Introducción
La L-efedrina se obtiene a partir de plantas secas de diversas especies del género Ephedra mediante un tratamiento inicial con álcali, seguido de una extracción con disolvente orgánico. La extracción, purificación y aislamiento de estos fármacos lleva mucho tiempo, es costosa y se complica por la presencia de subproductos no deseados. El L-fenilacetilcarbinol (L-PAC; (1)), que es un precursor de la efedrina, se produce por biotransformación del benzaldehído mediante cultivos de levadura. La conversión química del L-PAC en efedrina ha demostrado ser más ventajosa que la vía de extracción. La L-PAC pudo convertirse mediante una aminación reductora química con metilamina en L-efedrina ópticamente pura. El uso de la irradiación de microondas para la síntesis química es cada vez más importante, ya que proporciona una alternativa sencilla a las rutas químicas clásicas con reacciones rápidas que producen una alta conversión y selectividad. El presente trabajo se emprendió para explorar la posibilidad de llevar a cabo la síntesis utilizando microondas como alternativa a estas reacciones químicas de síntesis rutinarias. Se llevó a cabo una reacción sintética simple de dos pasos en un medio de reacción homogéneo bajo exposición a microondas. Un medio de reacción homogéneo garantiza una mejor homogeneidad térmica bajo el calentamiento por microondas y facilita el escalado de la reacción. El procedimiento es superior a los métodos que implican procedimientos complejos de hidrogenación y a los que implican la reducción de cianohidrinas protegidas. También puede leer otros temas relacionados con la fabricación de efedrina.
Equipo y cristalería
- Matraz de fondo redondo de 100 mL;
- Hielo;
- Papel indicador del pH;
- Pipeta Paster;
- Embudo de goteo de 100 mL con presión de igualación;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Agitador magnético;
- Vasos de precipitados de 100 mL x4; 50 mL x2;
- Embudo de separación de 500 mL;
- Tubo de cloruro de calcio (CaCl2);
- Kit decromatografía flash (columna media y gel de sílice de malla 60 ± 120);
- Horno de neutrones IFB (760 W de potencia y 2450 MHz frerequest);
- Fuente de vacío;
- Varilla de vidrio y espátula;
- Máquina Rotovap;
- Balanza de laboratorio (0,01-100 g es adecuada) [depende de la carga de síntesis];
- Cilindro de medición, 100 mL.
Reactivos.
- L-PAC (0,03 moles, 4,5 g) [número CAS 1798-60-3];
- Etanol (EtOH) ~150 mL;
- Solución acuosa de ácido clorhídrico conc. (HCl) ~20 mL;
- Solución de metilamina al 40% (v/v) (CH3NH2) 9 mL;
- Éter dietílico (Et2O) 200 mL;
- Bicarbonato sódico (NaHCO3) ~50 g;
- Agua destilada, 65 mL;
- Sulfato de sodio anhidro (Na2SO4) o sulfato de magnesio (MgSO4) ~100 g;
- Acetato de etilo (EtOAc) ~500 mL;
- Tolueno ~400 mL
- Borohidruro sódico (NaBH4) 0,09 moles, 3,24 g.
Procedimiento
Conversión de L -fenilacetilcarbinol (L -PAC) (B) en 2-(metilimino)-1-fenil-1-propanol (2)Se introdujo L -PAC (0,03 moles, 4,5 g) en un matraz de fondo redondo de 100 mL que contenía 10 mL de etanol, se enfrió en hielo picado y se ajustó el pH a 4, añadiendo gota a gota HCl conc. Se añadieron gota a gota 3 mL de una solución al 40% (v/v) de metilamina con agitación constante. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente (30 +/- 2 °C) y se irradió durante 3 min al 50 % de potencia en un horno microondas* doméstico modificado en matraz previo con tubo de CaCl2 (conexión con la atmósfera). La reacción se continuó durante 6 min (dos ciclos de 3 min al 50 % de potencia) con adición de 3 mL de solución de metilamina al 40 % durante cada ciclo de irradiación. Tras la exposición a las microondas, la mezcla de reacción se enfrió en hielo picado con 10 mL de agua añadida. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 4 y la mezcla de reacción se lavó con éter (25 mL x 3) para recoger el L-PAC (1) sin reaccionar. La capa acuosa se neutralizó con NaHCO3 y el valor de pH se ajustó a entre 7 y 8. La capa acuosa se extrajo con agua. La capa acuosa se extrajo con éter (25 mL x 3) y las capas de éter combinadas se lavaron de nuevo con 15 mL de agua fría. La capa de éter se secó pasándola por sulfato sódico anhidro (Na2SO4); el éter se eliminó en un rotavapor para obtener el producto (2) como un aceite amarillo. Este aceite se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (flash ) de gel de sílice (60 ± 120 mallas) utilizando acetato de etilo y tolueno (6:4) como eluyente. Rendimiento 55 %.
*Para lasreacciones químicas con irradiación de microondas, se utilizó un horno de cocina IFB Neutron modificado (760 W de potencia y 2450 MHz de frecuencia).
*Para lasreacciones químicas con irradiación de microondas, se utilizó un horno de cocina IFB Neutron modificado (760 W de potencia y 2450 MHz de frecuencia).
2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol (3) (Efedrina)
La imina (2 ) 2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol (0,03 moles, 4,89 g) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 mL que contenía 10 mL de etanol. A esta solución se añadió NaBH4 (0,09 moles, 3,24 g) en incrementos de 0,02 moles por cada irradiación de microondas de 2 min a 50 % de potencia. El tiempo total de reacción bajo exposición a microondas fue de 10 min (2 min x cinco ciclos de 50 % de potencia). Tras la exposición a las microondas, la mezcla de reacción se enfrió en hielo y se apagó añadiendo 10 mL de agua helada y algunos trozos de hielo. A continuación, esta solución se extrajo con éter (25 mL x 3). Las capas de éter combinadas se lavaron dos veces con 15 mL de agua fría en un embudo de decantación y se secaron pasándolas por sulfato sódico anhidro (Na2SO4) en un vaso de precipitados. La capa de éter se eliminó en un rotavapor para dar el producto que contenía aceite y la imina sin reaccionar (2). La mezcla se separó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 60 ± 120) y acetato de etilo±tolueno (8:2) como eluyente. El producto aislado obtenido tras la elución de la columna se recristalizó en etanol caliente y se secó para dar efedrina. Rendimiento 64 %.
La imina (2 ) 2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol (0,03 moles, 4,89 g) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 mL que contenía 10 mL de etanol. A esta solución se añadió NaBH4 (0,09 moles, 3,24 g) en incrementos de 0,02 moles por cada irradiación de microondas de 2 min a 50 % de potencia. El tiempo total de reacción bajo exposición a microondas fue de 10 min (2 min x cinco ciclos de 50 % de potencia). Tras la exposición a las microondas, la mezcla de reacción se enfrió en hielo y se apagó añadiendo 10 mL de agua helada y algunos trozos de hielo. A continuación, esta solución se extrajo con éter (25 mL x 3). Las capas de éter combinadas se lavaron dos veces con 15 mL de agua fría en un embudo de decantación y se secaron pasándolas por sulfato sódico anhidro (Na2SO4) en un vaso de precipitados. La capa de éter se eliminó en un rotavapor para dar el producto que contenía aceite y la imina sin reaccionar (2). La mezcla se separó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 60 ± 120) y acetato de etilo±tolueno (8:2) como eluyente. El producto aislado obtenido tras la elución de la columna se recristalizó en etanol caliente y se secó para dar efedrina. Rendimiento 64 %.
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