Introducción
El trabajo presentado aquí ha mostrado la oportunidad de la síntesis del Clonazolam (también conocido como Clonitrazolam; 6-(2-Clorofenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina). Esta vía de síntesis permite ampliar la reacción y aumentar su rendimiento. No es necesario utilizar técnicas de laboratorio difíciles ni material de vidrio caro. Sin embargo, hay que encontrar reactivos bastante inusuales y tener cuidado con ellos.
Equipo y cristalería
- Matraces de fondo redondo en forma de pera de 20 ml X2;
- Kit deTLC (opcional);
- Agitador magnético calentado;
- Soporte de retorta y abrazadera para sujetar los aparatos;
- Balanza de laboratorio (de 0,01 a 100 g);
- Pipetas Pasteur;
- Aspirador de chorro de agua (opcional);
- Matraz Buchner y embudo (o filtro Schott pequeño);
- Embudo convencional;
- Papel de filtro;
- Condensador de reflujo (pequeño);
- Vasos de precipitados de 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Varilla de vidrio;
- Probetas graduadas de 10 ml y 100 ml;
- Embudos de separación de 50 ml x2;
- Evaporador rotatorio (opcional);
- Baño de agua/aceite.
Reactivos:
- 2-Amino-2′-cloro-5-nitrobenzofenona 1,66 g, 6 mmol;
- 2-cloro-1,1,1-trietoxietano 1,38 g, 6,9 mmol;
- Ácido acético glacial 378 mkL;
- Tolueno 5 mL;
- Bicarbonato sódico (Na2CO3) ~50 g;
- Sulfato de magnesio anhidro (MgSO4) ~50 g;
- Acetona 60 mL;
- Yoduro sódico (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- Diclorometano (CH2Cl2) ~50 mL;
- Agua destilada, ~1 L;
- Tiosulfato sódico (Na2S2O3) 2 g;
- Etanol (EtOH) 60 mL;
- Azida sódica (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Acetato de etilo (EtOAc) ~50 mL;
- Tetrahidrofurano 30 mL;
- Trifenilfosfina 1,89 g, 2,4 mmol;
- Hexano ~100 mL;
- Acetilhidrazina (acetidrazida), 90%, 29 mg, 0,35 mmol;
- Metanol, 3 mL + ~50 mL;
- Tert-butil metil éter ~50 mL.
Punto de fusión: 229 °C - 231 °C;
Peso molecular: 353,77 g/mol;
Densidad: 1,5±0,1 g/ml (20 °C);
Número CAS: 33887-02-4.
Procedimiento
5-(2-clorofenil)-2-etoxi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepinaUna mezcla de 2-amino-2′-cloro-5-nitrobenzofenona (1,66 g, 6 mmol), 2-cloro-1,1,1-trietoxietano (1,38 g, 6,9 mmol), ácido acético glacial (360 μL) y tolueno (5 mL) se sometió a reflujo durante 6 horas en el matraz de fondo redondo con forma de pera de 20 ml. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se particionó entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro) y se eliminaron los volátiles para obtener un aceite marrón, que se disolvió en acetona (60 mL).
Se añadió yoduro sódico (1,35 g, 9 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre diclorometano y agua (con una pequeña cantidad de tiosulfato sódico). La capa orgánica se recogió y se secó (sulfato de magnesio anhidro). Aleliminar el disolvente se obtuvo un aceite marrón (2,62 g).
Se disolvió en etanol (60 mL) y se añadió azida sódica (780 mg, 12 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío hasta un volumen pequeño. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recogió y evaporó para obtener un aceite marrón (2,36 g), que se disolvió en tetrahidrofurano (30 mL).
Se añadieron agua (600 μL) y trifenilfosfina (1,89 g, 2,4 mmol), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta sequedad para obtener un aceite marrón (3,76 g). Una porción de éste (960 mg) se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (TLC) (gel de sílice, 2 mm; hexano/acetato de etilo, 7/3) para obtener un polvo amarillo claro (158 mg): p.m. 119°C-121°C.
6-(2-clorofenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina (clonazolam)
Una solución de 5-(2-clorofenil)-2-etoxi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepina (100 mg, 0.29 mmol), acetilhidrazina (acetidrazida, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) y ácido acético glacial (18 μL) en metanol (3 mL) se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente.
Una solución de 5-(2-clorofenil)-2-etoxi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepina (100 mg, 0.29 mmol), acetilhidrazina (acetidrazida, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) y ácido acético glacial (18 μL) en metanol (3 mL) se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente.
Los volátiles se movieron al vacío y el residuo se trituró con metil terc-butil éter para obtener un polvo amarillo (99 mg). Se calentó (baño de arena a 225 °C) durante 10 minutos a presión reducida para obtener un polvo amarillo. Se purificó por TLC preparativa (gel de sílice, 2 mm; acetato de etilo/metanol, 9/1) y se trituró con tert-butil metil éter para obtener un sólido casi incoloro (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m.p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
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