MDMA (3,4-metilendioxi-N-metilanfetamina) (molly, mandy, emma, MD, éxtasis, E, X, XTC, rolls, beans) - es una sustancia psicoactiva que pertenece a la clase de las feniletilaminas. El consumo de MDMA se asocia a efectos estimulantes, euforia, satisfacción, etc. La MDMA tiene un perfil farmacológico complejo, que consiste principalmente en sus efectos como inhibidor de la liberación y recaptación de monoaminas y sus efectos adicionales que implican la limitación de la síntesis y degradación de neurotransmisores. Tiene un efecto significativo sobre la serotonina, a diferencia de la anfetamina
y la metanfetamina, que aumentan principalmente el número de catecolaminas. Esta sustancia fue sintetizada por primera vez en 1912 por Anton Köllisch, que trabajaba en la búsqueda de un agente hemostático eficaz (un precursor del fármaco hemostático metilhidrastinina como derivado fenilisopropilamina del safrol, este último un aceite aromático que se encuentra i sasafrás, nuez moscada y otras plantas) bajo los auspicios de la empresa Merck KGaA (de Darmstadt, Alemania). En 1914 se patentó la sustancia. En 1927, Max Oberlin descubrió que los efectos de la MDMA sobre el tejido muscular liso vascular eran similares a los de la adrenalina y la efedrina, y también afirmó que esta sustancia tenía propiedades hemostáticas y uterotónicas. Sin embargo, posteriormente la investigación se interrumpió debido al aumento del precio de la safrilmetilamina. Merck realizó ensayos farmacológicos en 1952 y 1959. Los efectos tóxicos fueron estudiados en secreto en animales de laboratorio por el ejército estadounidense en la Universidad de Michigan en 1953-1954. En 1960, dos químicos polacos (Biniecki y Krajewski) publicaron un artículo en el que describían el proceso de síntesis de la MDMA, que finalmente se publicó en Chemical Abstracts en 1961. No hubo ningún ensayo oficial con MDMA en humanos hasta 1970. El químico estadounidense Alexander T. Shulgin, que tenía un gran interés en las drogas psicoactivas (habiendo, por ejemplo, sintetizado la 3,4-metilen-dioxietilanfetamina o MDE, estrechamente relacionada, en 1967), mencionó en una ocasión que había sintetizado la MDMA por primera vez en 1965, pero esta fecha no se ha podido verificar de forma fiable. La información sobre la aparición de la MDMA en EE.UU. como droga recreativa es vaga, sin embargo, M. M. Kirsch, un escritor de Los Ángeles, afirmó en su libro "Designer Drugs" (Drogas de diseño), que "una serie de químicos del mercado negro la habían sintetizado durante la década de 1960, pero encontraron que el LSD y la MDA eran más rentables". En la publicación de 1997 "The early history of MDMA", Shulgin relataba un intercambio ocasional de opiniones que había mantenido con un químico, propietario de una empresa química en Los Ángeles. El químico pidió a Shulgin que le ayudara a sintetizar DOB y MDMA. Durante una conferencia de la Sociedad Americana de Farmacología y Terapéutica Experimental celebrada en agosto de 1970 en la Universidad de Stanford, Shulgin conoció por casualidad a un joven "farmacólogo/psicólogo" con el mismo nombre que el cliente del químico, procedente del Medio Oeste. Esta persona había llegado a San Francisco para estudiar las drogas callejeras con la Haight Ashbury Free Medical Clinic. Un tiempo después, Shulgin fue informado de que el joven farmacólogo/psicólogo había vuelto al Medio Oeste. En agosto de 1970, el Departamento de Policía de Chicago se incautó de la primera muestra de MDMA en EE.UU. Los datos del análisis se anunciaron por primera vez en una reunión de químicos de laboratorios de criminalística. El autor presentó los resultados sobre "una nueva serie de anfetaminas", entre ellas DOM, TMA, MDA y la entonces prácticamente desconocida MDMA.Los funcionarios de la DEA informaron de que se creía que éste y otros "...laboratorios incautados estaban fabricando una sustancia controlada (MDA)", pero se descubrió que estaban produciendo MDMA. En consecuencia, "las investigaciones no continuaron debido a la condición no controlada de la MDMA". En 1974, los laboratorios de la DEA analizaron cinco muestras callejeras de MDMA procedentes de Champaign (Illinois) y Aspen (Colorado).Keith Bailey y sus colegas de los Laboratorios de Investigación de la Dirección de Protección de la Salud de Ottawa (Canadá) presentaron un manuscrito científico en agosto de 1974 en el que identificaban cinco análogos N-metilados de anfetaminas alucinógenas e informaban de que la MDMA "se ha encontrado en el mercado ilícito" de Canadá. A principios de 1976 se llevó a cabo una redada en un laboratorio que producía MDMA en Ontario (Canadá) y, en consecuencia, el 11 de junio de 1976 se programó la venta de MDMA en Canadá.
Alrededor de 1975, Alexander Shulgin, también afincado en la Costa Oeste, volvió a involucrarse con la MDMA. Shulgin conoció a un joven estudiante que estaba interesado en las drogas, especialmente en "algunos compuestos N-metilados" (como la MDMA). El estudiante había descubierto en experimentos propios que la MDMA tenía un importante "componente anfetamínico". En su cuaderno de laboratorio, Shulgin se refería a este estudiante como
s "Marty" ("~1975: Marty-reporta un considerable contenido anfetamínico". Probablemente ese mismo año, Shulgin conoció a otra persona que había consumido MDMA. En un recuadro a la derecha de la página 186 de su cuaderno de laboratorio (no está claro cuándo lo añadió Shulgin), se enumeran los ensayos de un tal "Flip" con "N-metilos", especialmente con "N-metilado MDA" (es decir, MDMA). "Flip" había tomado 15, 30, 45, 60, 75, 100 y 150 mg de MDMA. Dosis de hasta 60 mg no tuvieron "ningún efecto", 75 mg lo dejaron "confuso", 100 mg y 150 mg lo dejaron "activo". Dadas las circunstancias, es probable que "Flip" sea un colega de la Universidad de San Francisco, a quien Shulgin identificó como alguien que había sintetizado algunas fenetilaminas N-metiladas en la década de 1970. Estuvo activo de 1972 a 1983 y analizó más de 20.000 muestras de drogas callejeras. En 1981, uno de los primeros distribuidores de MDMA fue citado en la revista underground WET: "Empezamos a distribuir éxtasis hace cinco años...". Esto haría de 1976 el primer año de su distribución como droga recreativa. Por lo que se puede reconstruir a partir de la literatura, el nombre "éxtasis" fue acuñado por el antiguo estudiante de teología y posterior proselitista de la MDMA Michael Clegg en 1981. A mediados de 1977, Alexander Shulgin entregó un poco de MDMA a uno de sus viejos conocidos, el psicoterapeuta Leo Zeff, que a finales de la década de 1960 se había convertido en el "jefe secreto" de un círculo de terapeutas clandestinos que utilizaban psicodélicos en psicoterapia. La respuesta de Zeff a la MDMA fue entusiasta, y pospuso sus planes de jubilación para difundir el conocimiento sobre la MDMA entre cientos de colegas psicoterapeutas. El conocido gurú de las drogas Timothy Leary realizó sus primeros viajes con MDMA en 1978 en la Costa Este. Al parecer, no hizo pública de inmediato su respuesta entusiasta a esta nueva "droga generadora de empatía". Su descripción se publicó mucho más tarde, pero Leary sirvió para ampliar la distribución de MDMA a través de sus conexiones personales. La presentación de Shulgin y Nichols en una conferencia del NIDA en 1976 se publicó en las actas de la conferencia en 1978. Además, Shulgin realizó otras presentaciones y publicaciones científicas en 1978, que contribuyeron a ampliar el conocimiento sobre los efectos de la MDMA. Los autoensayos de Shulgin con la MDMA comenzaron en septiembre de 1976, y presentó sus descubrimientos psicofarmacológicos sobre la MDMA en una conferencia del NIDA en diciembre de 1976. A mediados de 1977, entregó un poco de MDMA al psicoterapeuta Leo Zeff, más tarde proselitista de la MDMA en psicoterapia a escala nacional. En 1978, Shulgin habló o publicó sobre la MDMA en tres ocasiones. Sin embargo, a grandes rasgos, parece más como si "la MDMA se hubiera encontrado con Shulgin", que Shulgin con la MDMA. A principios de los años 80, el consumo de MDMA se extendió sucesivamente por todo EE.UU. Con una distribución estimada de 10.000 pastillas al año hasta finales de los 70, su consumo se disparó hasta las 30.000 pastillas al mes estimadas para 1983. Debido principalmente a su creciente consumo en algunas grandes ciudades de Texas a partir de 1983, los senadores estadounidenses intervinieron instando a la DEA a que la incluyera en la lista de sustancias peligrosas para los jóvenes. La DEA inició los procedimientos necesarios para su prohibición y la MDMA se incluyó en la lista el 1 de julio de 1985.
Aunque en los últimos años ha disminuido la reventa de otras drogas como pastillas de MDMA (aunque es un problema que podría reaparecer, como sugieren los datos del bucle 2021), lo que podría haber sido un avance positivo en algunos aspectos (mayor certeza para los consumidores de la sustancia que están comprando y una reducción de los adulterantes y la reventa más arriesgados) se ha visto contrarrestado por los crecientes riesgos de las pastillas y el polvo de MDMA de alta potencia. El Trendspotter del OEDT señala que "más de la mitad (53 %) de todas las pastillas de éxtasis analizadas en 2015 contenían más de 140 miligramos de MDMA, frente a solo el 3 % en 2009. En 2018, un 72% aún mayor de las muestras contenía más de 150 miligramos de MDMA, con una media de 171 miligramos por pastilla, considerablemente más alta que la media de 50-80 miligramos observada sistemáticamente en Europa a lo largo de las décadas de 1990 y 2000, y un aumento constante desde 2014. En los últimos años también se ha producido un aumento de las "superpíldoras", con una gama de 270-340 miligramos, hasta cuatro veces la dosis normal para un adulto. Los productores rivales, repletos de materias primas de bajo coste, compiten entre sí para comercializar las pastillas más potentes (aunque, más allá de cierto punto, no está claro si esto es algo que los consumidores realmente desean). La ampliación de la gama potencial de contenido de MDMA en las pastillas, combinada con la aparición de pastillas de potencia superalta, se ha identificado como un factor clave en el rápido aumento de las emergencias médicas y muertes relacionadas con la MDMA desde 2013. La MDMA también ha desarrollado un nicho importante en los mercados en línea de la darknet, a los que se accede a través de navegadores especializados TOR y por los que se paga con criptomonedas como Bitcoin. Las estimaciones de los estudios de mercado de la darknet en 2015 sugirieron que la MDMA era la tercera droga más popular (después del cannabis y los productos farmacéuticos) comprada en la darknet, representando el 25% de las ventas de drogas. De los que informaron haber obtenido MDMA en la Encuesta Global sobre Drogas 2019, el 67% informó haberla obtenido a través de la darknet - más alto que para cualquier otra droga. Esto supone un aumento con respecto al 48,7% de 2015, cuando el porcentaje también fue mayor que para cualquier otra droga. El OEDT también informó en 2019 de que "las transacciones de cantidades de pastillas de MDMA indicativas del nivel medio del mercado representan más del doble de los ingresos de las ventas de cantidades al por menor". Esto contrasta fuertemente con otras drogas vendidas en la darknet, como el cannabis y la cocaína, para las que las ventas comparativas son "abrumadoramente a nivel minorista". Los informes de los usuarios afirman que la MDMA adquirida en la darknet se percibe como de mejor calidad que la oferta de los mercados de traficantes presenciales más convencionales, quizá en parte debido a que el sistema de calificación de productos y vendedores por parte de los usuarios, al estilo de eBay, actúa como un sistema informal de control de calidad y de mayor responsabilidad de los vendedores. Aunque existe preocupación por la facilidad con la que los consumidores potenciales más jóvenes podrían acceder a la MDMA (y a otras drogas) a través de la darknet (las barreras técnicas del mercado son relativamente fáciles de sortear para las personas con conocimientos tecnológicos), también puede haber potencial para reducir los daños a través de controles de calidad informales y, para las personas sin acceso a vendedores de confianza más establecidos, una menor interacción con traficantes desconocidos. En cuanto a la situación legal de la MDMA en Europa, dependiendo del país, existen diferencias en cuanto a los cargos y la legalidad de la sustancia. Así, en el Reino Unido la MDMA está clasificada como clase A, los cargos por posesión incluyen el máximo de 7 años de prisión y/o condena indefinida, de por vida por producción y venta; Alemania: ilegal; Francia: ilegal; Países Bajos: ilegal; España: ilegal; República Checa: la posesión de 5 pastillas o menos no se considera un delito penal grave. Portugal: la cantidad inferior a 1 g está despenalizada. Otros países europeos: ilegal. EE.UU.: ilegal, Schedule I clase D 1995; Canadá: Lista III; México: ilegal; Australia: ilegal; Nueva Zelanda: ilegal; Singapur: ilegal; Hong-Kong: ilegal; Israel: ilegal.
Según informes de la DEA del Gobierno de EEUU: en 2015, muchas drogas que se vendían como MDMA/molly resultaron ser catinonas sintéticas, como metilona o etilona, en sustitución de la droga anunciada. Nueva Jersey: En 2014, los informes indicaron que gran parte de la MDMA con la que se traficaba en Nueva Jersey era en realidad metilona. La MDMA verdadera era demasiado cara para obtener beneficios, por lo que se sustituía por metilona. Nueva York: En 2014, los análisis de laboratorio mostraron que la mayor parte de la supuesta MDMA pura/"molly" contenía catinonas como la metilona. El 87% del "Molly" analizado por la DEA entre 2009 y 2013 contenía un 0% de MDMA, en su lugar contenía mayoritariamente "sales de baño" como la metilona. En el oeste de Florida, el 0% del "Molly" analizado contenía alguna MDMA, en su lugar también contenía mayoritariamente "sales de baño." "Los análisis de laboratorio sobre incautaciones de drogas realizados por la DEA en Nueva York y presentados como Molly entre 2011 y 2012 revelaron que las muestras eran en realidad una variedad de sustancias controladas y no controladas, como 3,4-metilendioximetcatinona (metilona), 4-metil-n-etilcatinona (4-MEC), 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDA) y 3,4-metilenodioxiprovalerona (MDPV), pero no MDMA". A partir de 2017, las pastillas de éxtasis en los Estados Unidos han sido relativamente puras, y la mayoría de las pastillas de éxtasis vendidas en los Estados Unidos ahora contienen principalmente MDMA. Algunas pastillas, sobre todo en Europa, son peligrosas, ya que contienen MDMA real, pero en dosis demasiado altas/inseguras.
La MDMA es estructuralmente similar a las anfetaminas y la mescalina. Sin embargo, es funcionalmente diferente. Esta sustancia tiene una fórmula molecular C11H15NO2 denominada (RS)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-metilpropan-2-amina. La MDMA es una molécula quiral, que tiene dos enantiómeros S y R. La S-MDMA tiene efectos más potentes que la R-MDMA. Según los datos de las investigaciones, la forma S se asocia a una liberación de grandes cantidades de dopamina, mientras que la forma R aumenta el nivel de serotonina. La sustancia se encuentra con mayor frecuencia en forma de sal clorhidrato, que es fácilmente soluble en agua a una pKA de 9,9. Este hecho explica su ionización en el plasma. La sustancia es lipofílica y atraviesa la barrera hematoencefálica. Como resultado de la investigación sobre la MDMA, se reveló que es un compuesto bastante estable, que podría permanecer clínicamente activo incluso después de 21 años de almacenamiento. Teniendo en cuenta el hecho de que no hay condiciones especiales para su almacenamiento, se recomienda. Sin embargo, para almacenar en recipientes cerrados, herméticos, sin exposición a la luz ultravioleta a temperatura ambiente. El punto de ebullición es de 100-110 °C a 0,4 mmHg. La solubilidad en agua es de 7034 mg/L a 25 °C (est), presión de vapor 2,27X10-3 mm Hg a 25 °C (est). Por regla general, el éxtasis puede encontrarse en forma de clorhidrato, que tiene un aspecto de polvo de color blanco a marrón, soluble en agua (no se recomienda utilizar el precipitado que se forma la mayoría de las veces), y puede introducirse en cápsulas de gelatina para su administración oral. La forma más común son los comprimidos de diferentes formas y colores. Con frecuencia, los comprimidos contienen otras sustancias e impurezas, que pueden ser otras sustancias psicoactivas o adulterantes sin acción psicoactiva. La variedad de adulterantes en los comprimidos es enorme y puede ir desde la cafeína hasta el 2C-В, afectando a las características cualitativas y cuantitativas. Por regla general, la concentración media de MDMA en los comprimidos oscila entre el 75% y el 95%. Lamentablemente, un trabajo de 2005 descubrió que el 61% de las pastillas de éxtasis analizadas estaban adulteradas con otras drogas, en parte debido a la falta de regulación del mercado ilegal. Y un enorme 46% de las pastillas de éxtasis contenían un 0% de MDMA. El 39% de las pastillas de éxtasis sólo contenían MDMA, el 5% sólo contenían MDA (una sustancia similar a la MDMA, aunque mucho menos estudiada), el 5% sólo contenían DXM (normalmente presente en Robitussin, el medicamento para la tos), el 2% sólo contenían cafeína, el 1% sólo metanfetamina, el 1% sólo psuedoefedrina (un estimulante presente en medicamentos para el resfriado y la gripe), y el resto eran desconocidas o estaban mezcladas.
Farmacocinética y farmacodinámica.
Las principales vías de metabolización de la MDMA son la N-desmetilación y la pérdida del puente de metileno que une el catecol, ambas mediadas por diversos citocromos P450. Los metabolitos comunes de la MDMA incluyen MDA, 3,4-dihidroximetanfetamina, 3,4-dihidroxianfetamina, 4-hidroxi-3-metoxi-metanfetamina y 4-hidroxi-3-metoxi-anfetamina. El
principal metabolito de la MDMA en humanos es la HMMA, que se excreta principalmente como conjugado del ácido glucurónico. Recientes hallazgos genéticos sugieren que una variedad de citocromos P450, incluidos CYP2C19, CYP2B6 y CYP1A2, desempeñan un papel en la desmetilación de la MDMA. Se ha demostrado que las mutaciones en los genes CYP2C19 o CYP2B6 que reducen la función enzimática aumentan la proporción de MDMA/MDA, pero no alteran las concentraciones de HMMA. Los sujetos con una función CYP2C19 disminuida también mostraron mayores respuestas cardiovasculares con tiempos de inicio más rápidos. Las mutaciones en el gen CYP2B6 que dan lugar a una disminución de la función enzimática sólo influyeron en el metabolismo en puntos temporales más tardíos (es decir, 3-4 h), lo que sugiere que se trata de un metabolizador secundario de la MDMA. Cuando la MDMA se administra a humanos a una dosis de 100 mg, tiene una semivida de aproximadamente 8-9 h y arroja unos valores plasmáticos de Cmáx y tmáx de 222,5 ng/mL y 2,3 h, respectivamente. La dosis letal media para el ser humano es de unos 10-20 mg/kg. Por regla general, el inicio de los efectos de la MDMA comienza a los 20-30 minutos y los efectos duran un par de horas, mientras que el pico de acción se produce a los 70-120 minutos. Es importante señalar que la ingesta de una segunda dosis (que duplica la inicial) no conlleva un aumento significativo de la duración e intensidad de los efectos. El período de semivida de la MDMA tras la administración oral es de 7-8 horas, y aumenta con la administración repetida. Los metabolitos, que se presentan en la tabla, se excretan principalmente en forma de conjugados de glucorónido y sulfato, también se ha comprobado el metabolismo estereoselectivo. La MDMA y su único metabolito activo MDA están presentes en la saliva en concentraciones más elevadas que en el plasma, con un valor de concentración de 1-1,6 mg/kg. La MDMA se metaboliza en el hígado por varias enzimas citocromo p450, entre ellas CYP1A2, CYP3A4 y CYP2D6. Se ha demostrado que la MDMA inhibe la función 2D6 en dosis elevadas. Su actividad suele restablecerse en diez días. Los diferentes genotipos de CYP2D6 no tienen ninguna importancia clínica. La MDMA provoca un aumento de la actividad de CYP1A2, como demuestra la comparación del metabolismo de la cafeína antes y después de la ingesta de MDMA; según las investigaciones, las variantes con versiones menos funcionales de los genotipos CYP2C19 y CYP2B6 demuestran una mayor concentración máxima de MDMA en plasma, lo que induce una reacción cardiovascular más pronunciada a la sustancia. La COMT y la monoaminooxidasa son las enzimas que pueden intervenir en el metabolismo de la sustancia. Al menos una de las variaciones de la COMT afecta tanto a la tasa de eliminación de la MDMA como a la presión arterial sistólica tras el consumo de la sustancia. La combinación de MDMA con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) potencia enormemente el riesgo de desarrollo del síndrome serotoninérgico y de aumento de la actividad simpática. Un análisis retrospectivo reveló un gran número de casos letales debidos a este hecho, así como casos no letales de síndrome serotoninérgico. Como resultado de los estudios sobre el efecto de la MDMA en el sistema serotoninérgico, se ha encontrado un aumento del nivel acumulativo de MDMA en la variante 5-HT1A del receptor y una leve disminución de la concentración máxima en una de las variantes 5-HT1B; sin embargo, estos cambios son clínicamente insignificantes.
Las características farmacodinámicas de la MDMA implican la liberación, inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina en la hendidura sináptica. En general, la MDMA pertenece a una clase única de sustancias psicoactivas denominadas entactógenos, que se considera que provocan cambios en el estado de ánimo e interacciones sociales con una sensación de intimidad. En primer lugar, la sustancia se une a los transportadores SERT,
DAT y NET, disminuyendo la recaptación de monoaminas, lo que conduce a un aumento del nivel extracelular de estas aminas. La inhibición se produce debido a que la MDMA actúa como sustrato, no como bloqueador de estos transportadores, a diferencia de, por ejemplo, la anfetamina. Además, la MDMA impide el transporte de monoaminas a vesículas, pero no afecta a la captación celular o "vesiculación" de GABA o glutamato. La MDMA se une a varios neurorreceptores, incluidos los adrenérgicos, serotoninérgicos, histamínicos y muscarínicos. Por eso, la idea de que la MDMA causa la mayoría de estos efectos "indirectamente" y modula los niveles de monoaminas está asociada a la afinidad micromolar por estos diversos receptores. La afinidad micromolar de unión de la MDMA a los receptores 5-HT2A está asociada a ciertos efectos psicodélicos, pero teóricamente no en todas las personas. El TAAR1 ha sido identificado como una diana clave de la actividad agonista de la MDMA, aumentando el nivel de AMPc. Es interesante señalar que el 4-hidroxi-sustituido es un potente agonista TAAR1. Los estudios de unión a radioligandos han demostrado que la MDMA se une tanto a los receptores sigma-1 como a los sigma-2 con valores de Ki en el rango micromolar bajo, que son comparables a las afinidades de la MDMA por los transportadores de monoaminas. Además, el tratamiento con BD1063, un antagonista selectivo de sigma-1, bloqueó los efectos de la MDMA sobre la locomoción de los roedores. Se ha propuesto que el receptor sigma-1 es una nueva diana para el tratamiento de la depresión y la ansiedad, y es razonable plantear la hipótesis de que este receptor desempeña algún papel en los efectos conductuales y clínicos de la MDMA. La afinidad de unión de la MDMA a los receptores adrenérgicos es baja, pero dado que la MDMA aumenta los niveles de NE a través de la liberación de NE mediada por transportadores y la inhibición de la captación de NE, los efectos indirectos mediados por NE en los receptores adrenérgicos contribuyen claramente a la acción de la MDMA. Los β-adrenoceptores están implicados en el aumento de la frecuencia cardíaca inducido por la MDMA. Los α1- y β-adrenoceptores han sido implicados en la hipertermia y en la vasoconstricción inducida por la droga. Los α2-adrenoceptores están asociados con la toxicidad simpaticomimética y el aumento de la liberación de NE. Una potente liberación de NE mediada por el transportador o incluso la inhibición de NET parecen suficientes para inducir efectos cardioestimulantes mediados a través de los diferentes receptores adrenérgicos. Así pues, las NSP con efectos potentes en NET probablemente inducen psicoestimulación y toxicidad simpaticomimética. La administración de MDMA a seres humanos produce un fuerte aumento de los niveles plasmáticos de cortisol, prolactina, dehidroepiandrosterona (DHEA), vasopresina y oxitocina. Es posible que algunos de estos cambios hormonales sean el resultado de la actividad serotoninérgica, y es probable que modulen algunos de los efectos de la MDMA. Por ejemplo, el aumento de los niveles plasmáticos de DHEA se correlacionó significativamente con la sensación de euforia. Además, los efectos de la MDMA sobre los niveles de oxitocina se invocan a menudo para explicar los efectos prosociales de la droga.
Dumont y colaboradores fueron los primeros en demostrar en un laboratorio controlado que la MDMA aumenta los niveles de oxitocina. También descubrieron que los aumentos de los niveles de oxitocina en sangre se correlacionaban con los sentimientos prosociales subjetivos inducidos por la MDMA más que los niveles en sangre de la propia droga. Aunque otros numerosos estudios han replicado el hallazgo de que la MDMA eleva los niveles de oxitocina,
todos han fracasado en reproducir una correlación entre los niveles de oxitocina y los sentimientos prosociales, poniendo en duda la relevancia de esta hormona para los efectos prosociales de la MDMA. Como tal, el papel de la oxitocina en los efectos de la MDMA es actualmente controvertido. Al igual que otros psicodélicos serotoninérgicos, la MDMA produce efectos conductuales consistentes con el síndrome serotoninérgico, como la postura corporal plana, la abducción de las extremidades traseras y la pisada con las patas delanteras. En dosis más bajas, la MDMA produce una hiperactividad "anfetamínica" en campo abierto. Ambos efectos se potencian tras la administración repetida de MDMA, lo que demuestra que la MDMA es capaz de producir sensibilización conductual. La sensibilización conductual está correlacionada con la mayor capacidad de la MDMA para aumentar los niveles de monoaminas (medidos mediante microdiálisis) tras dosis repetidas. Los efectos locomotores de la MDMA son quizás las respuestas conductuales mejor estudiadas en roedores, y están modulados por una variedad de neuroreceptores, incluyendo los receptores 5-HT1B, 5-HT2A, D1 y D2. A diferencia de la anfetamina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina bloquean los aumentos de locomoción inducidos por la MDMA. Además, la MDMA no produce este efecto conductual en ratones que carecen genéticamente de SERT, lo que implica aún más a este transportador de monoaminas en los efectos hiperlocomotores de la MDMA. En modelos de ansiedad en roedores, la MDMA produce efectos complejos. A dosis bajas agudas y subcrónicas, la MDMA tiende a ser ansiogénica en el laberinto elevado (EPM). Sin embargo, a dosis agudas y subcrónicas más altas, la MDMA produce efectos ansiolíticos en el EPM. Cuando se prueba en el paradigma de la caja de luz y oscuridad, la MDMA no altera las preferencias de los ratones por los dos compartimentos. Aunque el racemato de MDMA es la forma más común, que se utiliza tanto de forma recreativa como en diversos ensayos preclínicos y clínicos, existe una diferencia significativa entre los dos enantiómeros. El enantiómero S de la MDMA es un compuesto más potente; sin embargo, el enantiómero R tiene mayor afinidad por el receptor 5-HT2A, lo que presumiblemente explica su tendencia a causar alteraciones de la percepción. Ninguno de los enantiómeros es particularmente eficaz para estimular el recambio de fosfatidil inositol en las células que expresan 5-HT2A o 5-HT2C. Cuando se entrenó a ratas para discriminar entre S-anfetamina, LSD y solución salina en un paradigma de discriminación de drogas de 3 palancas, la R-MDMA y la S-MDMA produjeron estímulos discriminativos más parecidos a los alucinógenos y a las anfetaminas, respectivamente. Además, los experimentos con ratones entrenados para distinguir la S-MDMA o la R-MDMA del vehículo demostraron que el enantiómero S producía efectos más parecidos a los psicoestimulantes, mientras que el enantiómero R era más parecido a los alucinógenos. En cuanto a sus influencias sobre los niveles hormonales, los enantiómeros de la MDMA también tienen efectos diferenciales. Estudios ex vivo utilizando tejido del hipotálamo de rata demostraron que la S-MDMA es un inductor más potente de la liberación de oxitocina que el racemato, mientras que la R-MDMA no tiene ningún efecto. Sin embargo, la R-MDMA fue más eficaz para aumentar la activación de las neuronas oxitocinérgicas hipotalámicas, medida por el número de neuronas c-fos positivas. Ambos enantiómeros parecen aumentar de forma comparable la secreción de vasopresina del hipotálamo ex vivo. La R-MDMA aumentó de forma más potente los niveles plasmáticos de prolactina en macacos rhesus. El pretratamiento con fluoxetina atenuó este efecto, pero no lo bloqueó por completo. El antagonista selectivo 5-HT2A M100907 fue necesario para inhibir completamente los aumentos de prolactina inducidos por la R-MDMA, lo que sugiere que los efectos indirectos sobre los niveles de 5-HT, así como la unión directa a los receptores 5-HT2A contribuyen a la capacidad de la R-MDMA para aumentar los niveles de prolactina.
Muchos datos obtenidos como resultado del uso de transportadores humanos de monoaminas expresados en células, muestran una mayor afinidad de la MDMA al NET, que al transportador de serotonina o dopamina. La MDMA induce una liberación más detectable de serotonina en comparación con, por ejemplo, la norepinefrina. Este hecho indica la importancia de ambos sistemas, independientemente del grado de afinidad por determinados receptores. Dado que NET tiene mayor afinidad por la dopamina que DAT, se expresa predominantemente en las áreas cerebrales, donde la concentración de NET es mayor, por ejemplo, en la corteza frontal. Las afinidades relativas de la MDMA por diversos transportadores de recaptación de monoaminas, y la afinidad de los transportadores respectivos por cada neurotransmisor, pueden así influir en la selectividad de las vías de señalización que la MDMA activa de forma específica para cada región, dependiendo de la densidad y disponibilidad de los transportadores. Algunos de los efectos de la MDMA (por ejemplo, el nivel de ansiedad o el estado de ánimo) se correlacionan con la liberación de dopamina, ya que existen pruebas consistentes en estudios, que implicaron el pretratamiento con antagonistas de los receptores dopaminérgicos. Sorprendentemente, el metilfenidato no potencia ni reduce los efectos de la MDMA, cuando se utiliza junto con esta última. La alteración de la homeostasis del calcio y el agotamiento del AMPc en las neuronas tras el consumo de MDMA permiten suponer que sus metabolitos afectan a la dinámica mitocondrial. Así, la alteración de la regulación de los eventos mitocondriales en las neuronas del hipocampo (que expresan Mfn2, Mfn2 R94Q) indica una alteración en su "transferencia" y un aumento de la fragmentación. Así, esta información da una idea sobre los principales aspectos del efecto neurotóxico negativo de esta sustancia. Al realizar un PET en el contexto del consumo de MDMA, se observa una disminución de la actividad de la amígdala izquierda y un aumento de la actividad de la parte frontal; un aumento del flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) en las regiones prefrontal ventromedial y cerebelosa, y una disminución de este indicador en la amígdala izquierda. Una disminución de la actividad en la amígdala puede indicar una disminución en la respuesta a amenazas potenciales. Asimismo, durante la resonancia magnética funcional, se detecta un debilitamiento de la actividad en la región temporal anterior izquierda, lo que puede aumentar la probabilidad de recuerdos "negativos" o "indeseables" durante el consumo de éxtasis. Según los estudios sobre los efectos de la MDMA en el sistema inmunitario, se produce una disminución de las células CD4, una disminución de la relación CD4/CD8, una inhibición de la proliferación de linfocitos en respuesta al mitógeno y un aumento del número de células NK. Los efectos se nivelan con el tiempo, pero a las 24 horas se mantienen. Además, el éxtasis reduce la producción de citocinas proinflamatorias, como IL-6, IL-1, TNF и INF, y aumenta la producción de citocinas antiinflamatorias, como IL-10 y TGF-ß. En general, la MDMA reduce la concentración de citocinas Th1 y aumenta la concentración de citocinas Th-2. Según los resultados del estudio, la MDMA provoca un aumento evidente de la temperatura corporal con una cierta influencia de la temperatura ambiente.
