Introducción.
Cualquiera que lo haya intentado sabe que sintetizar triptaminas es un verdadero suplicio y necesita de mucho know-how y experiencia. Principalmente, el DMT en sí mismo es notorio por ser muy difícil de obtener en forma pura. La ruta clásica del cloruro de oxalilo es sólo para químicos habilidosos. El paso final de reducción debe ser tan drástico que el producto final es extremadamente difícil de purificar. Hayque tener a mano un aparato de sublimación para la purificación.
Es la razón por la que busqué métodos alternativos, y reencontré la antigua ruta de Fish partiendo del ácido indolacético (IAA). El IAA se utiliza en agricultura/horticultura como hormona de crecimiento de las plantas, lo que lo convertiría en un precursor asequible y obtenible. Puede comprarse en el mercado químico sin problemas o sintetizarse para su producción a gran escala.
En la primera etapa, el éter se convierte en la amina. Esta etapa funciona bien en una solución acuosa de dimetilamina al 40%, utilizando H2SO4 conc. al 0,5-1% como catalizador. La reacción tiene lugar a temperatura ambiente, pero es lenta, hay que esperar 48 horas para que se complete. Se controla fácilmente por TLC, utilizando etilacetato con una pizca de MeOH o algo polar como esto. Una vez completado, es necesaria una extracción ácido-base para eliminar el catalizador, y el producto bruto se evapora para dar un aceite espeso de color rojizo. Éste puede recristalizarse a partir de acetato de etilo. El rendimiento de esta cristalización es de aproximadamente el 50%. La amida se descompone durante la cristalización. Esto es evidente por TLC, aparecen dos manchas, una por encima y otra por debajo de la amida, ninguna de ellas es el material de partida (IAA). Cuando hay demasiada basura en la solución, ya no se produce cristalización. Esto es extraño, porque el producto bruto de la sustitución es bastante puro. Pero no lo suficientemente puro como para reducirlo directamente en el siguiente paso, la recristalización es esencial.
Otras cosas extrañas: IAA ha sido totalmente inerte hacia dipropilamina en condiciones idénticas. El licor madre chatarra puede cromatografiarse para obtener amida pura, de nuevo. Intentar cristalizar esta cosa de nuevo conduce al mismo rendimiento del 50% en material sólido.
La reducción de esta amida se realiza con LiAlH4, o mejor con NaAlH4. Sé que el material de sodio es mucho menos común, y por lo general sólo está disponible en grado técnico (90% de pureza), pero la preparación es mucho más fácil, ya que se agrega mucho mejor durante la preparación. Como en todas las reducciones de hidruros, es preferible utilizar un agitador mecánico en lugar de un agitador magnético. Funciona mejor. La solución orgánica puede decantarse fácilmente. La reducción se realiza en THF durante 4 horas (o éter dietílico). No utilice más de 1,5 ml de agua por gramo de hidruro utilizado para hidrolizar la solución enfriada. La solución decantada o filtrada es notablemente incolora (pero sólo si se hizo caso antes y se utilizó sólo amida cristalina en el paso de reducción). Es importante que los pasos siguientes se realicen con rapidez. No deprisa, ni con prisas, sino rápido. Si usaste THF, añade suficiente éter para conseguir una buena separación de fases, y haz una extracción ácido-base de forma que acabes con la base (triptamina) en una solución de éter. Durante la extracción, la solución se volverá cada vez más rojiza (no es muy bueno). Cuando encuentres un método para evitar esto, por favor házmelo saber. Después de la evaporación, la triptamina cruda se disuelve en hexano hirviendo (ciclohexano sería mejor).
Esto es muy difícil, y después de un tiempo se puede añadir etilacetato gota a gota para conseguir todo en solución, pero no demasiado. Debe haber unos 30 ml de hexano por gramo de triptamina. Manténgalo en ebullición. Al enfriarse, normalmente se separará un aceite. Esto está bien, ya que este aceite está profundamente coloreado, dejando una solución mucho menos coloreada. Después de un rato, decanta el aceite, que se acumula en el fondo o se pega a las paredes, en un matraz limpio. Este matraz está frío, por lo que salen muchos más aceites, se recalienta a reflujo hasta que todo esté en solución, y se limpia el primer matraz mientras se enfría el segundo. Vuelve a decantar los aceites. Repetir tantas veces como se considere necesario. De esta forma se puede obtener una solución perfectamente clara, y hay que tener cuidado con el etilacetato. No demasiado. Si la solución está suficientemente limpia, siémbrala con un cristal y métala en el congelador. Sin una semilla, la tarea es un poco inútil. Si realmente no tienes una, disuelve el aceite que decantaste antes y déjalo evaporar en una placa de Petri o así. Esto puede dar lugar a un material semisólido que puede ser lo suficientemente bueno para la siembra, pero no se ajusta a mis exigencias sobre el producto final. Si la semilla se disuelve, la solución que hiciste es una manera de diluir, evaporar un poco y volver a intentarlo. Con este método, se pueden obtener cristales de DMT que son sólo ligeramente amarillentos. El verdadero material transparente sólo se obtiene por sublimación.
Lo que ofrezco no es ningún avance, pero obviamente el autor dedica algo de tiempo al proceso de purificación. Por desgracia, el material no sobrevive a una cromatografía en columna. Es muy importante trabajar rápido y saber lo que se hace, tontear con triptaminas no es buena idea, no perdonan. Intentar purificar un producto sucio sólo empeora las cosas, y por eso es importante empezar con un producto bastante puro para empezar. Las condiciones más suaves de reducción de una amida simple en lugar de una glioxilamida proporcionan un producto crudo mucho más limpio.
Quizás lo más importante es que el IAA está probablemente disponible para aquellos que estén dispuestos a gastar algo de esfuerzo, y el primer paso es tan fácil como puede serlo en química orgánica. La TLC es esencial durante todo el proceso para controlar cómo van las cosas.
Es la razón por la que busqué métodos alternativos, y reencontré la antigua ruta de Fish partiendo del ácido indolacético (IAA). El IAA se utiliza en agricultura/horticultura como hormona de crecimiento de las plantas, lo que lo convertiría en un precursor asequible y obtenible. Puede comprarse en el mercado químico sin problemas o sintetizarse para su producción a gran escala.
En la primera etapa, el éter se convierte en la amina. Esta etapa funciona bien en una solución acuosa de dimetilamina al 40%, utilizando H2SO4 conc. al 0,5-1% como catalizador. La reacción tiene lugar a temperatura ambiente, pero es lenta, hay que esperar 48 horas para que se complete. Se controla fácilmente por TLC, utilizando etilacetato con una pizca de MeOH o algo polar como esto. Una vez completado, es necesaria una extracción ácido-base para eliminar el catalizador, y el producto bruto se evapora para dar un aceite espeso de color rojizo. Éste puede recristalizarse a partir de acetato de etilo. El rendimiento de esta cristalización es de aproximadamente el 50%. La amida se descompone durante la cristalización. Esto es evidente por TLC, aparecen dos manchas, una por encima y otra por debajo de la amida, ninguna de ellas es el material de partida (IAA). Cuando hay demasiada basura en la solución, ya no se produce cristalización. Esto es extraño, porque el producto bruto de la sustitución es bastante puro. Pero no lo suficientemente puro como para reducirlo directamente en el siguiente paso, la recristalización es esencial.
Otras cosas extrañas: IAA ha sido totalmente inerte hacia dipropilamina en condiciones idénticas. El licor madre chatarra puede cromatografiarse para obtener amida pura, de nuevo. Intentar cristalizar esta cosa de nuevo conduce al mismo rendimiento del 50% en material sólido.
La reducción de esta amida se realiza con LiAlH4, o mejor con NaAlH4. Sé que el material de sodio es mucho menos común, y por lo general sólo está disponible en grado técnico (90% de pureza), pero la preparación es mucho más fácil, ya que se agrega mucho mejor durante la preparación. Como en todas las reducciones de hidruros, es preferible utilizar un agitador mecánico en lugar de un agitador magnético. Funciona mejor. La solución orgánica puede decantarse fácilmente. La reducción se realiza en THF durante 4 horas (o éter dietílico). No utilice más de 1,5 ml de agua por gramo de hidruro utilizado para hidrolizar la solución enfriada. La solución decantada o filtrada es notablemente incolora (pero sólo si se hizo caso antes y se utilizó sólo amida cristalina en el paso de reducción). Es importante que los pasos siguientes se realicen con rapidez. No deprisa, ni con prisas, sino rápido. Si usaste THF, añade suficiente éter para conseguir una buena separación de fases, y haz una extracción ácido-base de forma que acabes con la base (triptamina) en una solución de éter. Durante la extracción, la solución se volverá cada vez más rojiza (no es muy bueno). Cuando encuentres un método para evitar esto, por favor házmelo saber. Después de la evaporación, la triptamina cruda se disuelve en hexano hirviendo (ciclohexano sería mejor).
Esto es muy difícil, y después de un tiempo se puede añadir etilacetato gota a gota para conseguir todo en solución, pero no demasiado. Debe haber unos 30 ml de hexano por gramo de triptamina. Manténgalo en ebullición. Al enfriarse, normalmente se separará un aceite. Esto está bien, ya que este aceite está profundamente coloreado, dejando una solución mucho menos coloreada. Después de un rato, decanta el aceite, que se acumula en el fondo o se pega a las paredes, en un matraz limpio. Este matraz está frío, por lo que salen muchos más aceites, se recalienta a reflujo hasta que todo esté en solución, y se limpia el primer matraz mientras se enfría el segundo. Vuelve a decantar los aceites. Repetir tantas veces como se considere necesario. De esta forma se puede obtener una solución perfectamente clara, y hay que tener cuidado con el etilacetato. No demasiado. Si la solución está suficientemente limpia, siémbrala con un cristal y métala en el congelador. Sin una semilla, la tarea es un poco inútil. Si realmente no tienes una, disuelve el aceite que decantaste antes y déjalo evaporar en una placa de Petri o así. Esto puede dar lugar a un material semisólido que puede ser lo suficientemente bueno para la siembra, pero no se ajusta a mis exigencias sobre el producto final. Si la semilla se disuelve, la solución que hiciste es una manera de diluir, evaporar un poco y volver a intentarlo. Con este método, se pueden obtener cristales de DMT que son sólo ligeramente amarillentos. El verdadero material transparente sólo se obtiene por sublimación.
Lo que ofrezco no es ningún avance, pero obviamente el autor dedica algo de tiempo al proceso de purificación. Por desgracia, el material no sobrevive a una cromatografía en columna. Es muy importante trabajar rápido y saber lo que se hace, tontear con triptaminas no es buena idea, no perdonan. Intentar purificar un producto sucio sólo empeora las cosas, y por eso es importante empezar con un producto bastante puro para empezar. Las condiciones más suaves de reducción de una amida simple en lugar de una glioxilamida proporcionan un producto crudo mucho más limpio.
Quizás lo más importante es que el IAA está probablemente disponible para aquellos que estén dispuestos a gastar algo de esfuerzo, y el primer paso es tan fácil como puede serlo en química orgánica. La TLC es esencial durante todo el proceso para controlar cómo van las cosas.
Equipo y cristalería
- Matraz de fondo redondo desnudo de 200 ml;
- Vaso de precipitados 100 ml (x2);
- Condensador de reflujo;
- Agitador magnético con calentador;
- Kit de TLC (SiO2/EtOAc/MeOH);
- Rotavap con baño de agua;
- Aspirador;
- Termómetro de laboratorio (-20 °C a 200 °C) con adaptador para matraz de tres cuellos;
- Embudo convencional pequeño (d 10 cm);
- Matraz Erlenmeyer de 200 ml (x2);
- Matraz Buchner y embudo;
- Balanza de laboratorio (adecuada de 0,1 g a 100 g);
- Matraz de evaporación de 100 ml;
- Papel de filtro;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Baño de hielo (0 °C);
- Desecador de vacío;
- Probetas graduadas de 100 ml y 20 ml.
Reactivos.
- 1 g de indol-3-acético;
- 0,5 l de MeOH;
- 100 ml EtOAc;
- 10 ml de H2SO4 concentrado;
- 50 g de CaCO3 (NaHCO3);
- ~5-6 l de agua destilada para llenar el baño de la máquina rotavap;
- 20 ml de solución acuosa de dimetilamina (DMA) al 40%;
- 1 g de LiAlH4;
- 50 ml de THF (tetrahidrofurano);
- 50 ml de DCM (diclorometano);
- 200 g de MgSO4 anhidro;
Nota de seguridad: hay que utilizar vidrio químico, guantes, bata química y respirador.
Procedimiento.
Metil Indol-3-Acetato (1) (IAA).Una solución de 1 g (5,3 mmol) de ácido indol-3-acético en 70 ml de MeOH con unas gotas de ácido sulfúrico concentrado (98,3% H2SO4) se calentó a reflujo durante dos horas hasta la desaparición completa del ácido indolacético, como se comprobó por TLC en placas de alúmina utilizando acetato de etilo (EtOAc), Rf ácido indolacético (ácido) 0,1, Rf metil indol-3-acetato(1) 0,9. La solución se neutralizó con CaCO3 (NaHCO3), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida en un rotavapor. El producto bruto se cristalizó del metanol para dar 0,95 g (5,0 mmol, 95%), punto de fusión (mp) 48-48,5 °C.
2-(3-Indolil)-N,N-dimetilacetamida (2).
El indol-3-acetato(1) se disolvió en 20 ml de solución acuosa de dimetilamina (DMA) al 40%. Se agitó a 20 °C durante 40 horas, la reacción se analizó mediante TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) 0,5; Rf Indole-3-Acetato(1) 0,8. El exceso de DMA se evaporó a 20 °C a presión reducida para evitar la hidrólisis de la amida. El producto se filtró y se purificó por sublimación a presión reducida para dar 0,8 g (4 mmol, 80%), mp 119-120 °C.
El indol-3-acetato(1) se disolvió en 20 ml de solución acuosa de dimetilamina (DMA) al 40%. Se agitó a 20 °C durante 40 horas, la reacción se analizó mediante TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) 0,5; Rf Indole-3-Acetato(1) 0,8. El exceso de DMA se evaporó a 20 °C a presión reducida para evitar la hidrólisis de la amida. El producto se filtró y se purificó por sublimación a presión reducida para dar 0,8 g (4 mmol, 80%), mp 119-120 °C.
N,N-Dimetiltriptamina (3).
A una suspensión agitada de LiAlH4 (0,4 g, 10,5 mmol) en THF seco (15 ml), se añadió lentamente 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) (0,4 g, 1,98 mmol), que estaba disuelta en diclorometano seco (25 ml). La mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno hasta la desaparición completa de la amida(2) según se comprobó por TLC, silicagel/metanol, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) 0,8. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se trató con varias gotas de agua para descomponer el exceso de reactivo LiAlH4. La mezcla de reacción se filtró al vacío con ayuda de un matraz Buchner para eliminar los sólidos restantes, se secó sobre MgSO4 anhidro en un desecador al vacío y se eliminaron los disolventes. El rendimiento fue del 76% (0,28 g, 1,5 mmol) de un aceite incoloro que cristalizó en el congelador (-20 °C) en una semana, mp 44-45 °C (oxalato, mp 151-151 °C).
A una suspensión agitada de LiAlH4 (0,4 g, 10,5 mmol) en THF seco (15 ml), se añadió lentamente 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) (0,4 g, 1,98 mmol), que estaba disuelta en diclorometano seco (25 ml). La mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno hasta la desaparición completa de la amida(2) según se comprobó por TLC, silicagel/metanol, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) 0,8. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se trató con varias gotas de agua para descomponer el exceso de reactivo LiAlH4. La mezcla de reacción se filtró al vacío con ayuda de un matraz Buchner para eliminar los sólidos restantes, se secó sobre MgSO4 anhidro en un desecador al vacío y se eliminaron los disolventes. El rendimiento fue del 76% (0,28 g, 1,5 mmol) de un aceite incoloro que cristalizó en el congelador (-20 °C) en una semana, mp 44-45 °C (oxalato, mp 151-151 °C).
Síntesis de indol-3-acetato de metilo (1) (IAA) a partir de indol.
Este paso se describe para la fabricación a gran escala de IAA, pero al mismo tiempo se puede reducir el lote y utilizar equipos más pequeños. Es muy importante utilizar equipos metálicos, ya que la cristalería se dañará con los álcalis a altas temperaturas y durante largos periodos de exposición.
Procedimiento.
Se carga el autoclave basculante de acero inoxidable con 270 g (4,1 moles) de hidróxido potásico al 85% y 351 g (3,00 moles) de indol, y a continuación se añaden gradualmente 360 g (3,3 moles) de ácido glicólico acuoso al 70%. Si los reactivos se añaden en este orden, introduciendo el ácido glicólico a lo largo de un período de 5-10 minutos, no se produce un calentamiento violento porque el calor de neutralización se utiliza para fundir el indol. Puede utilizarse una cantidad equivalente de ácido glicólico anhidro, pero esto no ofrece ninguna ventaja especial. El autoclave se cierra y se mece a 250 °C durante unas 18 horas. Estos límites no son críticos, pero probablemente sean óptimos. Los tiempos de reacción de 24-30 horas no son particularmente perjudiciales, y pueden obtenerse altos rendimientos de producto en 12 horas. La temperatura puede oscilar entre 230 °C y 270 °C con un efecto mínimo sobre el rendimiento del producto. La mezcla de reacción se enfría por debajo de 50 °C, se añaden 500 ml. de agua y se agita el autoclave a 100 °C durante 30 minutos para disolver el acetato de indol-3 potásico.
Procedimiento.
Se carga el autoclave basculante de acero inoxidable con 270 g (4,1 moles) de hidróxido potásico al 85% y 351 g (3,00 moles) de indol, y a continuación se añaden gradualmente 360 g (3,3 moles) de ácido glicólico acuoso al 70%. Si los reactivos se añaden en este orden, introduciendo el ácido glicólico a lo largo de un período de 5-10 minutos, no se produce un calentamiento violento porque el calor de neutralización se utiliza para fundir el indol. Puede utilizarse una cantidad equivalente de ácido glicólico anhidro, pero esto no ofrece ninguna ventaja especial. El autoclave se cierra y se mece a 250 °C durante unas 18 horas. Estos límites no son críticos, pero probablemente sean óptimos. Los tiempos de reacción de 24-30 horas no son particularmente perjudiciales, y pueden obtenerse altos rendimientos de producto en 12 horas. La temperatura puede oscilar entre 230 °C y 270 °C con un efecto mínimo sobre el rendimiento del producto. La mezcla de reacción se enfría por debajo de 50 °C, se añaden 500 ml. de agua y se agita el autoclave a 100 °C durante 30 minutos para disolver el acetato de indol-3 potásico.
La solución acuosa se enfría a 25 °C y se saca del autoclave, se enjuaga bien el autoclave con agua y se añade agua hasta que el volumen total de la solución sea de 3 L. La solución se extrae con 500 ml. de éter (esta extracción puede omitirse. Sin embargo, elimina trazas de material neutro y, en consecuencia, da un producto con mayor estabilidad de color). La fase acuosa se acidifica a 20-30 °C con ácido clorhídrico concentrado (HCl aq) y, a continuación, se enfría a 10 °C.
Esta operación se realiza más cómodamente en un matraz equipado con un agitador. El ácido indol-3-acético que precipita se recoge en un embudo Büchner, se lava con abundante cantidad de agua fría y se seca al aire o en un desecador al vacío fuera de la luz directa. El producto se seca lentamente, y normalmente se necesitan varios días al aire o 24 horas en un desecador de vacío. Si se hace a la luz directa, se producirá una coloración considerable. El secado en un horno caliente o la eliminación del agua como azeótropo de benceno no son satisfactorios debido a cierta descarboxilación a escatol. El producto debe almacenarse en un frasco oscuro alejado de la luz solar directa.; peso 455-490 g. (87-93%); p.m. 163-165 °C.
El ácido indol-3-acético, de color crema, es de gran pureza. Si se desea una mayor purificación, puede hacerse convenientemente por recristalización del agua. Se utiliza un litro de agua para 30 g de ácido, al que se añaden 10 g de carbón decolorante. Larecuperación es de unos 22 g. de un producto casi incoloro, p.m. 164-166 °C.
El ácido indol-3-acético, de color crema, es de gran pureza. Si se desea una mayor purificación, puede hacerse convenientemente por recristalización del agua. Se utiliza un litro de agua para 30 g de ácido, al que se añaden 10 g de carbón decolorante. Larecuperación es de unos 22 g. de un producto casi incoloro, p.m. 164-166 °C.
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