Johdanto
(1): n silylointi trimetyylikloorisilaanin ja NaI:n seoksella Et3N:n läsnäollessa MeCN:ssä johtaa 2-trimetyylisilyloksi-3-metyyli-1,3-butadieenin (2 ) muodostumiseen 82,3 prosentin saannolla. Suorittamalla reaktio MeCN-liuoksessa ja lisäämällä NaI:ta on mahdollista lisätä huomattavasti halutun silyloksi-dieenin (2 ) saantoa verrattuna. Havaitsimme, että asetaldehydiasetaalien lisäys (2): een ZnCl2:n läsnäollessa katalyyttinä etenee 1,2-dieenisysteemin olosuhteissa muodostaen 5-alkoksi-2-metyyli-1-hekseeni-3-oneja (3) 60-68 %:n saannolla. Jälkimmäiset muuttuvat helposti ketoneiksi (4), kun ne reagoivat MeNH2:n kanssa vesialkoholisessa väliaineessa. Todettiin, että metoksijohdannainen (3 ) reagoi helposti MeNH2:n kanssa muodostaen piperidonia (4) 72-80 prosentin saannolla. Kehitettiin uusi parannettu kolmivaiheinen metyyli-isopropeenyyliketonista alkava (4) -synteesitie, jonka kokonaistuotos kolmannessa vaiheessa on 40-44 %.
Fenyylitiumin additioreaktio 1,2,5-trimetyylipiperidoni-4:n (4 ) kanssa -10 °C:ssa ja -40 °C:ssa johtaa Promedolin (5 ) saannon kasvuun 45 %:iin ja 49 %:iin, mutta näissä lämpötiloissa sivureaktioiden määrä on edelleen melko suuri. Kun lämpötila laskee -70 °C:seen, prosessin selektiivisyys kasvaa jyrkästi ja näin ollen myös Promedolin (5 ) saanto kasvaa 87 %:iin. Lämpötilan lasku edelleen ei johda saannon merkittävään kasvuun, ja sitä rajoittaa dietyylieetterin jäätymispiste. Kun reaktio suoritetaan -70 °C:n lämpötilassa ja fenyylitiumin ja 1,2,5-trimetyylipiperidoni-4:n (4 ) ekvimolaarisessa suhteessa, Promedolin saanto pienenee vain hieman, mikä epäsuorasti osoittaa, että sivureaktiot estyvät lähes kokonaan tässä lämpötilassa. Promedolin suhteellisen alhainen saanto fenyylimagnesiumbromidia käytettäessä selittyy sen vähäisemmällä reaktiivisuudella fenyylitiumiin verrattuna.
Fenyylitiumin additioreaktio 1,2,5-trimetyylipiperidoni-4:n (4 ) kanssa -10 °C:ssa ja -40 °C:ssa johtaa Promedolin (5 ) saannon kasvuun 45 %:iin ja 49 %:iin, mutta näissä lämpötiloissa sivureaktioiden määrä on edelleen melko suuri. Kun lämpötila laskee -70 °C:seen, prosessin selektiivisyys kasvaa jyrkästi ja näin ollen myös Promedolin (5 ) saanto kasvaa 87 %:iin. Lämpötilan lasku edelleen ei johda saannon merkittävään kasvuun, ja sitä rajoittaa dietyylieetterin jäätymispiste. Kun reaktio suoritetaan -70 °C:n lämpötilassa ja fenyylitiumin ja 1,2,5-trimetyylipiperidoni-4:n (4 ) ekvimolaarisessa suhteessa, Promedolin saanto pienenee vain hieman, mikä epäsuorasti osoittaa, että sivureaktiot estyvät lähes kokonaan tässä lämpötilassa. Promedolin suhteellisen alhainen saanto fenyylimagnesiumbromidia käytettäessä selittyy sen vähäisemmällä reaktiivisuudella fenyylitiumiin verrattuna.
Laitteet ja lasitavarat.
- 500 ml:n, 2 L:n ja/tai 5 L:n kolmikaulaiset pyöreäpohjaiset pullot;
- 50 ml:n päärynänmuotoinen pullo;
- laboratorioluokan lämpömittari(t) (-100 °C:sta 200 °C:seen) ja kolvisovitin;
- lämmitettymagneettisekoitin;
- Tavallinen suppilo;
- Suodatinpaperi;
- Laboratoriovaaka (0,1-500 g sopii);
- 100 ml:n tippusuppilo;
- Refluksilauhdutin;
- 1 L Buchnerin kolvi ja suppilo;
- 1 L:n ja/tai 5 L:n erotussuppilot;
- 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 dekantterilasit;
- 250 ml:n, 500 ml:n ja 1000 ml:n Erlenmeyer-pullot;
- Retorttijalusta ja puristin laitteiden kiinnittämistä varten;
- Tyhjiötislauslaitteisto;
- Kiertohaihdutin;
- Tyhjiölähde;
- pH-indikaattoripaperi;
- Typpi- tai Argon-pallo, 10-20 l riittää - valinnainen;
- Vesihaute;
- Dewar-kylpy - valinnainen;
- Lasisauva.
Reagenssit.
- 24,3 g (0,16 moolia) natriumjodidia (NaI);
- 16 g (0,12 moolia) metyyli-isopropenyyliketonia;
- 80 ml asetonitriiliä (MeCN);
- 16,3 g (0,16 moolia) Trietyyliamiinia (Et3N);
- 17,5 g (0,16 moolia) Me3SiCl;
- ~100 g natriumbikarbonaattia (NaHCO3);
- ~300 ml pentaania;
- ~2 L tislattua vettä;
- ~200 g vedetöntä magnesiumsulfaattia (MgSO4);
- ~200 g Vedetön kaliumkarbonaatti (K2CO3) - valinnainen;
- 90 g (1 mooli) asetaldehydidimetyyliasetaalia;
- 295 ml sinkkikloridia (ZnCl2) 15 % vedetön etyyliasetaattiliuos;
- ~ 700 ml Dietyylieetteriä (Et2O);
- 5 ml (0,032 moolia) metyyliamiinia (MeNH2) 20 % vesiliuos;
- 3,5 mL metanolia (MeOH);
- ~ 250 mL suolahappoa (HCl) 18 % aq-liuos;
- ~ 100 g natriumhydroksidia (NaOH);
- 1100 ml 1 M fenyylitium dietyylieetteriliuosta;
- Kuivajäätä (kiinteää CO2:ta) -78°С:n aikaansaamiseksi - valinnainen;
- 209 g propionyylikloridia;
- ~1500 ml bentseeniä;
- 500 ml 2-propanolia;
1,2,5-trimetyyli-4-fenyyli-4-piperidolipropionaattihydrokloridi:
Kiehumispiste: 348,2 °C 760 mm Hg:ssa;
Sulamispiste: 221 - 222 °C;
Molekyylipaino: 311,847 g/mooli;
Tiheys: N/A;
CAS-numero: 125-80-4.
Menettely
2-trimetyylisilyloksi-3-metyyli-1,3-butadieeni (2)
500 ml:n kolmikaulaisessa pyöreäpohjaisessa pullossa 24,3 g (0,16 moolia) kalsinoitua NaI:tä lisättiin voimakkaasti sekoittaen seokseen, jossa oli 16 g (0,16 moolia) NaI:ta.12 moolia) metyyli-isopropeenyyliketonia (1), 80 ml MeCN:ää ja 16,3 g (0,16 moolia) Et3N:ää, minkä jälkeen lisättiin pisaroittain 17,5 g (0,16 moolia) Me3SiCl:ää. Reaktioseosta sekoitettiin 15 min 25°S:ssa ja sitten 1 h 70°S:ssa takaisinvirtauskondensaattorilla, sitten jäähdytettiin ja lisättiin 120 ml kyllästettyä NaHCO3-liuosta. Sakka suodatettiin Buchnerin kolvin ja suppilon läpi, orgaaninen kerros uutettiin perusteellisesti pentaanilla, uute pestiin vedellä ja kuivattiin MgSO4:n päällä. Tislauksen jälkeen saatiin 15,3 g ( 82,3 %) (2), bp 42°S (20 mm Hg) liikkuvana värittömänä nesteenä.
500 ml:n kolmikaulaisessa pyöreäpohjaisessa pullossa 24,3 g (0,16 moolia) kalsinoitua NaI:tä lisättiin voimakkaasti sekoittaen seokseen, jossa oli 16 g (0,16 moolia) NaI:ta.12 moolia) metyyli-isopropeenyyliketonia (1), 80 ml MeCN:ää ja 16,3 g (0,16 moolia) Et3N:ää, minkä jälkeen lisättiin pisaroittain 17,5 g (0,16 moolia) Me3SiCl:ää. Reaktioseosta sekoitettiin 15 min 25°S:ssa ja sitten 1 h 70°S:ssa takaisinvirtauskondensaattorilla, sitten jäähdytettiin ja lisättiin 120 ml kyllästettyä NaHCO3-liuosta. Sakka suodatettiin Buchnerin kolvin ja suppilon läpi, orgaaninen kerros uutettiin perusteellisesti pentaanilla, uute pestiin vedellä ja kuivattiin MgSO4:n päällä. Tislauksen jälkeen saatiin 15,3 g ( 82,3 %) (2), bp 42°S (20 mm Hg) liikkuvana värittömänä nesteenä.
5-Metoksi-2-metyyli-l-heksen-3-oni (3)
100,3 g (0,66 moolia) (2 ) lisättiin pisaroittain 40 minuutin aikana seokseen, jossa oli 90 g (1 mooli) asetaldehydidimetyyliasetaalia ja 295 ml 15-prosenttista ZnCl2-liuosta vedettömässä etyyliasetaatissa. Seoksen havaittiin lämpenevän spontaanisti 35 °C:een. Reaktioseosta sekoitettiin 1 h 40°S:ssa, sitten se jäähdytettiin 20°S:iin ja käsiteltiin kylläisellä NaHCO3-liuoksella (500 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin huolellisesti eetterillä. Yhdistetty orgaaninen kerros ja eetteriuutteet kuivattiin K2CO3:n (tai MgSO4:n) päällä. Tuotteen tislauksen jälkeen saatiin 62 g (68,2 %) 5-metoksi-2-metyyli-1-hekseni-3-onia (3), bp 77 С (10 mm Hg).
100,3 g (0,66 moolia) (2 ) lisättiin pisaroittain 40 minuutin aikana seokseen, jossa oli 90 g (1 mooli) asetaldehydidimetyyliasetaalia ja 295 ml 15-prosenttista ZnCl2-liuosta vedettömässä etyyliasetaatissa. Seoksen havaittiin lämpenevän spontaanisti 35 °C:een. Reaktioseosta sekoitettiin 1 h 40°S:ssa, sitten se jäähdytettiin 20°S:iin ja käsiteltiin kylläisellä NaHCO3-liuoksella (500 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin huolellisesti eetterillä. Yhdistetty orgaaninen kerros ja eetteriuutteet kuivattiin K2CO3:n (tai MgSO4:n) päällä. Tuotteen tislauksen jälkeen saatiin 62 g (68,2 %) 5-metoksi-2-metyyli-1-hekseni-3-onia (3), bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimetyi-4-piperidoni (4)
Seosta, jossa oli 3,4 g (0,024 moolia) (3), 5 ml 20-prosenttista MeNH2:n vesiliuosta (0,032 moolia) ja 3,5 ml MeOH:ta, kuumennettiin suljetussa ampullissa (tai tiiviisti suljetussa kolvissa) 60°S:ssa vesihauteessa 4 tunnin ajan. Sitten seos jäähdytettiin, happamoitettiin 18-prosenttisella HCl:llä happoreaktioksi, MeOH haihdutettiin pois lievässä tyhjiössä ja reaktioseos uutettiin eetterillä neutraalien tuotteiden poistamiseksi. Seos jäähdytettiin sitten ja käsiteltiin kiinteällä emäksellä (NaOH/KOH) ja uutettiin huolellisesti eetterillä. Eetteriuute kuivattiin MgSO4:n päällä. Tislauksen jälkeen saatiin 2,4 g ( 71,2 %) (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Seosta, jossa oli 3,4 g (0,024 moolia) (3), 5 ml 20-prosenttista MeNH2:n vesiliuosta (0,032 moolia) ja 3,5 ml MeOH:ta, kuumennettiin suljetussa ampullissa (tai tiiviisti suljetussa kolvissa) 60°S:ssa vesihauteessa 4 tunnin ajan. Sitten seos jäähdytettiin, happamoitettiin 18-prosenttisella HCl:llä happoreaktioksi, MeOH haihdutettiin pois lievässä tyhjiössä ja reaktioseos uutettiin eetterillä neutraalien tuotteiden poistamiseksi. Seos jäähdytettiin sitten ja käsiteltiin kiinteällä emäksellä (NaOH/KOH) ja uutettiin huolellisesti eetterillä. Eetteriuute kuivattiin MgSO4:n päällä. Tislauksen jälkeen saatiin 2,4 g ( 71,2 %) (4), bp 82 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimetyyli-4-fenyyli-4-propionyyli-4-propionyylioksipiperidiinihydrokloridi (5)
1,2,5-trimetyylipiperidoni-4:n (4) ja fenyylitiumin moolisuhde on 1:1,1. Lisätään 1100 ml:aan 1 M:n fenyylitiumliuosta dietyylieetterissä inertissä ilmakehässä -70 °C:n lämpötilassa 141 g:n liuos 1,2,5-trimetyylipiperidiini-4-onia (4 ) 200 ml:aan kuivaa dietyylieetteriä. Kun sitä on sekoitettu -70 °C:ssa 2 tuntia, lisätään 112 g propionyylikloridia, lämpötila nostetaan 20-25 °C:een ja sekoitetaan 1 tunti. Tämän jälkeen reaktiomassa happamoitetaan varovasti laimealla suolahapolla, eetterikerros erotetaan, vesikerros uutetaan bentseenillä (2 × 100 ml). Vesikerrokseen lisätään 1 l bentseeniä ja alkalisoidaan 20 %:n natriumhydroksidiliuoksella pH:ksi 10-11. Bentseenikerros erotetaan, vesikerros uutetaan bentseenillä (2 × 200 ml). Liuotin tislataan pois yhdistetystä bentseeniuutteesta, jäännös tislataan tyhjiössä (1 mm Hg), jolloin kerätään fraktio, jonka lämpötila on 120-148 °C (1 mm Hg:ssa). Tisle liuotetaan 800 ml:aan bentseeniä, lisätään 97 g propionyylikloridia ja annetaan reaktiomassan olla huoneenlämmössä 12 tuntia. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin bentseenillä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen 2-propanolista. Saadaan 271,0 g 1,2,5-trimetyyli-4-fenyyli-4-propionyyli-4-propionyylioksipiperidiinihydrokloridia (5). Saanto 86,9 %.
1,2,5-trimetyylipiperidoni-4:n (4) ja fenyylitiumin moolisuhde on 1:1,1. Lisätään 1100 ml:aan 1 M:n fenyylitiumliuosta dietyylieetterissä inertissä ilmakehässä -70 °C:n lämpötilassa 141 g:n liuos 1,2,5-trimetyylipiperidiini-4-onia (4 ) 200 ml:aan kuivaa dietyylieetteriä. Kun sitä on sekoitettu -70 °C:ssa 2 tuntia, lisätään 112 g propionyylikloridia, lämpötila nostetaan 20-25 °C:een ja sekoitetaan 1 tunti. Tämän jälkeen reaktiomassa happamoitetaan varovasti laimealla suolahapolla, eetterikerros erotetaan, vesikerros uutetaan bentseenillä (2 × 100 ml). Vesikerrokseen lisätään 1 l bentseeniä ja alkalisoidaan 20 %:n natriumhydroksidiliuoksella pH:ksi 10-11. Bentseenikerros erotetaan, vesikerros uutetaan bentseenillä (2 × 200 ml). Liuotin tislataan pois yhdistetystä bentseeniuutteesta, jäännös tislataan tyhjiössä (1 mm Hg), jolloin kerätään fraktio, jonka lämpötila on 120-148 °C (1 mm Hg:ssa). Tisle liuotetaan 800 ml:aan bentseeniä, lisätään 97 g propionyylikloridia ja annetaan reaktiomassan olla huoneenlämmössä 12 tuntia. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin bentseenillä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen 2-propanolista. Saadaan 271,0 g 1,2,5-trimetyyli-4-fenyyli-4-propionyyli-4-propionyylioksipiperidiinihydrokloridia (5). Saanto 86,9 %.
Voit halutessasi jättää reaktiolle alentuneen lämpötilan ja inertin ilmakehän luomatta, mutta reaktion saanto pienenee (lue Johdanto).
Last edited by a moderator: