Johdanto
Nämä molemmat ovat erittäin voimakkaita opioidi(narkoottisia)analgeetteja, jotka ovat kemiallisesti sukua morfiinille, mutta joita valmistetaan synteettisesti. Ne kuuluvat morfiinisarjaan kuuluvien opioidien pieneen ryhmään, joka tunnetaan nimellä morfinaatit, ja niistä puuttuvat tietyt alkuperäisen oopiumalkaloidin kemialliset ryhmät, mutta ne sisältävät silti molekyylin biologisesti aktiivisen perusosan, joka tunnetaan nimellä N-metyylimorfinaatti ja joka on sukua huumausaineena käytettäville oopiumalkaloideille vastaavalla tavalla kuin tropaani on sukua kokaiinille ja atropa belladonnan alkaloideille, kuten atropiinille. Morfinanin analgeettiset agonistit ovat tyypillisesti analgeettisesti parempia kuin morfiini.
Rasmorfaani on levorfanolin ja dekstrofaanin raseemaatti. Toisin sanoen se on kahden optisen isomeerin yhtä suuri seos, joista toinen on erittäin voimakas opioidi levorfanoli ja toinen yhdiste dekstrofaani, joka on dissosiatiivinen suuremmilla annoksilla ja muistuttaa vaikutuksiltaan ketamiinia. Dekstrofaani on samanlainen kuin dekstrometorfaani, reseptivapaa yskänlääkkeenä, jota käytetään myös dissosiatiivisena aineena, mutta siinä ei ole fenolihydroksyyliin liittyvää metyyli(eetteri)ryhmää. Toisin sanoen dekstrometorfaani on dekstrofaanimetyylieetteri, ja dekstrofaani on levorfanolin ei-opioidinen optinen isomeeri. Levometorfaani eli levorfanolimetyylieetteri on muuten voimakas opioidianalgeetti, jonka sijoittaisin (valistuneesti arvioiden) opioidiasteikolla suunnilleen samalle tehotasolle kuin hydrokodonin (Vicodin) tai puolet morfiinin tehosta.
Racemorphanilla on sama kemiallinen rakenne, jos sen löytää kirjoista, vaikka puolet molekyyleistä ovatkin lähinnä toistensa peilikuvia. Ilmeisesti sillä on sama molekyylipaino, ja sillä on myös sama kemiallinen nimitys lukuun ottamatta sitä, että etuliitteen d, l-(dextro-, levo-) sijasta käytetään etuliitettä l-(levo-). Kaava 17-metyylimorfinan-3-oli on USP-nimikkeistö, joka on nimenomaisesti nimetty levorfanolille ja joka kuvaa vain levorotatorista isomeeria - ei raseeraattia.
Racemorphanilla on sama kemiallinen rakenne, jos sen löytää kirjoista, vaikka puolet molekyyleistä ovatkin lähinnä toistensa peilikuvia. Ilmeisesti sillä on sama molekyylipaino, ja sillä on myös sama kemiallinen nimitys lukuun ottamatta sitä, että etuliitteen d, l-(dextro-, levo-) sijasta käytetään etuliitettä l-(levo-). Kaava 17-metyylimorfinan-3-oli on USP-nimikkeistö, joka on nimenomaisesti nimetty levorfanolille ja joka kuvaa vain levorotatorista isomeeria - ei raseeraattia.
Laitteet ja lasitavarat.
- 1 L ja 200 ml:n pyöreäpohjaiset pullot;
- Refluksilauhdutin;
- magneettisekoitin, jossa on lämmityspinta;
- Rotovap-laite;
- Tyhjiölähde;
- 1 L Buchnerin kolvi ja suppilo;
- 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 dekantterilasit;
- Vetykaasun (H2) lähde;
- Lasisauva;
- Tavallinen suppilo;
- Suodatinpaperi;
- pH-indikaattoripaperi;
- Flash-kromatografiasarja alumiinioksidilla;
- Jää- ja öljykylpyjä;
- 1 L:n erotussuppilo.
Reagenssit.
- 2-(1-sykloheksadienyyli)etyyliamiini 6,2 g;
- p-metoksifenyyliasetyylikloridi 9,4 g;
- Fosforyylikloridi 3 g;
- Bromivetyhappoliuos (HBr);
- Kloorivetyhapon laimea liuos (HCl);
- Kaustinen sooda (NaOH) ~100 g;
- l-viinihappo - valinnainen (jos valmistetaan levorfanolia).
- Vaihtoehdot (jos ei katalyyttisesti pelkistävä viimeinen vaihe; haluttaessa):
- CH2O: metyleenioksidi (vaihtoehtoinen viimeinen menettely);
- Muurahaishappo (myös vaihtoehtoinen menettely);
- Fosforihappo (myös vaihtoehtoinen);
- Bentseeni 130 ml;
- Petrolieetteri;
- metanoli 100 ml;
- Tislattu vesi;
- Anisoli;
- Vodka, Everclear tai denaturoitu etanoli (jälkimmäinen on myrkyllinen): (haluttaessa) laimean liuoksen valmistamiseksi lopputuotteen (erityisesti rasemorfaanin) kiteyttämistä varten;
- Natriumbikarbonaatti (NaHCO3) 5-prosenttinen liuos, 200 millilitraa;
- Raney-nikkeliä 1,5 g;
- Värinpoistohiili;
- Formaldehydi;
- Dietyylieetteri (Et2O);
(-)-3-Hydroksi-N-metyylimorfinan:
Kiehumispiste: 401 °C 760 mm Hg:ssa;
Sulamispiste: 198-199 °C;
Molekyylipaino: 257,377 g/mooli;
Tiheys: 0,9711 g/ml;
CAS-numero: 77-07-6.
Menettely
1. 6,2 g 2-(1-sykloheksadienyyli)etyyliamiinia (1), joka sijoitetaan 1 L:n pyöreäpohjaiseen kolviin 80 ml:n bentseenin kanssa, käsitellään sitten natriumbikarbonaatin (5 %:n liuos, 200 ml) läsnä ollessa 9,4 g:lla p-metoksifenyyliasetyylikloridia (2) bentseenissä. Samalla seosta sekoitetaan ja jäähdytetään ulkoisesti (jäähauteessa).
2. Saatu kemikaali on öljyinen amidi, joka kiteytyy, jos sitä raaputetaan lasisauvalla. Kiteytetään tämä nyt uudelleen n-heksaanin ja bentseenin seoksesta. Saadaan kemikaali N-2-(1-sykloheksadienyyli)etyyli-p-metoksifenyyliasetamidi (3), joka on värittömänä suomuna ja sulaa lämpötilassa 86-86,5°S, 12,5 g.
3. 3 g tätä ainetta seoksessa, jossa on 3 g fosforyylikloridia (POCl3) ja 50 ml bentseeniä, refluksoidaan 30 minuuttia 200 ml:n pyöreäpohjaisessa pullossa ja refluksikondensaattorissa. Tuloksena muodostuu väriltään punakeltainen liuos ja kehittyy vetykloridia.
3. 3 g tätä ainetta seoksessa, jossa on 3 g fosforyylikloridia (POCl3) ja 50 ml bentseeniä, refluksoidaan 30 minuuttia 200 ml:n pyöreäpohjaisessa pullossa ja refluksikondensaattorissa. Tuloksena muodostuu väriltään punakeltainen liuos ja kehittyy vetykloridia.
4. Rm on jäähdytettävä r.t. Sitten lisätään petrolieetteriä - niin paljon, että syntyy punertava sakka. Antamalla tämän seistä varmistutaan, että saostumista ei enää tapahdu (että saostumisprosessi on päättynyt), minkä jälkeen saostuma erotetaan suodattamalla.
5. Liuotetaan tämä laimeaan suolahappoliuokseen. Ravistetaan bentseenillä ja suodatetaan bentseenillä kostutetun suodatinpaperin läpi.
6. Suodatetaan. Tämä tehdään nyt ulkoisesti jäähdytettynä ja sekoittaen emäksiseksi lisäämällä varovasti vahvaa natriumhydroksidia (NaOH-liuos) erotussuppiloon. Tätä prosessia varten tarvitaan pH-paperia. Seuraavaksi erotetaan bentseenikerros ja kuivataan haihduttamalla bentseeni tyhjiössä.
7. Haihdutetaan bentseeni. Punainen jäännös (4) liuotetaan sitten 50 ml:aan metanolia. Pelkistetään se 1,5 g:n Raney-nikkelikatalyytin päällä vetykaasulla (H2).
5. Liuotetaan tämä laimeaan suolahappoliuokseen. Ravistetaan bentseenillä ja suodatetaan bentseenillä kostutetun suodatinpaperin läpi.
6. Suodatetaan. Tämä tehdään nyt ulkoisesti jäähdytettynä ja sekoittaen emäksiseksi lisäämällä varovasti vahvaa natriumhydroksidia (NaOH-liuos) erotussuppiloon. Tätä prosessia varten tarvitaan pH-paperia. Seuraavaksi erotetaan bentseenikerros ja kuivataan haihduttamalla bentseeni tyhjiössä.
7. Haihdutetaan bentseeni. Punainen jäännös (4) liuotetaan sitten 50 ml:aan metanolia. Pelkistetään se 1,5 g:n Raney-nikkelikatalyytin päällä vetykaasulla (H2).
8. Poistetaan Raney-nikkeli suodattamalla ja metanoli haihduttamalla tyhjössä.
9. Lisätään Raney-nikkeliä. Liuotetaan jäännös bentseeniin. Se voidaan puhdistaa ajamalla alumiinioksidilla täytetyn kromatografiakolonnin läpi. Kun bentseeniliuotin on haihdutettu tyhjiössä, liuotetaan keltaisen värinen ja öljyinen emäs toiseen 50 ml:aan metanolia.
10. Liuotetaan sitten liuosta. Tämä neutraloidaan bromivetyhapolla (ei liikaa, sillä muuten se hyökkää fenoliesterin metoksiryhmään, joka jää toistaiseksi jäljelle) pH-arvoon 7 ja haihdutetaan tyhjiössä. Tämän jäännös kiteytyy, kun sitä raaputetaan lasisauvalla.
11 . Liuotetaan tämä käyttäen pientä vesimäärää (mutta riittävästi). Kun se on kuumennettu kiehumispisteeseen, lisätään värinpoistohiiltä. Sitten suodatetaan kuuma liuos pois. Näin saadaan 1,5 g yhdisteen 1-(p-metoksibentsyyli)-1,2,3,4,5,6,7,8-okttahydroisokinoliinihydrobromidia (suola) (5), joka on värittöminä prismoina ja jonka sulamispiste on 197-198°С.
Tämä isokinoliinituote muunnetaan sitten jollakin useista tavoista rasemorfaaniksi (levorfanoli+dekstrofaani). Saatetaan löytää muitakin hyvin toimivia menetelmiä, mutta tämä on luultavasti paras menetelmä, koska se metylisoi yhdisteen samanaikaisesti pelkistämisen kanssa.
9. Lisätään Raney-nikkeliä. Liuotetaan jäännös bentseeniin. Se voidaan puhdistaa ajamalla alumiinioksidilla täytetyn kromatografiakolonnin läpi. Kun bentseeniliuotin on haihdutettu tyhjiössä, liuotetaan keltaisen värinen ja öljyinen emäs toiseen 50 ml:aan metanolia.
10. Liuotetaan sitten liuosta. Tämä neutraloidaan bromivetyhapolla (ei liikaa, sillä muuten se hyökkää fenoliesterin metoksiryhmään, joka jää toistaiseksi jäljelle) pH-arvoon 7 ja haihdutetaan tyhjiössä. Tämän jäännös kiteytyy, kun sitä raaputetaan lasisauvalla.
11 . Liuotetaan tämä käyttäen pientä vesimäärää (mutta riittävästi). Kun se on kuumennettu kiehumispisteeseen, lisätään värinpoistohiiltä. Sitten suodatetaan kuuma liuos pois. Näin saadaan 1,5 g yhdisteen 1-(p-metoksibentsyyli)-1,2,3,4,5,6,7,8-okttahydroisokinoliinihydrobromidia (suola) (5), joka on värittöminä prismoina ja jonka sulamispiste on 197-198°С.
Tämä isokinoliinituote muunnetaan sitten jollakin useista tavoista rasemorfaaniksi (levorfanoli+dekstrofaani). Saatetaan löytää muitakin hyvin toimivia menetelmiä, mutta tämä on luultavasti paras menetelmä, koska se metylisoi yhdisteen samanaikaisesti pelkistämisen kanssa.
Pelkistetään kinoliini katalyyttisesti formaldehydin läsnä ollessa jollakin monista hyväksyttävistä menetelmistä (yleinen katalyyttinen pelkistäminen - monet toimivat tämän kaltaisen puolikompleksisen, syklisen aryyliamiinin kanssa). Muistakaa vain käyttää formaldehydiä! Muussa tapauksessa käytetään toista menetelmää.
Toinen, erilainen tapa saattaa prosessi päätökseen on seuraava.
Toinen, erilainen tapa saattaa prosessi päätökseen on seuraava.
Raney-nikkelipelkistyksen jälkeen tuote erotetaan katalyytistä ja puhdistetaan aiemmin kuvatulla tavalla. Reagoi nyt tuote (5 ) formaldehydin (CH2O) ja vetykaasun (H2) tai muurahaishapon kanssa, jolloin saadaan aikaan isokinoliinin 2-metyylisubstituutio. Kuumenna tätä kymmenen kertaa (x10) sen painon verran fosforihappoa (ominaispaino 1,75, 88 %) 140-150 °C:ssa noin 70 tuntia tai hieman kauemmin. Näin saatu ruskea liuos jäähdytetään jäähileellä (vedellä ja myös ulkoisesti) ja tehdään huolellisesti emäksiseksi ammoniakilla pH-indikaattorin fenolftaleiinin avulla. Ks. jäljempänä kohta kiteytyminen, koska sitä sovelletaan nimenomaan tässä tapauksessa.
Jos oletetaan, että tuote pidetään Racemorphan-vaiheessa ja kiteytetään, tämä voidaan tehdä anisolilla ja laimealla etyylialkoholilla.
Racemorfaanin uudelleenkiteyttäminen.
(Tarkemmin sanottuna aloitetaan siitä, mihin edellisessä kappaleessa jäätiin)
Uuttamisessa ravistetaan vapaa emäs pois dietyylieetterillä ja haihdutetaan sitten eetteri tyhjössä. Tämän jälkeen rasemorfaani sublimoidaan öljykylvyssä 180 - 199°С:n lämpötilassa 0,3 mm Hg:n tyhjiössä. Tämä voidaan kiteyttää uudelleen kerran anisolista (ja ehkä laimeasta etanolista?). Eetterin haihduttamisen jälkeen voidaan myös kiteyttää uudelleen kahdesti anisolia käyttäen tai anisolia ja laimennettua etyylialkoholia toisen uudelleenkiteytyksen yhteydessä(?). Rasmorfaanin liukoisinta suolaa on ilmeisesti hydrobromidi, mutta voidaan käyttää myös hydrokloridia tai ilmeisesti jopa sulfaattia (voisikohan tätä suolaa valmistaa ennen uudelleenkiteyttämistä?)? Siitä olisi varmasti apua). Voisit kuitenkin varmuuden vuoksi tarkistaa sulfaatin käyttökelpoisuuden.
Uuttamisessa ravistetaan vapaa emäs pois dietyylieetterillä ja haihdutetaan sitten eetteri tyhjössä. Tämän jälkeen rasemorfaani sublimoidaan öljykylvyssä 180 - 199°С:n lämpötilassa 0,3 mm Hg:n tyhjiössä. Tämä voidaan kiteyttää uudelleen kerran anisolista (ja ehkä laimeasta etanolista?). Eetterin haihduttamisen jälkeen voidaan myös kiteyttää uudelleen kahdesti anisolia käyttäen tai anisolia ja laimennettua etyylialkoholia toisen uudelleenkiteytyksen yhteydessä(?). Rasmorfaanin liukoisinta suolaa on ilmeisesti hydrobromidi, mutta voidaan käyttää myös hydrokloridia tai ilmeisesti jopa sulfaattia (voisikohan tätä suolaa valmistaa ennen uudelleenkiteyttämistä?)? Siitä olisi varmasti apua). Voisit kuitenkin varmuuden vuoksi tarkistaa sulfaatin käyttökelpoisuuden.
Levorphanol
Jos kuitenkin halutaan kaksi kertaa tehokkaampi ja vähemmän myrkyllinen (ikään kuin ensimmäinen yhdiste olisi edes lähellekään yhtä myrkyllinen kuin martini) yhdiste levorfanoli (puhdas opioidi tästä opioidin ja NMDA-reseptoreihin vaikuttavan aineen, joka on dekstrofaani, kuten aiemmin mainittiin, raseemisesta seoksesta), optisen erotuksen l-viinihapolla pitäisi tuottaa levorfanolitartraattia, joka voidaan erottaa jäljelle jäävästä dekstrofaanin emäksisestä aineesta. Dekstrofaani voidaan myös säästää ja valmistaa hydrobromidisuolaksi käytettäväksi ketamiinin kaltaisena dissosiatiivisena ja psykotomimeettisenä aineena paljon suuremmilla annoksilla kuin ne, joilla rasemorfaani on aktiivinen opioidianalgeettisena aineena. En itse asiassa suosittelisi tätä viimeistä vaihetta (resoluutio), vaikka levorfanoli on mielestäni yksi kaikkien aikojen suurimmista opioideista, koska se saattaa vähentää optisen resoluution suorittamisen saantoja, eikä se todellakaan ole ylimääräisen vaivan arvoista, koska sinun on yksinkertaisesti vain valmistettava rasemorfaaniannos kaksi kertaa suuremmaksi kuin mitä levorfanoliannos olisi (tarkista ylhäältä ohjeet). Se ei ole merkittävästi myrkyllisempi tai mitään, joten kehottaisin sinua todella pitämään rasemorfaanin sellaisenaan. Tehokkaampi kuin heroiini: mutta älä odota sen tai levorfanolin tuottavan mitään nopeaa ryntäystä tai euforian välähdystä, kuten heroiini, fentanyyli tai morfiini, vaikka ne tuottavatkin ryntäyksen nuuskaamalla tai pistämällä, ja (riippumatta siitä, miten niitä otetaan), sekä rasemorfaani että levorfanoli itse asiassa tuottavat tasaisemman tilan ja jopa voimakkaamman euforian tunteen kuin jopa morfiini tai Demerol. Ne ovat erittäin euforisoivia, mutta se vie hieman aikaa: noin 30-45 minuuttia tai enemmän ennen kuin suuret vaikutukset alkavat, kun ne otetaan suun kautta; tai noin viisi minuuttia injektion jälkeen (noin viisitoista minuuttia nuuskaamisen jälkeen), joten älä ota lisää, jos luulet, ettei se toimi(!), koska se toimii! Huippu saavutetaan noin puolentoista (jopa kahden) tunnin kuluttua (ja sitten huippu kestää tunteja ja tunteja). Huippu injektion jälkeen on noin tunti; tai tunti ja viisitoista minuuttia insuffaation jälkeen.
Käytettiinpä sitten rasemorfaania tai levorfanolia, on erittäin tärkeää, että käytössä on vaaka, jolla voidaan mitata tarkasti 1-2 milligrammaan asti. Suun kautta otettuna 3-4 mg levorfanolia on erittäin voimakas annos. Usko tätä joltain, jolla on paljon henkilökohtaista kokemusta (farmaseuttisesti tuotetusta levorfanolista) tästä ihanasta, mutta vakavasti voimakkaasta yhdisteestä. Racemorphan on periaatteessa puolet vähemmän voimakas. Injektiona molemmat aineet ovat noin kaksi kertaa tehokkaampia kuin suun kautta otettuna. Varoitetaan! Nämä ovat erittäin voimakkaita huumaavia analgeetteja!
Käytettiinpä sitten rasemorfaania tai levorfanolia, on erittäin tärkeää, että käytössä on vaaka, jolla voidaan mitata tarkasti 1-2 milligrammaan asti. Suun kautta otettuna 3-4 mg levorfanolia on erittäin voimakas annos. Usko tätä joltain, jolla on paljon henkilökohtaista kokemusta (farmaseuttisesti tuotetusta levorfanolista) tästä ihanasta, mutta vakavasti voimakkaasta yhdisteestä. Racemorphan on periaatteessa puolet vähemmän voimakas. Injektiona molemmat aineet ovat noin kaksi kertaa tehokkaampia kuin suun kautta otettuna. Varoitetaan! Nämä ovat erittäin voimakkaita huumaavia analgeetteja!
Last edited by a moderator:
