Introducción
La fenetilina (BAN, USAN) es una droga derivada de la anfetamina y la teofilina y un profármaco de ambas. También se escribe fenetilina y fenetilina (DCI); otros nombres que recibe son anfetaminoetilteofilina y anfetilina. La droga se comercializó para su uso como psicoestimulante bajo las marcas Captagon, Biocapton y Fitton.
La síntesis de la fenetilina es bastante sencilla y no requiere una cristalería cara y elaborada. En este tema, se puede encontrar la síntesis en dos pasos de esta sustancia, cada paso presentado por dos métodos diferentes, que tienen algunas características.
Una de las principales ventajas de la fenetilina era que no tiende a aumentar la presión arterial en la misma medida que las anfetaminas, por lo que podría utilizarse en pacientes con afecciones cardiovasculares. La fenetilina es metabolizada por el organismo para formar dos fármacos, la anfetamina (24,5% de la dosis oral) y la teofilina (13,7% de la dosis oral), ambos estimulantes activos por sí mismos. Por lo tanto, los efectos fisiológicos de la fenetilina son el resultado de una combinación de las tres drogas.
Grado de dificultad: 4/10
Material y cristalería:La síntesis de la fenetilina es bastante sencilla y no requiere una cristalería cara y elaborada. En este tema, se puede encontrar la síntesis en dos pasos de esta sustancia, cada paso presentado por dos métodos diferentes, que tienen algunas características.
Una de las principales ventajas de la fenetilina era que no tiende a aumentar la presión arterial en la misma medida que las anfetaminas, por lo que podría utilizarse en pacientes con afecciones cardiovasculares. La fenetilina es metabolizada por el organismo para formar dos fármacos, la anfetamina (24,5% de la dosis oral) y la teofilina (13,7% de la dosis oral), ambos estimulantes activos por sí mismos. Por lo tanto, los efectos fisiológicos de la fenetilina son el resultado de una combinación de las tres drogas.
Grado de dificultad: 4/10
- Agitadormagnético con calentador;
- Papel de filtro;
- Papel indicador del pH;
- Fuente de vacío;
- Matraz Buchner y embudo [puede utilizarse filtro Schott para pequeñas cantidades];
- Condensador de reflujo;
- Baño de aceite;
- Embudo;
- Embudo de separación de 250 o 500 ml;
- Balanza de laboratorio (0,01-100 g es adecuada) [depende de la carga de síntesis];
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- [Método 1_1]
- Matraz de fondo redondo (RBF) de 50 mL;
- [Método 2_1]
- Matraz de fondo redondo de 1 L (RBF);
- [Método 1_2]
- 1 L Matraz de fondo redondo (RBF);
- [Método 2_2]
- Matraz en forma de pera de 5 mL;
- Kit decromatografía flash
Reactivos:
- Teofilina (1);
- 1,2-dicloroetano (2);
- Agua destilada;
- 1-fenil-2-aminopropano (4);
- Sulfato de sodio (Na2SO4) anhidro;
- [Método 1_1]
- Aliquat-336 o TEBA (BTEAC) o TBAB (catalizador);
- Éter de petróleo;
- [Método 2_1]
- Hidróxido sódico;
- i-Propanol (IPA);
- Cloroformo;
- Etanol (EtOH);
- [Método 1_2]
- Alcohol (EtOH) o tolueno;
- Solución alcohólica de ácido clorhídrico (HCl);
- [Método 2_2]
- Bicarbonato sódico (solución acuosa);
- Diclorometano;
- Acetato de etilo;
Punto de ebullición: 563,8 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 227-229 °C;
Peso molecular: 341,41 g/mol;
Densidad: 1,26±0,1 g/cm3;
Número CAS: 3736-08-1.
7-(2-cloroetil)teofilina de Teofilina
Método 1_1
La teofilina (1) (10 mmol), hidróxido de sodio (potasio) finamente molido (10-20 mmol) y aliquat-336 (0,6 mmol) se suspenden en 1,2-dicloroetano (2) (10-20 ml) en un matraz de fondo redondo (RBF) de 50 mL con condensador de reflujo. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 4 horas, se filtra en caliente y el precipitado se disuelve en agua destilada y la solución se neutraliza a pH 7 para dar la teofilina sin reaccionar y el 1,2-bis(7-teofilinil)etano simétrico sintetizado. La trituración del filtrado llevado a sequedad bajo presión reducida con éter de petróleo o agua proporciona el derivado cloroalquilo deseado (3) en forma cristalina en un rendimiento del 99 % a partir del teórico. El compuesto (3 ) obtenido se recristaliza a continuación a partir de etanol.
Aliquat-336, TEBA (BTEAC) y TBAB muestran actividades catalíticas similares.
Método 2_1
Se añadió teofilina (1) (150,0 mmol, 29,70 g) a una solución de hidróxido sódico (150,0 mmol, 6,0 g) en 200 ml de agua en matraz de fondo redondo (RBF) de 1 l. A continuación se añadió con agitación 1,2-dicloroetano (1,20 mol, 118,66 g) en 300 ml de i-propanol. La mezcla se calentó a reflujo a 78-80 °C durante 76,5 h. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el sólido residual se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos combinados de cloroformo se secaron sobre sulfato sódico anhidro y, tras filtración, se eliminó el disolvente. El producto (3) cristalizó del etanol en un rendimiento del 90 %, p.m.: 120-122 °C.
La teofilina (1) (10 mmol), hidróxido de sodio (potasio) finamente molido (10-20 mmol) y aliquat-336 (0,6 mmol) se suspenden en 1,2-dicloroetano (2) (10-20 ml) en un matraz de fondo redondo (RBF) de 50 mL con condensador de reflujo. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 4 horas, se filtra en caliente y el precipitado se disuelve en agua destilada y la solución se neutraliza a pH 7 para dar la teofilina sin reaccionar y el 1,2-bis(7-teofilinil)etano simétrico sintetizado. La trituración del filtrado llevado a sequedad bajo presión reducida con éter de petróleo o agua proporciona el derivado cloroalquilo deseado (3) en forma cristalina en un rendimiento del 99 % a partir del teórico. El compuesto (3 ) obtenido se recristaliza a continuación a partir de etanol.
Aliquat-336, TEBA (BTEAC) y TBAB muestran actividades catalíticas similares.
Método 2_1
Se añadió teofilina (1) (150,0 mmol, 29,70 g) a una solución de hidróxido sódico (150,0 mmol, 6,0 g) en 200 ml de agua en matraz de fondo redondo (RBF) de 1 l. A continuación se añadió con agitación 1,2-dicloroetano (1,20 mol, 118,66 g) en 300 ml de i-propanol. La mezcla se calentó a reflujo a 78-80 °C durante 76,5 h. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el sólido residual se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos combinados de cloroformo se secaron sobre sulfato sódico anhidro y, tras filtración, se eliminó el disolvente. El producto (3) cristalizó del etanol en un rendimiento del 90 %, p.m.: 120-122 °C.
1,3-dimetil-7-[2-(1-fenilpropan-2-ilamino)etil]purina-2,6-diona (fenetilina) a partir de 7-(2-cloroetil)teofilina y 1-fenil-2-aminopropano (anfetamina)
Método 1_2
1 mol de 7-(2-cloroetil)teofilina (3) y 2,5 moles de 1-fenil-2-aminopropano (4) se calientan durante 6 horas en baño de aceite en un matraz de fondo redondo (RBF) de 1 L, si es necesario con adición de alcohol o tolueno. La mezcla de reacción se diluye con alcohol y se acidifica con ácido clorhídrico alcohólico. La masa cristalina formada se filtra con succión y se extrae por ebullición con alcohol. Se forma un producto con un punto de fusión de 237 a 239 °C. Con una extracción prolongada mediante ebullición con alcohol, el punto de fusión de la masa desciende, preferentemente debido a un cambio de modificación, hasta 227 a 229 °C. Sin embargo, el análisis muestra que ambos productos son el producto de condensación puro. En lugar de la cloroetil teofilina, también es posible utilizar el derivado de bromo correspondiente. Se descubrió que de este modo se facilita el proceso y se mejora el rendimiento.
Método 2_2
En un matraz en forma de pera de 5 mL se calentó a 100 °C durante 17 h una mezcla de 7-(2-cloroetil)teofilina (3) (0,22 g, 0,9 mmol) y 1-fenil-2-aminopropano (4) (0,49 g, 3,6 mmol). Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico para basificar la mezcla de reacción hasta un pH de 8. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y concentración produjo un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna flash usando gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo como fase móvil para producir el compuesto (5) (0,15 g, 0,4 mmol). Rendimiento: 48 %.
1 mol de 7-(2-cloroetil)teofilina (3) y 2,5 moles de 1-fenil-2-aminopropano (4) se calientan durante 6 horas en baño de aceite en un matraz de fondo redondo (RBF) de 1 L, si es necesario con adición de alcohol o tolueno. La mezcla de reacción se diluye con alcohol y se acidifica con ácido clorhídrico alcohólico. La masa cristalina formada se filtra con succión y se extrae por ebullición con alcohol. Se forma un producto con un punto de fusión de 237 a 239 °C. Con una extracción prolongada mediante ebullición con alcohol, el punto de fusión de la masa desciende, preferentemente debido a un cambio de modificación, hasta 227 a 229 °C. Sin embargo, el análisis muestra que ambos productos son el producto de condensación puro. En lugar de la cloroetil teofilina, también es posible utilizar el derivado de bromo correspondiente. Se descubrió que de este modo se facilita el proceso y se mejora el rendimiento.
Método 2_2
En un matraz en forma de pera de 5 mL se calentó a 100 °C durante 17 h una mezcla de 7-(2-cloroetil)teofilina (3) (0,22 g, 0,9 mmol) y 1-fenil-2-aminopropano (4) (0,49 g, 3,6 mmol). Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico para basificar la mezcla de reacción hasta un pH de 8. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y concentración produjo un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna flash usando gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo como fase móvil para producir el compuesto (5) (0,15 g, 0,4 mmol). Rendimiento: 48 %.
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