Paso 1: 1 -> 2
Síntesis de 2: Obtenga del almacén un matraz de fondo redondo (RB) 14/20 de 50 mL y un embudo de adición de brazo lateral 14/20 a medida. En una buena campana, ponga 1,0 g (5,9 mmol) de m-cloropropiofenona, 1, en el matraz de fondo redondo (RB) de 50 mL (obtenido del almacén) sujeto sobre un agitador magnético, añada 5 mL de diclorometano, CH2Cl2, y una barra de agitación magnética y agite hasta que se disuelva el sólido. Colocar el embudo de adición sobre el matraz. Poner 6,0 mL (6,0 mmol) de una disolución 1,0 M de Br2 en CH2Cl2 en el embudo y añadir unas gotas al matraz. Si la reacción no comienza inmediatamente (a juzgar por la desaparición del color del bromo), calienta brevemente el matraz con la mano o con un baño de agua templada. Una vez iniciada la reacción, el color del bromo desaparecerá rápidamente y el matraz deberá colocarse en un baño de hielo. La solución de bromo puede añadirse ahora gota a gota al matraz con agitación; añada la solución de bromo con la suficiente rapidez para que el color del bromo haya desaparecido antes de añadir la siguiente gota (Nota 1).
Aislamiento de 2: Una vez añadido todo el bromo, retire el embudo de goteo, añada dos virutas de ebullición y monte un aparato de destilación simple sustituyendo el embudo de adición por un cabezal de destilación microescala obtenido en el almacén. Inserte el termómetro especial de unión a tierra y conecte el condensador al agua. Destile el disolvente de la mezcla de reacción colocando el matraz agitado en un vaso de precipitados con agua templada mantenida a unos 55-70 °C mediante una placa caliente. Cuando se haya destilado todo el CH2Cl2 (se recogerán algo menos de 10 mL debido a las pérdidas por evaporación; la temperatura del destilado debe subir hasta 40 °C la pb del CH2Cl2 y luego bajar cuando el CH2Cl2 deje de destilar No sigas calentando después de que esto ocurra), retira el aparato de destilación.
Paso 2: 2 -> 3a.
Síntesis de 3a: La pequeña cantidad de líquido denso que queda en el matraz en esta etapa es 2 (2-bromo-3'- cloropropiofenona), que es un lacrimógeno suave (véanse las Precauciones anteriores). Utilizando un embudo, añada al matraz 10 mL de una mezcla 50:50 de 5 mL de t-butilamina y 5 mL de N-metilpirrolidinona (NMP), y caliente el matraz (sin tapar) en un baño de agua a 55-60 °C con agitación durante 10 minutos (Nota 2).
Aislamiento de una solución etérea de 3a: El matraz contiene ahora 3a, la forma de base libre del bupropión. (Aunque la mayor parte del lacrimógeno 2 se ha consumido en la formación de 3a, se debe seguir trabajando en la campana). Hay otras dos sustancias, además de 3a en el matraz: el exceso de t-butilamina y el disolvente NMP. Las tres sustancias son solubles en éter, pero las dos últimas también lo son en agua, mientras que 3a, como base libre, no lo es. Aprovecharemos estas diferencias de solubilidad para aislar nuestro producto en forma pura. Transfiere el contenido del matraz a un embudo de decantación, añade 25 mL de agua y extrae la mezcla 3 veces con porciones de 25 mL de éter, recogiendo y combinando los extractos de éter en un vaso de precipitados. Recuerda agitar bien el embudo de decantación durante cada extracción y esperar a que las capas se separen completamente. La(s) capa(s) de éter estará(n) en la parte superior y contendrá(n) su producto, 3a, mientras que la capa acuosa estará en la parte inferior. La capa acuosa contiene el disolvente NMP y el exceso de t-butilamina; desecha esta capa, enjuaga el embudo con agua y devuelve los extractos etéreos combinados al embudo de decantación. Agitar la solución de éter cinco veces con nuevas porciones de 25 mL de agua cada vez, dejando que las capas se separen cada vez y desechando después la capa de agua. Transfiere la solución de éter a un matraz Erlenmeyer limpio y seco y elimina cualquier resto de agua agitándolo en el vaso de precipitados con Na2SO4 anhidro. Se debe añadir Na2SO4 hasta que el nuevo material se arremoline libremente en el disolvente sin aglutinarse. Extrae de 2 a 3 mL (una pipeta Pasteur) de esta solución de éter a un vial y deja que el éter se evapore en tu taquilla, hasta la próxima vez, para que puedas realizar una RMN de la amina libre 3a en CDCl3. Realiza la RMN de C-13 si así se te indica.
Paso 3: 3a -> 3b.
En este punto, su vaso de precipitados contiene una solución de la base libre de bupropión, 3a, en éter. Como la mayoría de las aminas, la base libre de este compuesto es soluble en éter e insoluble en agua. Pero cuando 3a reacciona con un ácido, formará una sal que tendrá propiedades de solubilidad opuestas, siendo insoluble en éter pero soluble en agua. La mayoría de los productos farmacéuticos son aminas, como el bupropión, y casi siempre se comercializan y administran en su forma salina, normalmente el cloruro. Siguiendo una antigua convención, los cloruros de aminas en farmacia y medicina se denominan "clorhidrato": por ejemplo, clorhidrato de morfina, clorhidrato de fluoxetina (Prozac). Formaremos la sal de clorhidrato en una mezcla de disolventes compuesta principalmente por éter, para que precipite en forma cristalina.
Síntesis de 3b: Decantar la solución de éter a través de un embudo tapado con algodón en un vaso de precipitados seco enfriado en un baño de hielo. El polvo blanco que queda es el agente desecante, Na2SO4. Lava cualquier resto de 3a de este polvo agitándolo con suficiente éter fresco para cubrirlo, deja que se asiente y decanta el éter a través del mismo embudo tapado con algodón en el vaso de precipitados en el baño de hielo. A continuación, puede desechar el tapón de algodón y el desecante de Na2SO4. Con una pipeta Pasteur, añade una solución 2:10 v:v de HCl conc.:alcohol isopropílico gota a gota con agitación manual a la solución de éter enfriada hasta que el contenido del vaso sea ácido al papel pH. Se necesitarán unas cuantas pipetas llenas (Nota 3); compruebe el pH tocando una varilla agitadora humedecida con la solución con un pequeño trozo de papel pH humedecido con agua. Aproximadamente a la mitad del punto de equivalencia, comenzarán a formarse en el vaso de precipitados cristales blancos brillantes de clorhidrato de bupropión, 3b. Cuando el pH del vaso de precipitados sea < 3, se habrá añadido suficiente ácido.
Aislamiento de 3b: Cubrir el vaso de precipitados sin apretar con un vidrio de reloj y dejar que se enfríe completamente durante 5-10 minutos en el baño de hielo. Recoja los cristales por filtración suave al vacío, lávelos dos veces con pequeñas porciones de éter y déjelos secar al aire. (No fuerce una corriente rápida de aire a través de los cristales durante la filtración al vacío; si lo hace, pueden desarrollar una carga eléctrica estática, y al acercarse con una espátula saltarán por el banco como judías saltarinas mexicanas). Cuando los cristales estén secos, determine la masa, calcule el porcentaje de rendimiento y determine el mp.
Notas experimentales:
Nota 1. Deberías poder ver cómo se forman pequeñas burbujas donde cae la disolución de bromo en el matraz. ¿De qué crees que están formadas estas burbujas? 2. Si la humedad es lo suficientemente alta, es posible que notes una niebla o vapores que salen de la boca del matraz mientras se produce la reacción: ¿a qué se debe? Las alfa halogenaciones son catalizadas por ácidos; ¿explica esto por qué esta reacción suele ser lenta al principio, pero luego avanza rápidamente?
Nota 2. El desplazamiento de un átomo de bromo por una amina suele ser un proceso SN2. ¿Por qué esperas que la reacción que estás llevando a cabo, utilizando t-BuNH2, sea mucho más lenta que la misma reacción utilizando metil amina? ¿Qué otras reacciones se esperaría que compitieran con la reacción SN2, que forma bupropión? La elección del disolvente en estas reacciones puede ser muy importante. Trate de encontrar una discusión sobre los efectos de los solventes en las reacciones SN2 en su libro de texto, en la biblioteca o en la Web.
Nota 3. La solución de HCl se preparó mezclando 2 mL de HCl concentrado (12,0 M) con 10 mL de alcohol isopropílico. Suponiendo que no hay contracción ni expansión de volumen al mezclar, ¿cuál es la molaridad de la disolución resultante? ¿Cuántos mL necesitarías si todo tu material de partida (5,9 mmol 1) se ha convertido por completo en 3a?
Limpieza:
Los extractos acuosos pueden lavarse por el desagüe con abundante agua FRÍA. Desecha el filtrado con éter en el contenedor de residuos apropiado de la campana.
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