Johdanto
Tämä katsaus kattaa synteettisten kannabinoidiyhdisteiden synteesireitit ja farmakologian. Synteettiset kannabinoidit ovat luokka uusia psykoaktiivisia aineita, jotka toimivat kannabinoidireseptorien agonisteina. Tämä yhdisteryhmä on rakenteellisesti monimuotoinen ja muuttuu nopeasti, ja viime vuosikymmenen aikana on kehitetty useita molekyylisukupolvia. Synteettisten kannabinoidien rakenteellista monimuotoisuutta tukee se, että salakemistit voivat hyödyntää laajoja kemiallisia mahdollisuuksia, ja sitä edistävät pyrkimykset pysyä oikeudellisten paineiden edellä.
Mikä on synteettiset kannabinoidit
Kannabis sisältää suuren määrän yhdisteitä, jotka tunnetaan nimellä "kannabinoidit". Kasvi tuottaa niitä luonnostaan, ja tärkein niistä on tetrahydrokannabinoli eli THC. Tämä on kannabiksen tärkein yhdiste, joka on vastuussa kannabiksen vaikutuksista. Kannabiksen kannabinoidit kohdistuvat kannabinoidireseptoreihin, joita on kahta eri tyyppiä, CB1- ja CB2-reseptoreita. CB1-reseptoreita on pääasiassa aivoissa, ja psykologisista vaikutuksista vastaa kannabinoidien vuorovaikutus näiden reseptorien kanssa. CB2-reseptoreita esiintyy pääasiassa immuunijärjestelmässä, ja ne ovat osittain vastuussa kannabiksen tulehdusta ehkäisevistä ja mahdollisista lääkkeellisistä hyödyistä (vaikka joissakin tapauksissa nämä johtuvat myös vuorovaikutuksesta CB1-reseptorien kanssa).
Miksi meillä ylipäätään on reseptoreita, joita kannabiksen kemikaalit pystyvät aktivoimaan? Kannabinoidireseptoreita aktivoivat yleensä niin sanotut "endogeeniset kannabinoidit" - toisin sanoen kehossamme tuotetut kannabinoidikemikaalit. Yksi näistä on anandamidi, välittäjäaine, jolla on useita tehtäviä muun muassa kivun, ruokahalun ja muistin kannalta. Endogeenisten kannabinoidien tehtäviä tutkitaan edelleen - ne löydettiin vasta sen jälkeen, kun THC:n vaikutuksia elimistössä oli tutkittu, ja siksi kemikaaliluokka ja reseptorit on nimetty kannabiksen mukaan.
Synteettiset kannabinoidit ovat yhdisteiden luokka, joka on alun perin syntetisoitu kannabinoidireseptorien ja kannabiksen mahdollisten lääkinnällisten hyötyjen tutkimiseksi edelleen. Mitään niistä ei esiinny luonnostaan kannabiksessa - ne kaikki ovat laboratoriosynteesin tuotteita. Niitä alettiin kehittää 1970-luvulla, ja aluksi ne olivat rakenteeltaan samankaltaisia kuin THC. Sittemmin on kuitenkin syntetisoitu monenlaisia yhdisteitä, joiden rakenne poikkeaa huomattavasti THC:stä. Yhteistä niille kaikille on niiden vuorovaikutus kannabinoidireseptorien kanssa.
Synteettisten kannabinoidien ryhmittelytapa on vaihteleva. Joissakin tutkimuksissa ne on jaettu kolmeen hyvin laajaan ryhmään: klassiset kannabinoidit, jotka ovat rakenteellisesti samankaltaisia kuin THC; aminoalkylindolit, suurin ryhmä, joka voidaan jakaa edelleen alaluokkiin; ja ei-klassiset kannabinoidit, joihin kuuluvat yhdisteet, kuten sykloheksyylifenolit. Muissa luokittelujärjestelmissä käytetään seitsemää tai useampaa ryhmää, jotka ovat rakenteellisesti spesifisempiä. Ongelma uusien ja erilaisten synteettisten kannabinoidien suuressa määrässä, joita tuotetaan sekä tutkimukseen että laittomaan käyttöön, on se, että joissakin tapauksissa niitä ei voida luokitella joihinkin näistä järjestelmistä, mikä on saanut jotkut tutkijat ehdottamaan, että ne pitäisi sen sijaan luokitella biologisen aktiivisuuden mukaan.
Toimintatavan suhteen THC:n kaltaisten luonnollisten kannabinoidien ja synteettisten kannabinoidien välillä on vain vähäisiä eroja. Vaikka ne vaikuttavat samoihin kannabinoidireseptoreihin, THC on vain osittainen agonisti, kun taas synteettiset kannabinoidit ovat täysagonisteja. Nämä termit vaativat hieman selitystä niille, jotka eivät tunne niitä. Agonisti on molekyyli, joka sitoutuu reseptoriin ja aktivoi sen; osittainen agonisti ei kuitenkaan aiheuta maksimaalista vastetta, kun taas täysi agonisti voi. Se, että synteettiset kannabinoidit ovat täysiä agonisteja, tarkoittaa, että niiden teho on THC:hen verrattuna suurempi; eläinkokeiden mukaan niiden teho voi olla 2-100 kertaa suurempi kuin THC:n.
Synteettisten kannabinoidien eristämisestä "spice"-mausteesta raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 2008, mutta niiden käytöstä "laillisissa huumausaineissa" on raportoitu jo aiemmin. Koska kannabis on luokiteltu laittomaksi huumausaineeksi monissa maissa, synteettiset kannabinoidit voivat vaikuttaa houkuttelevalta korvikkeelta monille kannabiksen tupakoitsijoille. Synteettiset kannabinoidit ovat itse kiinteitä aineita, mutta ne liuotetaan liuottimiin ja ruiskutetaan kuivattujen yrttien päälle, joita voidaan sitten polttaa.
Synteettiset kannabinoidit ovat yhdisteiden luokka, joka on alun perin syntetisoitu kannabinoidireseptorien ja kannabiksen mahdollisten lääkinnällisten hyötyjen tutkimiseksi edelleen. Mitään niistä ei esiinny luonnostaan kannabiksessa - ne kaikki ovat laboratoriosynteesin tuotteita. Niitä alettiin kehittää 1970-luvulla, ja aluksi ne olivat rakenteeltaan samankaltaisia kuin THC. Sittemmin on kuitenkin syntetisoitu monenlaisia yhdisteitä, joiden rakenne poikkeaa huomattavasti THC:stä. Yhteistä niille kaikille on niiden vuorovaikutus kannabinoidireseptorien kanssa.
Synteettisten kannabinoidien ryhmittelytapa on vaihteleva. Joissakin tutkimuksissa ne on jaettu kolmeen hyvin laajaan ryhmään: klassiset kannabinoidit, jotka ovat rakenteellisesti samankaltaisia kuin THC; aminoalkylindolit, suurin ryhmä, joka voidaan jakaa edelleen alaluokkiin; ja ei-klassiset kannabinoidit, joihin kuuluvat yhdisteet, kuten sykloheksyylifenolit. Muissa luokittelujärjestelmissä käytetään seitsemää tai useampaa ryhmää, jotka ovat rakenteellisesti spesifisempiä. Ongelma uusien ja erilaisten synteettisten kannabinoidien suuressa määrässä, joita tuotetaan sekä tutkimukseen että laittomaan käyttöön, on se, että joissakin tapauksissa niitä ei voida luokitella joihinkin näistä järjestelmistä, mikä on saanut jotkut tutkijat ehdottamaan, että ne pitäisi sen sijaan luokitella biologisen aktiivisuuden mukaan.
Toimintatavan suhteen THC:n kaltaisten luonnollisten kannabinoidien ja synteettisten kannabinoidien välillä on vain vähäisiä eroja. Vaikka ne vaikuttavat samoihin kannabinoidireseptoreihin, THC on vain osittainen agonisti, kun taas synteettiset kannabinoidit ovat täysagonisteja. Nämä termit vaativat hieman selitystä niille, jotka eivät tunne niitä. Agonisti on molekyyli, joka sitoutuu reseptoriin ja aktivoi sen; osittainen agonisti ei kuitenkaan aiheuta maksimaalista vastetta, kun taas täysi agonisti voi. Se, että synteettiset kannabinoidit ovat täysiä agonisteja, tarkoittaa, että niiden teho on THC:hen verrattuna suurempi; eläinkokeiden mukaan niiden teho voi olla 2-100 kertaa suurempi kuin THC:n.
Synteettisten kannabinoidien eristämisestä "spice"-mausteesta raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 2008, mutta niiden käytöstä "laillisissa huumausaineissa" on raportoitu jo aiemmin. Koska kannabis on luokiteltu laittomaksi huumausaineeksi monissa maissa, synteettiset kannabinoidit voivat vaikuttaa houkuttelevalta korvikkeelta monille kannabiksen tupakoitsijoille. Synteettiset kannabinoidit ovat itse kiinteitä aineita, mutta ne liuotetaan liuottimiin ja ruiskutetaan kuivattujen yrttien päälle, joita voidaan sitten polttaa.
Synteesitiet
Useimmat synteettiset kannabinoidit syntetisoidaan yleisen periaatteen mukaisesti: ydin + linkitetty sato linkkerillä + häntä. Yksinkertaisin esimerkki on JWH-018:n synteesi: indoli + 1-bentsoyylikloridi + 1-bromipentyyli. Alla on esitetty synteesikaavio, jossa ryhmät on erotettu toisistaan väreillä.
Melko yksinkertaiset synteesireitit mahdollistavat vaihtoehtoisten synteettisten kannabinoidien rakentamisen, joilla on tietty affiniteetti CB1-reseptoreihin (CB1R).
Synteettisten kannabinoidien yleiset rakennetiedot, esimerkkinä JWH-018, jossa katkoviivat ovat sidoksia.
Siirryttäessä tämän alkylindolirungon erilliseen osaan testattiin yhdisteitä, joissa naftyylirenkaan ympärillä oli metoksi-, alkyyli- ja halogeenisubstituutioita. Nämä analogit kannustivat havaintoon, että lisäykset renkaan steriilisesti estettyihin kohtiin eivät sietäneet, kun taas vapaasti käytettävissä oleviin kohtiin lisätyt ryhmät sietivät ja joskus jopa paransivat aktiivisuutta. Moninkertaisia aromaattisia pinoutumisvuorovaikutuksia on havaittu myös in silico korkean affiniteetin CB1R-ligandien ja CB1R:n transmembraanialueiden 3-6 välillä, joka on alue, jossa on runsaasti tyrosiini-, fenyylialaniini- ja tryptofaanijäämiä. Lisäksi useat näissä telakointitutkimuksissa käytetyt yhdisteet olivat JWH-sarjan analogeja, joista puuttui nimenomaan karbonyylihappi, mutta jotka silti säilyttivät CB1R-aktiivisuuden, mikä kyseenalaistaa kolmen pisteen teorian keskeisen periaatteen ja tukee π-pinoamistulkintaa. Tämä π-pinoamisella CB1R-agonistiin sitoutumisen teoria, joka riitti selittämään naftoylindoli-SCB:iden affiniteetin, ei kuitenkaan pystynyt selittämään seuraavia SCB-sukupolvia. Näihin kuuluvat karboksamidit, joissa naftoyyliryhmä on korvattu valiinin ei-aromaattisella johdannaisella. Sittemmin tehtiin monia SAR-tutkimuksia näiden laajempien telineen muutosten vaikutusten määrittämiseksi CB1R-affiniteettiin, mukaan lukien indoliytimen korvaaminen läheisesti sukua olevalla indatsolilla, valinamidin sivuketjun muuttaminen, terminaalisen karboksamidin vaihtaminen metyyliesteriksi ja N-alkyyliketjun terminaalisen pään fluoraus. Tämän monimuotoisuutta sietävän SAR:n tueksi on tähän mennessä tunnistettu satoja tunnettuja SCB-yhdisteitä, jotka on tunnistettu takavarikoiduista tuotteista, ja selvitetty kymmeniä uusia rakennemuutoksia, jotka eivät heikennä CB1R-aktiivisuutta, mutta ovat samalla vaikeammin havaittavissa. Tämän laajentumisen jälkeen SAR:n helppo rakenteellinen yleistäminen kaikkiin tunnettuihin SCB-yhdisteisiin on myös vaikeutunut huomattavasti. Kuitenkin prototyyppisten naftoindoli-SCB:iden perusteella yleiset SCB-rakenteet voidaan rajata neljään alueeseen: ydin, pää, linkkeri ja häntä.
Suurin osa laittomista tuotteista takavarikoiduista SCB-yhdisteistä sisältää edelleen indoli- tai indatsoliytimiä, kun taas yleiset otsaryhmät koostuvat suurista aryyliryhmistä, hydrofobisista ryhmistä tai valiinijohdannaisista. Nämä kaksi aluetta ovat useimmiten yhteydessä toisiinsa asyyli-, amidi- tai esterisidoksilla. Useimmat häntäryhmät ovat alkyyliketjuja, erityisesti pentyylilajikkeita ja niiden terminaalisesti fluorattuja analogeja, vaikka sykloheksyylimetyyli- ja bentsyylihäntäryhmiä on myös huomattavia. Kaiken kaikkiaan, kun otetaan huomioon kullakin alueella havaittujen variaatioiden määrä näillä tunnetuilla SCB-yhdisteillä, kymmenistä satoihin tuhansiin erilaisia yhdistelmä SCB-molekyylejä on ajateltavissa, vaikka otettaisiinkin huomioon rajoitukset, kuten synteesin helppous, lähtöaineiden kustannukset ja eri osien yhteensopimattomuus neljän alueen välillä. Näin ollen SCB-molekyyleille on vielä paljon kemiallista tilaa, jota voitaisiin uskottavasti hyödyntää salaisessa tuotannossa.
Koska molekyylejä, joilla on agonistista aktiivisuutta CB1R:ssä, on vaikuttavan laaja valikoima, käytettävissä on useita synteettisiä reittejä SCB:iden tuottamiseksi yksinkertaisella ja kustannustehokkaalla tavalla. Monet hallitsevimmista reiteistä ovat peräisin John Huffmanin ryhmän työstä, jossa tutkittiin CB1R:n SAR-arvoja naftoyyli-indolia ja -pyrrolia sisältäville yhdisteille. Koska C3 on indoliytimen ensisijainen elektrofiilisen substituution paikka, naftoliinit saatiin helposti aikaan Friedel-Crafts-asylaatiolla, jota seurasi N-alkylaatio. Sitä vastoin pyrroliytimen asylointi tapahtuu sekä C2- että C3-kohdassa: C3-selektiivisyyden saavuttamiseksi tarvitaan N-sulfonyyliohjausryhmän lisäystä sekä liuottimen ja lämpötilan muutoksia. Sekä synteettisen monimutkaisuuden että pyrroli SCB:n CB1R-aktiivisuuden vähenemisen vuoksi on perusteltua priorisoida naftoylindoli-telinekehikko tulevaa yhdisteiden tuotantoa varten. Vuosien mittaan tätä klassista reittiä on muunneltu useilla eri tavoilla 3-asylindoli-SCB-yhdisteiden tuottamiseksi, kuten N-alkylointi ennen 3-asylointia ja mikroaalto-avusteinen yhden pottisynteesi. Koska monet uudemman sukupolven SCB-yhdisteet sisältävät amidi- ja esterisidoksia ydin- ja pääryhmien välillä, näiden yhdisteiden syntetisointi edellyttää hieman erilaisia lähestymistapoja. Yksi helpoimmista menetelmistä näiden SCB-yhdisteiden tuottamiseksi on 1H-indolin N-alkylointi. Indolin C3-aseman reaktiivisuus mahdollistaa trifluorietikkahappoanhydridin lisäämisen raa'an N-alkyloidun tuotteen kanssa. Syntyneet 1-alkyyli-3-trifluorietikkasylindolit hydrolysoidaan sen jälkeen karboksyylihapoksi. Tämä happo voidaan sitten muuntaa happokloridiksi tai aktivoida tavanomaisilla kytkentäreagensseilla; reaktiossa amiinin tai alkoholin kanssa saadaan vastaavat amidi- tai esterisidoksiset indoli-SCB:t. Sen sijaan amidi- ja esterisidoksiset indatsolianalogit, joilla ei ole C3-reaktiivisuutta, edellyttävät suojatun indatsoli-3-karboksyylihapon käyttöä, usein metyyliesterinä. N-alkyloinnin jälkeen happo voidaan suojata, jolloin amiinit ja alkoholit voidaan kytkeä kuten ennenkin. Tämä ristiriita selittää myös tunnistettujen asyyliindatsoli SCB:iden suhteellisen vähäisen määrän, koska indatsolin Friedel-Crafts-asylaatio ei yleensä tapahdu C3:ssa, mikä edellyttää lisämuutoksia ja lisää synteesin monimutkaisuutta.
Esimerkkejä
Esimerkkeinä erilaisista synteettisistä kannabinoideista, jotka syntetisoidaan edellä esitettyjen menetelmien mukaisesti, voidaan esittää yhdisteitä, kuten JWH-073, JWH-018, AM-2201 ja JWH-200. Indolirenkaan (hännän) substituentteja muutettiin tässä rivissä, se muuttaa niiden affiniteettia CB1R:lle 12,9 ± 3,4 JWH-073:n osalta, 9,00 ± 5,00 nM JWH-018:n osalta, 1,0 nM AM-2201:n osalta (tehon kasvaessa).
ADBICA:n, PB-22:n, JWH-018:n, JWH-250:n ja UR-144:n rivillä kiinnittyneet ryhmät on korvattu (JWH-018:n naftyyliryhmä muilla), se muuttaa myös niiden CB1R-affiniteettia 0,69 nM ADBICA: lle, 5,1 nM PB-22:lle, 9,00 ± 5,00 nM JWH-018:lle, 11,00 nM JWH-250:lle, 150 nM UR-144:lle (teho vähenee).
Eri yhdisteiden synteesit tapahtuvat samankaltaisissa olosuhteissa reagensseja ja kuormituksia muuttaen, mikä antaa kemisteille laajat mahdollisuudet.
Last edited:
