Efedriini juhend

Sissejuhatus

Efedriinil, looduslikult esineval alkaloidil, on rikas ajalugu, mis on sügavalt põimunud traditsioonilise meditsiini ja kaasaegse farmakoloogiaga. Efedriin isoleeriti esmakordselt 1885. aastal ja seda hakati kaubanduslikult kasutama 1926. aastal. See on kantud Maailma Terviseorganisatsiooni oluliste ravimite loetellu. See on saadaval geneerilise ravimina. See ühend on saadud taimedest nagu Ephedra sinica ja on leidnud rakendusi alates dekongestantidest kuni kaalulangetamise abivahenditeni. Käesoleva põhjaliku juhendi eesmärk on valgustada efedriini, uurides selle füüsikalisi ja keemilisi omadusi, sünteesimeetodeid, kasutusviise, õiguslikku seisundit, ladustamist, kõrvaldamist, toksilisust ja selle käitlemist reguleerivaid eeskirju.

Efedriinvesinikkloriidi kristallid

Efedriini keemilised omadused

Efedriin, mida liigitatakse sümpatomimeetiliste amiinide ja asendusamfetamiini hulka, sarnaneb molekulaarstruktuuri poolest fenüülpropanolamiini, metamfetamiini ja adrenaliini (adrenaliini) omaga. Keemilise koostise poolest leidub see fenetüülamiini skeletiga alkaloid tavaliselt erinevates Ephedra perekonna Ephedraceae sugukonna taimedes. Selle peamine toimemoodus seisneb noradrenaliini (noradrenaliini) aktiivsuse suurendamises adrenergilistel retseptoritel. Tavaliselt turustatakse seda vesinikkloriidi või sulfaatsoola kujul.

Efedriini struktuur

Efedriinil on optiline isomeerilisus ja kaks kiraalset keskust, mistõttu tekib neli stereoisomeeri. Konventsioon nimetab stereokeemilise (1R,2S) ja (1S,2R) enantiomeeride paari efedriiniks, samas kui stereokeemilise (1R,2R) ja (1S,2S) enantiomeeride paari nimetatakse pseudoefedriiniks. Funktsionaalselt on efedriin asendatud amfetamiin ja struktuuriliselt analoogne metamfetamiiniga, mida eristab ainult hüdroksüülrühma (-OH) olemasolu.

Kaubanduslikult kättesaadav isomeer on konkreetselt (-)-(1R,2S)-efedriin. Vananenud D/L-süsteemis tähistatakse (+)-efedriini kui D-efedriini ja (-)-efedriini kui L-efedriini, kusjuures Fisheri projektsioonis on fenüülrõngas paigutatud allapoole.

Oluline on märkida, et sageli tekivad segadused D/L-süsteemi (väikekirjadega) ja d/l-süsteemi (väiketähtedega) vahel, mis viib vääratähenduste tekkimiseni. Selles stsenaariumis on levorotaarne l-efedriin ekslikult tähistatud kui L-efedriin ja dekstrorotaarne d-pseudoefedriin (selle diastereomeer) on ebatäpselt nimetatud D-pseudoefedriiniks. Kahe enantiomeeri IUPAC-nimetused on (1R,2S)-2-metüülamino-1-fenüülpropaan-1-ool ja (1S,2R)-2-metüülamino-1-fenüülpropaan-1-ool, sünonüümiks on erütroefedriin.

Efedriini isomeerid

Efedriini füüsikalised omadused

Efedriin on kristalliline pulber, millel on puhas valge värvus, mis on lõhnatu või kergelt aromaatne. Sellel on iseloomulik mõru maitse. Efedriinil on kristalliline struktuur, millel on hästi määratletud geomeetriline muster. Eelkõige on efedriinil märkimisväärne vees lahustuvus, mis mõjutab selle kasutamist ravimites ja ravimpreparaatides.

Sooja ilmaga aurustub see aeglaselt. Veevaba aine sulab 36 °C juures ja poolhüdraat sulab 42 °C juures. See on nõrk alus, mille pKa = 9,6. Efedriin laguneb valguse toimel. Õlilahused võivad olla küüslaugulise lõhnaga. See lahustub vees (1:20) ja alkoholis, kloroformis, eetris, glütseroolis, oliiviõlis ja vedelas parafiinis (Windholz, 1983). Petrooleetris on jahutamisel peaaegu lahustumatu.

Kuna efedriin on tugev alus, tõrjub ta oma sooladest välja ammoniaaki. Leiti, et soolade lahused vees, mille osakaal on 1-10 %, on äärmiselt stabiilsed. Pärast 6 kuu pikkust säilitamist toatemperatuuril ei ole tugevus muutunud. Keemistemperatuuril on lahused üsna tahkestunud.

• Efedriini vaba alus (vt joonis 2)
  Molekulvalem: C10H15NO
  Molekulmass: 165,2 g/mol
  Struktuurinimetus: (1R,2S)-2-metüülamino-1-fenüülpropaan-1-ool
• Efedriinvesinikkloriid
  Molekulvalem: C10H15ON-HCl
  Prismaatilised nõelad, mp 216°C. Lahustub kergesti alkoholis ja vees. Selle vesilahus on keemistemperatuuril stabiilne (vt joonis 1).
• Efedriinsulfaat
  Molekulvalem: C10H15ON-H2SO4
  Heksagonaalsed plaadid; mp 257°C. Alkoholis raskesti lahustuv, vees kergesti lahustuv, lakmuse suhtes neutraalne.
• Efedriini oksalaat
  Molekulvalem: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Prismaatilised nõelad. veest; mp 245°C. lagunedes; lakmuse suhtes neutraalne; külmas vees väga nõrgalt lahustuv (vt joonis 3).
• Efedriinfosfaat
  Molekulvalem: C10H15ON-H3PO4.
  Kristalliseerub alkoholist pikkade siidiste nõeltena; mp 178°C; lakmuspulbrile happeline.
• Pseudoefedriin
  Puhas pseudoefedriin kristalliseerub alkoholist rombiliste prismadena, mp 118°C (vt joonis 4). Erinevalt efedriinist lahustub vees vaid vähesel määral. Valmistati selle soolasid, mis andsid järgmised füüsikalised konstandid.
• Pseudoefedriinvesinikkloriid
  Molekulvalem: C10H15ON-HCl.
  Kristalliseerus alkoholist kangete nõeladena; mp 179-181 °C; vees ja alkoholis väga hästi lahustuv (vt joonis 5).
• Pseudoefedriinsulfaat
  Molekulvalem: C10H15ON-H2SO4 .
  Prismaatilised nõelad; terav mp puudub; lahustub kergesti vees ja alkoholis.
• Pseudoefedriini oksalaat
  Molekulvalem: 2C10H15ON-C2H2O4
  Nõelad; mp 218°C lagunemisel; raskesti lahustuv alkoholis; väga hästi lahustuv külmas H2O-s; lakmuse suhtes neutraalne (vt joonis 6).

Efedriini kristallid

Efedriini sünteesi viisid

Üks peamine tee efedriini saamiseks on traditsioonilised ekstraheerimismeetodid Ephedra taimesugukonnast, eriti Ephedra sinica'st. See looduslik lähenemisviis kasutab ära nende taimede alkaloidirikka sisu, mis nõuab ephedriini eraldamiseks keerulisest maatriksist hoolikat ekstraheerimis- ja puhastusprotsessi.

Samuti on olemas L-PAC viis efedriini sünteesimiseks. L-fenüülatsetüülkarbinool (L-PAC; (1)), mis on efedriini (3) lähteaine, toodetakse bensaldehüüdi biotransformatsiooni teel, kasutades pärmikultuure. L-PACi keemiline muundamine efedriiniks on osutunud soodsamaks kui ekstraheerimismeetod. L-PACi saab muundada keemilise reduktiivse aminatsiooni abil metüülamiiniga optiliselt puhtaks L-efedriiniks. Mikrolainekiirguse kasutamine keemiliseks sünteesiks on üha olulisem, kuna see pakub lihtsat alternatiivi klassikalistele keemilistele teedele, mis võimaldab kiireid reaktsioone, mis annavad kõrge konversiooni ja selektiivsuse.

Alternatiivina pakuvad keemilise sünteesi meetodid rohkem kontrollitud ja skaleeritavaid vahendeid efedriini tootmiseks. Üheks selliseks meetodiks on d,l-Efedriini süntees 1-Fenüül-1,2-propandioonist katalüütilise redutseerimise teel vesinikgaasi ja Adams'i katalüsaatoriga. 1-fenüül-1,2-propandiooni saab osta rahvusvaheliselt keemiaturult, teisi reagente ei ole nii raske osta. See on ühepotiline reaktsioon, milles kasutatakse õrnat kokkupuudet vesinikugaasi.

Teine märkimisväärne keemiline sünteesimeetod kasutab benseeni lähteainet, mis kondenseeritakse monokloropropioonhappe klorohüdriidiga alumiiniumkloriidi juuresolekul. Saadud klooretüülfenüülketoon kondenseerub metüülamiiniga, saades nii sekundaarse amiini, mis redutseeritakse efedriiniks.

Efedriini süntees propiofenoonist hõlmab mitmeastmelist protsessi, mis muudab lähteühendi soovitud alkaloidiks. Üks levinud sünteesitee on propiofenooni aminatsioon, mis on sünteesi peamine vaheühend. Esialgu toimub propiofenooni broomimine, mille käigus viiakse propanoonrühma 2 süsinikuaatomile bromirühm. Järgnevad sammud hõlmavad äsja moodustatud bromketooni asendamist, tavaliselt metüülamiini abil. Seejärel redutseeritakse aminoketoon selliste ainetega nagu naatriumborohüdriid (NaBH4) otse efedriiniks. Kuigi on olemas mitmesuguseid meetodeid, on süntees propiofenoonist hästi tõestatud tee efedriini tootmiseks farmaatsiatoodete jaoks sobivas mahus.

Valik loodusliku ekstraheerimise ja keemilise sünteesi vahel sõltub sellistest teguritest nagu kulud, skaleeritavus ja lõpptoote soovitud stereokeemia. Igal meetodil on omad probleemid ja need nõuavad orgaanilise keemia põhimõtete tundmist.

Efedriini rakendused

Efedriini, kesknärvisüsteemi (KNS) stimuleerivat ainet, kasutatakse tavaliselt anesteesia ajal hüpotensiooni vältimiseks. Kuigi seda on ajalooliselt kasutatud selliste haiguste puhul nagu astma, narkolepsia ja rasvumine, ei ole see nende haiguste eelistatud ravi. Selle tõhusus ninakinnisuse leevendamisel on endiselt ebaselge. Manustamisviisid on suukaudne manustamine või süstimine lihasesse, veeni või nahaaluselt. Intravenoosse kasutamise tulemuseks on kiire toime, samas kui lihasesse süstimisel võib kuluda umbes 20 minutit ja suukaudsel tarbimisel võib märgatava toime saavutamiseks kuluda kuni tund. Toime kestus on süstimisel ligikaudu üks tund ja suukaudsel manustamisel kuni neli tundi. Efedriin avaldab oma toimet α- ja β-adrenergiliste retseptorite aktiivsuse suurendamise teel.

Efedriini tabletid

Efedriini isoleeriti algselt 1885. aastal ja see võeti kaubanduslikule kasutamisele 1926. aastal ning see on kantud Maailma Terviseorganisatsiooni hädavajalike ravimite nimekirja. See on saadaval geneerilise ravimina ja esineb looduslikult Ephedra perekonna taimedes. Ameerika Ühendriikides on efedriini sisaldavad toidulisandid üldiselt keelatud, välja arvatud traditsioonilises hiina meditsiinis, kus seda tunnustatakse má huáng'ina.

Má huáng taim

Meditsiinis peegeldab efedriini kardiovaskulaarne toime adrenaliini mõju, mis suurendab vererõhku, südame löögisagedust ja kontraktiilsust. See toimib pseudoefedriini sarnaselt bronhodilataatorina, kuigi väiksema tõhususega. Efedriini on uuritud reisikahjustuse leevendamiseks ja teiste reisikahjustusravimite põhjustatud rahustava toime vähendamiseks. Lisaks on täheldatud selle kiiret ja püsivat tõhusust kaasasündinud müasteenilise sündroomi korral nii varases lapsepõlves kui ka täiskasvanutel, kellel on uudne COLQ-mutatsioon.

Mis puudutab kehakaalu langust, siis efedriin soodustab tagasihoidlikku lühiajalist kehakaalu langust, eriti rasvade puhul, kuid selle pikaajaline mõju on endiselt ebaselge. Ühend stimuleerib termogeneesi pruunis rasvkoes, mis esineb peamiselt hiirtel, ja vähendab mao tühjenemist. Kombineerituna metüülksantiinidega, nagu kofeiin ja teofülliin, moodustab efedriin ühendtooteid, nagu näiteks ECA stack, mis on populaarne kulturistide seas, kelle eesmärk on vähendada keha rasva. 2021. aasta süstemaatilises ülevaates täheldati efedriini kasutamisel 2 kg kaalukaotust võrreldes platseeboga, millega kaasnesid südame löögisageduse tõus, LDL-i vähenemine, HDL-i tõus ja vererõhu statistiliselt olulise erinevuse puudumine.

ECA rasvapõletaja

Ettevaatlikuks märkuseks on, et efedriini struktuurilise sarnasuse tõttu amfetamiinidega on efedriin vastuvõtlik väärkasutamisele metamfetamiini sünteesiks. Efedriini keemiline redutseerimine, eemaldades selle hüdroksüülrühma, on tuntud meetod metamfetamiini tootmisel. Seega on efedriin ÜRO narkootiliste ja psühhotroopsete ainete ebaseadusliku ringluse vastase konventsiooni kohaselt liigitatud I tabeli lähteaineks.

Metamfetamiini sünteesi vorm efedriin

Efedriini õiguslik staatus

Efedriini õiguslik staatus on keeruline, mida kujundavad erinevad jurisdiktsioonid ja mure selle kuritarvitamise võimalikkuse pärast. Selle aine liigitus on ülemaailmselt erinev, mis peegeldab selle ühendi mitmekülgset olemust.

Ravimite valdkonnas on efedriin tunnustatud oma terapeutiliste rakenduste poolest ja on sageli kättesaadav meditsiiniliseks kasutamiseks kontrollitud tingimustel. Reguleerivad asutused võivad kehtestada ranged suunised selle väljakirjutamise ja manustamise kohta, tagades selle vastutustundliku kasutamise kliinilistes tingimustes. Siiski muutub õiguslik olukord keerulisemaks, kui kaaluda efedriini lisamist käsimüügiravimitesse, eelkõige toidulisanditesse.

Paljudes piirkondades, sealhulgas Ameerika Ühendriikides, on kehtestatud ranged eeskirjad efedriini sisaldavate toidulisandite kohta. Ohutusprobleemide tõttu, mis on seotud selle väärkasutamisega kaalulangetamiseks ja sportliku soorituse suurendamiseks, on mitmed riigid keelanud või piiranud efedriini lisamist kõnealustesse toidulisanditesse. Siiski on olemas erandeid, eelkõige traditsioonilises Hiina meditsiinis, kus efedriini sisaldavad preparaadid, näiteks má huáng, on tunnustatud ja lubatud.

Kanada: Efedriini võib müüa hingamise eesmärgil 8 milligrammi annustes käsimüügiravimina.
Rootsi: Efedriin on retseptiravim.

Säilitamine

Säilitage seda ravimit toatemperatuuril, vahemikus 59 kuni 77 °F (15 kuni 25 °C). Hoida eemal kuumusest, niiskusest ja valgusest. Ärge hoidke vannitoas. Hoidke efedriini lastele kättesaamatus kohas ja eemal lemmikloomadest.

Efedriini farmakoloogia ja toksikoloogia

Toksikodünaamika
Efedriin võib põhjustada adrenergiliste retseptorite stimuleerimist ja neuronaalset noradrenaliini vabanemist (Kelley 1998).

Farmakodünaamika
Efedriinil on nii alfa- kui ka beeta-adrenergiline toime ning nii otsene kui ka kaudne toime retseptoritele. See tõstab vererõhku nii südamevoolu suurendamise kui ka perifeerse vasokonstriktsiooni esilekutsumise kaudu (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). See võib tekitada bronhodilatatsiooni. Kohalikul kasutamisel põhjustab see pupillide laienemist. Peamised metaboolsed mõjud üleannustamise korral on hüperglükeemia ja hüpokaleemia. Efedriin on tsentraalselt toimiv hingamist stimuleeriv aine ja võib suurendada motoorset aktiivsust.

Toksilisus
Efedriini kontsentratsioonid olid kolmel surmaga lõppenud patsiendil 3,49, 7,85 ja 20,5 mg/l (Kelley 1998). Siiski on teatatud ellujäämisest 23 mg/l tasemel (Basalt ja Cravey 1995).

Järeldus

Kokkuvõtteks võib öelda, et käesolevas uurimuses on süvenetud efedriini keerulistesse tahkudesse, alates selle ajaloolistest juurtest kuni selle tänapäevase tähtsuseni. Uuritud on efedriini kristallilist olemust, sünteesimeetodeid, mitmesuguseid rakendusi ja õiguslikke kaalutlusi.