rakenteen nimi: (1R,2S)-2-metyyliamino-1-fenyylipropan-1-oli.
• Efedriinihydrokloridi
  Molekyylikaava: C10H15ON-HCl
  Prismaattisia neuloja, mp 216 °C. Liukenee helposti alkoholiin ja veteen. Sen vesiliuos on stabiili kiehumislämpötilassa (ks. kuva 1).
• Efedriinisulfaatti
  Molekyylikaava: C10H15ON-H2SO4
  Kuusikulmaisia levyjä; mp 257 °C. Liukenee vaikeasti alkoholiin, liukenee helposti veteen, neutraali lakmukselle.
• Efedriinioksalaatti
  Molekyylikaava: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Prismaattisia neulasia vedestä; mp 245°C. hajoamisen myötä; neutraali lakmukseen; liukenee vain hyvin vähän kylmään veteen (ks. kuva 3).
• Efedriinifosfaatti
  Molekyylikaava: C10H15ON-H3PO4.
  Kiteytyy alkoholista pitkiksi silkkipintaisiksi neulasiksi; mp 178°C; happo lakmukseen.
• Pseudoefedriini
  Puhdas pseudoefedriini kiteytyy alkoholista rombisiksi prismoiksi, mp 118 °C (ks. kuva 4). Toisin kuin efedriini, se liukeni vain vähän veteen. Sen suoloja valmistettiin, ja ne antoivat seuraavat fysikaaliset vakiot.
• Pseudoefedriinihydrokloridi
  Molekyylikaava: C10H15ON-HCl.
  Kiteytyy alkoholista jykeviksi neulasiksi; mp 179-181 °C; liukenee hyvin veteen ja alkoholiin (ks. kuva 5).
• Pseudoefedriinisulfaatti
  Molekyylikaava: C10H15ON-H2SO4 .
  Prismaattisia neulasia; ei terävää mp:tä; liukenee helposti veteen ja alkoholiin.
• Pseudoefedriinioksalaatti
  Molekyylikaava: 2C10H15ON-C2H2O4
  Neulasia; mp 218 °C hajoamisen myötä; liukenee vaikeasti alkoholiin; liukenee hyvin kylmään H2O:hon; neutraali lakmukseen nähden (ks. kuva 6).

Efedriini kiteytyy

Efedriinin synteesitavat

Yksi ensisijainen tapa saada efedriiniä on perinteiset uuttomenetelmät ephedra-kasvisuvusta, erityisesti Ephedra sinica -kasveista. Tässä luonnollisessa menetelmässä hyödynnetään näiden kasvien alkaloidipitoinen sisältö, joka vaatii huolellisia uutto- ja puhdistusprosesseja efedriinin eristämiseksi monimutkaisesta matriisista.

Myös efedriinin synteesiin on olemassa L-PAC-menetelmä. L-fenyyliasetyylikarbinolia (L-PAC; (1)), joka on efedriinin (3) esiaste, tuotetaan bentsaldehydin biotransformaatiolla hiivaviljelmillä. L-PAC:n kemiallinen muuntaminen efedriiniksi on osoittautunut edullisemmaksi kuin uuttamisreitti. L-PAC voidaan muuntaa kemiallisella pelkistävällä aminoitumisella metyyliamiinin kanssa optisesti puhtaaksi L-ephedriiniksi. Mikroaaltosäteilytyksen käyttö kemiallisessa synteesissä on yhä tärkeämpää, koska se tarjoaa yksinkertaisen vaihtoehdon klassisille kemiallisille reiteille ja nopeat reaktiot, jotka tuottavat korkean konversion ja selektiivisyyden.

Vaihtoehtoisesti kemialliset synteesimenetelmät tarjoavat kontrolloidumman ja skaalautuvamman tavan tuottaa efedriiniä. Yksi tällainen reitti on d,l-efedriinin synteesimenetelmä 1-Fenyyli-1,2-propandionista katalyyttisen pelkistyksen avulla vetykaasun ja Adamsin katalyytin avulla. 1-Fenyyli-1,2-propandionia voi ostaa kansainvälisiltä kemikaalimarkkinoilta, muita reagensseja ei ole niin vaikea ostaa. Tämä on yhden potin reaktio, jossa käytetään hellävaraista altistumista vetykaasulle.

Toinen merkittävä kemiallinen synteesimenetelmä käyttää bentseenin lähtöainetta, joka kondensoidaan monoklooripropionihappoklorohydridin kanssa alumiinikloridin läsnä ollessa. Näin saatu kloorietyylifenyyliketoni kondensoituu metyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan sekundaarinen amiini, joka pelkistetään efedriiniksi.

Efedriinin synteesi propiofenonista käsittää monivaiheisen prosessin, jossa esiasteyhdiste muuttuu halutuksi alkaloidiksi. Yksi yleinen synteesireitti on propiofenonin aminointi, joka on synteesin keskeinen välituote. Aluksi propiofenoni bromataan, jolloin propanoniryhmän 2 hiiliatomiin lisätään bromiryhmä. Seuraavissa vaiheissa vastamuodostunut bromiketoni substituoidaan yleensä metyyliamiinin avulla. Tämän jälkeen aminoketoni pelkistetään natriumboorihydridin (NaBH4) kaltaisilla aineilla suoraan efedriiniksi. Vaikka erilaisia menetelmiä on olemassa, synteesi propiofenonista on vakiintunut tapa tuottaa efedriiniä farmaseuttisiin sovelluksiin soveltuvassa mittakaavassa.

Valinta luonnollisen uuton ja kemiallisen synteesin välillä riippuu muun muassa kustannuksista, skaalautuvuudesta ja lopputuotteen halutusta stereokemiasta. Kumpaankin menetelmään liittyy omat haasteensa, ja ne edellyttävät orgaanisen kemian periaatteiden tarkkaa tuntemusta.

Efedriinin sovellukset

Efedriini on keskushermostoa (CNS) stimuloiva aine, jota käytetään yleisesti hypotension estämiseen anestesian aikana. Vaikka sillä on historiallisia sovelluksia astman, narkolepsian ja liikalihavuuden kaltaisiin sairauksiin, se ei ole näiden vaivojen ensisijainen hoitomuoto. Sen teho nenän tukkoisuuden lievittämisessä on edelleen epäselvä. Antotapoja ovat suun kautta nauttiminen tai injektio lihakseen, laskimoon tai ihon alle. Suonensisäinen käyttö johtaa nopeaan vaikutuksen alkamiseen, kun taas lihasinjektio voi kestää noin 20 minuuttia, ja suun kautta nauttiminen voi kestää jopa tunnin, ennen kuin vaikutukset ovat havaittavissa. Vaikutuksen kesto on noin yksi tunti injektioissa ja jopa neljä tuntia suun kautta otettuna. Efedriini vaikuttaa lisäämällä α- ja β-adrenergisten reseptorien toimintaa.

Efedriinitabletit

Alun perin vuonna 1885 eristetty efedriini tuli kaupalliseen käyttöön vuonna 1926, ja sillä on paikka Maailman terveysjärjestön luettelossa välttämättömistä lääkkeistä. Sitä on saatavana geneerisenä lääkkeenä, ja sitä esiintyy luonnostaan ephedra-suvun kasveissa. Yhdysvalloissa efedriiniä sisältävät ravintolisät ovat yleensä kiellettyjä, paitsi perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä, jossa se tunnetaan nimellä má huáng.

Má huáng -kasvi

Lääketieteessä efedriinin sydän- ja verisuonivaikutukset ovat samanlaisia kuin adrenaliinin, sillä ne lisäävät verenpainetta, sydämen sykettä ja supistuvuutta. Se toimii keuhkoputkia laajentavana aineena pseudoefedriinin tavoin, joskin pienemmällä teholla. Efedriiniä on tutkittu matkapahoinvoinnin lievittämiseksi ja muiden matkapahoinvointilääkkeiden aiheuttamien rauhoittavien vaikutusten torjumiseksi. Lisäksi sen nopeaa ja pysyvää tehoa on havaittu synnynnäisessä myasteenisessa oireyhtymässä sekä varhaislapsuudessa että aikuisilla, joilla on uusi COLQ-mutaatio.

Painonpudotuksen osalta efedriini helpottaa vaatimatonta lyhyen aikavälin painonpudotusta, erityisesti rasvojen osalta, mutta sen pitkäaikaisvaikutuksista ei ole varmuutta. Yhdiste stimuloi termogeneesiä ruskeassa rasvakudoksessa, jota esiintyy pääasiassa hiirissä, ja vähentää mahalaukun tyhjenemistä. Yhdistettynä metyyliksantiinien, kuten kofeiinin ja teofylliinin, kanssa efedriini muodostaa yhdistelmätuotteita, kuten ECA-pinon, joka on suosittu kehonrakentajien keskuudessa, jotka pyrkivät vähentämään kehon rasvaa. Vuonna 2021 tehdyssä järjestelmällisessä katsauksessa todettiin, että efedriinillä saavutettiin 2 kg:n (4,4 lb) painonpudotus lumelääkkeeseen verrattuna, minkä lisäksi sydämen syke kohosi, LDL-arvo laski, HDL-arvo nousi eikä verenpaineessa ollut tilastollisesti merkittävää eroa.

ECA rasvanpolttaja

Varoituksena mainittakoon, että koska efedriini on rakenteellisesti samankaltainen amfetamiinien kanssa, sitä voidaan käyttää väärin metamfetamiinin synteesiin. Efedriinin kemiallinen pelkistäminen poistamalla sen hydroksyyliryhmä on tunnettu menetelmä metamfetamiinin valmistuksessa. Efedriini luokitellaan näin ollen Yhdistyneiden Kansakuntien huumausaineiden ja psykotrooppisten aineiden kaupan vastaisessa yleissopimuksessa taulukon I lähtöaineeksi.

Metamfetamiinin synteesimuoto efedriini

Efedriini Oikeudellinen asema

Efedriinin oikeudellinen asema on monimutkainen kokonaisuus, jota muovaavat erilaiset lainkäyttöalueet ja huoli sen mahdollisesta väärinkäytöstä. Sen luokitus vaihtelee maailmanlaajuisesti, mikä kuvastaa tämän yhdisteen monitahoista luonnetta.

Lääkkeiden alalla efedriini on tunnustettu terapeuttisten sovellustensa vuoksi, ja se on usein saatavilla valvottuun lääketieteelliseen käyttöön. Sääntelyelimet voivat määrätä tiukkoja ohjeita sen määräämisestä ja antamisesta, mikä varmistaa sen vastuullisen käytön kliinisissä tiloissa. Oikeudellinen tilanne muuttuu kuitenkin monimutkaisemmaksi, kun tarkastellaan efedriinin sisällyttämistä reseptivapaasti myytäviin tuotteisiin, erityisesti ravintolisiin.

Monet alueet, Yhdysvallat mukaan lukien, ovat ottaneet käyttöön tiukkoja säännöksiä, jotka koskevat efedriiniä sisältäviä ravintolisiä. Useat maat ovat kieltäneet tai rajoittaneet efedriinin sisällyttämisen näihin ravintolisiin, koska sen väärinkäyttö laihdutukseen ja urheilusuorituksen parantamiseen on aiheuttanut turvallisuusongelmia. Poikkeuksia on kuitenkin olemassa, erityisesti perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä, jossa efedriiniä sisältävät valmisteet, kuten má huáng, ovat tunnustettuja ja sallittuja.

Kanada: Efedriiniä voidaan myydä hengitystarkoituksiin 8 milligramman annoksina OTC.
Ruotsi: Efedriini on reseptilääke.

Säilytys

Säilytä tätä lääkettä huoneenlämmössä, välillä 59-77 °F (15-25 °C). Säilytä poissa lämmöltä, kosteudelta ja valolta. Älä säilytä kylpyhuoneessa. Pidä efedriini poissa lasten ulottuvilta ja poissa lemmikkieläinten ulottuvilta.

Efedriinin farmakologia ja toksikologia

Toksikodynamiikka
Efedriini voi aiheuttaa stimulaatiota adrenergisissä reseptoreissa ja neuronaalista noradrenaliinin vapautumista (Kelley 1998).

Farmakodynamiikka
Efedriinillä on sekä alfa- että beeta-adrenergisiä vaikutuksia ja sekä suoria että epäsuoria vaikutuksia reseptoreihin. Se nostaa verenpainetta sekä lisäämällä sydämen ulostuloa että aiheuttamalla perifeeristä vasokonstriktiota (Shufman ym. 1994; Parfitt 1999). Se voi aiheuttaa keuhkoputkien laajentumista. Paikallisesti käytettynä se aiheuttaa pupillien laajentumista. Tärkeimmät aineenvaihdunnalliset vaikutukset yliannostuksen yhteydessä ovat hyperglykemia ja hypokalemia. Efedriini on keskushermostoon vaikuttava hengitystä stimuloiva aine, ja se voi lisätä motorista aktiivisuutta.

Myrkyllisyys
Efedriinipitoisuudet kolmessa kuolemantapauksessa olivat 3,49, 7,85 ja 20,5 mg/l (Kelley 1998). On kuitenkin raportoitu eloonjäämisestä 23 mg/l:n pitoisuuksilla (Basalt ja Cravey 1995).

Päätelmä

Yhteenvetona voidaan todeta, että tässä tutkimuksessa on perehdytty efedriinin monitahoisiin ominaisuuksiin sen historiallisista juurista sen nykypäivän merkitykseen. Efedriinin kiteistä luonnetta, synteesimenetelmiä, moninaisia sovelluksia ja oikeudellisia näkökohtia on tarkasteltu.