LSZ on yksi lysergamidin suunnittelijalääkkeistä, jolla on substituoitu amidiryhmä. Dimetyyliasetidiinin stereoisomeeriset ominaisuudet vaikuttavat LSZ:n tehoon, sillä trans(S,S)-isomeeri on voimakkain.
Dimetyyliasetidiinin stereoselektiivinen synteesi edellyttää kiraalisia reaktiota välittäviä molekyylejä ja arvokasta metallikatalyyttiä. Kuvaan siis vain dimetyyliasetidiinin trans(R+S)-muodon synteesin.
Trans-dimetyyliasetidiinin synteesi.
Osa 1, 4-aminopentaani-2-oli (cis-trans-seos).
1, 10 g 3,5-dimetyyli-isoksatsolin liuosta 250 ml:ssa 1-pentanolia palautetaan takaisinvirtaukseen. Lisätään 24 g natriummetallipaloja 6 tunnin ajan.
2, Lisätään 150 ml vettä ja erotetaan orgaaninen kerros. Vesifaasi uutetaan 4*15 ml:lla kloroformia jäljellä olevan alkoholin ja tuotteiden poistamiseksi.
3, Yhdistetty kloroformikerros tislataan ja jäännös lisätään erotettuun alkoholikerrokseen. Tuote uutetaan alkoholista 75 ml:lla 6 N suolahappoa ja pestään kahdesti 10 ml:n annoksilla eetteriä.
4, Happoliuos tehdään voimakkaasti emäksiseksi KOH-pelleteillä ja uutetaan 10*10 ml:lla kloroformia.
5, Yhdistetty kloroformi tislataan ja fraktio kerätään 72-75'C:ssa 20~25mmHg:n paineessa, jolloin saanto on 40 %.
Osa 2, 4-(p-tolueenisulfonamido)-2-pentyyli-p-tolueenisulfonaatti. ja sen puoliratkaisu.
1, 18,5 g p-tolueenisulfonyylikloridia lisätään jääkylmään 4-aminopentaani-2-olin liuokseen 100 ml:ssa kuivaa pyridiiniä ja liuosta pidetään -15'C:ssa 4 päivää.
2, Seos kaadetaan 400 g:n jäähän ja erotettu punainen öljy pestään laimealla suolahapolla. Öljy liuotetaan kloroformiin ja kuivataan NaSO4:lla ja käsitellään aktiivihiilellä.
3, Suodatuksen jälkeen petrolieetterin lisääminen antaa ruskehtavaa öljyä ditosylaattituotteesta, joka jähmettyy hitaasti. Saanto noin 63 %.
Resoluutio
1, 140 g edellä mainittua tuotetta liuotetaan 300 ml:aan lämmintä metanolia ja jäähdytetään -20'C:ssa 20 tuntia. Saostunut kide on tuotteen cis-muoto.
2, Tuotteen trans-muotoa ei saada puhtaana, vaan rikastettuna aineena emäliuoksesta. Voit toistaa kiteytysmenettelyn ja saada rikastuneemman trans-isomeerin.
Osa 3, trans-2,4-dimetyyli-p-tolueenisulfonatsetidi.
1, 2,5 g natriumetoksidia 500 ml:ssa etanolia olevaan takaisinvirtaavaan liuokseen lisätään 40 tunnin ajan 11,5 g trans-4-(p-tolueenisulfonamido)-2-pentyyli-p-tolueenisulfonaatin liuosta 300 ml:ssa etanolia.
2, Liuosta kuumennetaan vielä 10 tuntia ja konsentroidaan 200 ml:n tilavuuteen. Kuuma liuos kaadetaan 600 g:n jäähän tuotteen saostamiseksi. Saanto 75 %
Osa 4, trans-2,4-dimetyyliasetidi.
1, 10,4 g trans-2,4-dimetyyli-p-tolueenisulfonatsetidin takaisinvirtaavaan liuokseen 300 ml:ssa 1-pentanolia lisättiin 23 g natriummetallia 6 tunnin aikana.
2, 150 ml vettä lisättiin jäähdytettyyn liuokseen ja vesipitoinen kerros tislattiin fraktiotislauksella. Alle 100'C:ssa oleva tisle kerätään ja lisätään alkoholifaasiin.
3, Amiini uutetaan suolahapolla, pestään eetterillä, tehdään vahvasti emäksiseksi ja fraktiotislataan. KOH-pellettejä lisätään ensimmäiseen 20 ml:aan tislettä ja saatu öljy redistilloidaan, jolloin saadaan tuote (bp 84~86). Saanto noin 89 %.
Saatu amiini on epävakaa ja hygroskooppinen. On suositeltavaa säilyttää se suolahappo- tai etikkahapposuolana.
LSZ:n synteesi - alkuperäisestä artikkelista.
Kaikki toimenpiteet on tehtävä punaisessa valossa tai pimeässä ympäristössä.
1, 220 mg lysergihappomonohydraattia, 426 mg PyBOP:tä ja 109 mg 2,4-dimetyyliatsetidiä suspendoidaan 20 ml:aan DCM:ää. Lisätään 193 mg diisopropyylietyyliamiinia ja sekoitetaan 3 tuntia.
2, Seos sammutetaan lisäämällä 20 ml 7,5 M amminiumhydroksidiliuosta. DCM-kerros erotetaan ja vesipitoinen kerros uutetaan 10 ml:lla DCM:ää.
3, Yhdistetty orgaaninen kerros pestään 2*30 ml:lla vettä, 15 ml:lla suolavettä ja kuivataan MgSO4:llä.
4, Suodatettu liuos kuivataan tyhjiössä tuotteen muodostamiseksi. Se voidaan edelleen puhdistaa kolonnikromatografialla N2-ilmakehässä.
Lysergamidit ovat vapaassa emäsmuodossaan epävakaita ja erittäin valoherkkiä. On suositeltavaa säilyttää se tartraatti- tai maleaattifumaraattisuolassa.
Dimetyyliasetidiinin stereoselektiivinen synteesi edellyttää kiraalisia reaktiota välittäviä molekyylejä ja arvokasta metallikatalyyttiä. Kuvaan siis vain dimetyyliasetidiinin trans(R+S)-muodon synteesin.
Trans-dimetyyliasetidiinin synteesi.
Osa 1, 4-aminopentaani-2-oli (cis-trans-seos).
1, 10 g 3,5-dimetyyli-isoksatsolin liuosta 250 ml:ssa 1-pentanolia palautetaan takaisinvirtaukseen. Lisätään 24 g natriummetallipaloja 6 tunnin ajan.
2, Lisätään 150 ml vettä ja erotetaan orgaaninen kerros. Vesifaasi uutetaan 4*15 ml:lla kloroformia jäljellä olevan alkoholin ja tuotteiden poistamiseksi.
3, Yhdistetty kloroformikerros tislataan ja jäännös lisätään erotettuun alkoholikerrokseen. Tuote uutetaan alkoholista 75 ml:lla 6 N suolahappoa ja pestään kahdesti 10 ml:n annoksilla eetteriä.
4, Happoliuos tehdään voimakkaasti emäksiseksi KOH-pelleteillä ja uutetaan 10*10 ml:lla kloroformia.
5, Yhdistetty kloroformi tislataan ja fraktio kerätään 72-75'C:ssa 20~25mmHg:n paineessa, jolloin saanto on 40 %.
Osa 2, 4-(p-tolueenisulfonamido)-2-pentyyli-p-tolueenisulfonaatti. ja sen puoliratkaisu.
1, 18,5 g p-tolueenisulfonyylikloridia lisätään jääkylmään 4-aminopentaani-2-olin liuokseen 100 ml:ssa kuivaa pyridiiniä ja liuosta pidetään -15'C:ssa 4 päivää.
2, Seos kaadetaan 400 g:n jäähän ja erotettu punainen öljy pestään laimealla suolahapolla. Öljy liuotetaan kloroformiin ja kuivataan NaSO4:lla ja käsitellään aktiivihiilellä.
3, Suodatuksen jälkeen petrolieetterin lisääminen antaa ruskehtavaa öljyä ditosylaattituotteesta, joka jähmettyy hitaasti. Saanto noin 63 %.
Resoluutio
1, 140 g edellä mainittua tuotetta liuotetaan 300 ml:aan lämmintä metanolia ja jäähdytetään -20'C:ssa 20 tuntia. Saostunut kide on tuotteen cis-muoto.
2, Tuotteen trans-muotoa ei saada puhtaana, vaan rikastettuna aineena emäliuoksesta. Voit toistaa kiteytysmenettelyn ja saada rikastuneemman trans-isomeerin.
Osa 3, trans-2,4-dimetyyli-p-tolueenisulfonatsetidi.
1, 2,5 g natriumetoksidia 500 ml:ssa etanolia olevaan takaisinvirtaavaan liuokseen lisätään 40 tunnin ajan 11,5 g trans-4-(p-tolueenisulfonamido)-2-pentyyli-p-tolueenisulfonaatin liuosta 300 ml:ssa etanolia.
2, Liuosta kuumennetaan vielä 10 tuntia ja konsentroidaan 200 ml:n tilavuuteen. Kuuma liuos kaadetaan 600 g:n jäähän tuotteen saostamiseksi. Saanto 75 %
Osa 4, trans-2,4-dimetyyliasetidi.
1, 10,4 g trans-2,4-dimetyyli-p-tolueenisulfonatsetidin takaisinvirtaavaan liuokseen 300 ml:ssa 1-pentanolia lisättiin 23 g natriummetallia 6 tunnin aikana.
2, 150 ml vettä lisättiin jäähdytettyyn liuokseen ja vesipitoinen kerros tislattiin fraktiotislauksella. Alle 100'C:ssa oleva tisle kerätään ja lisätään alkoholifaasiin.
3, Amiini uutetaan suolahapolla, pestään eetterillä, tehdään vahvasti emäksiseksi ja fraktiotislataan. KOH-pellettejä lisätään ensimmäiseen 20 ml:aan tislettä ja saatu öljy redistilloidaan, jolloin saadaan tuote (bp 84~86). Saanto noin 89 %.
Saatu amiini on epävakaa ja hygroskooppinen. On suositeltavaa säilyttää se suolahappo- tai etikkahapposuolana.
LSZ:n synteesi - alkuperäisestä artikkelista.
Kaikki toimenpiteet on tehtävä punaisessa valossa tai pimeässä ympäristössä.
1, 220 mg lysergihappomonohydraattia, 426 mg PyBOP:tä ja 109 mg 2,4-dimetyyliatsetidiä suspendoidaan 20 ml:aan DCM:ää. Lisätään 193 mg diisopropyylietyyliamiinia ja sekoitetaan 3 tuntia.
2, Seos sammutetaan lisäämällä 20 ml 7,5 M amminiumhydroksidiliuosta. DCM-kerros erotetaan ja vesipitoinen kerros uutetaan 10 ml:lla DCM:ää.
3, Yhdistetty orgaaninen kerros pestään 2*30 ml:lla vettä, 15 ml:lla suolavettä ja kuivataan MgSO4:llä.
4, Suodatettu liuos kuivataan tyhjiössä tuotteen muodostamiseksi. Se voidaan edelleen puhdistaa kolonnikromatografialla N2-ilmakehässä.
Lysergamidit ovat vapaassa emäsmuodossaan epävakaita ja erittäin valoherkkiä. On suositeltavaa säilyttää se tartraatti- tai maleaattifumaraattisuolassa.
