Εισαγωγή
Σε αυτό το θέμα θέλω να αναπαραστήσω τη σύνθεση της 4-φθοροαμφεταμίνης (4-FA). Χαρακτηριστικό της σύνθεσης αυτής είναι ότι δεν χρειάζεται σχεδόν καθόλου απαγορευμένες από το INCB (Διεθνές Συμβούλιο Ελέγχου Ναρκωτικών) πρόδρομες ουσίες. Το νιτροαιθάνιο μπορεί να συντεθεί από τον εαυτό σας (βλ. συνδέσμους). Εδώ είναι η συνολική σύνθεση από 4-χλωροβενζαλδεΰδη, αλλά μπορείτε να απλοποιήσετε τον τρόπο σας με την αγορά 4-φθοροβενζαλδεΰδης.
Η 4-φθοροαμφεταμίνη είναι υποκειμενικά πολύ παρόμοια με την αμφεταμίνη, αλλά με κάποια επίδραση στην απελευθέρωση της σεροτονίνης, κάνοντας πιθανώς τα αποτελέσματα να έχουν ένα άγγιγμα δράσης που μοιάζει με το MDMA. Τα δεδομένα αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς υποδηλώνουν ότι η ρακεμική p-φθοροαμφεταμίνη είναι 2/3 τόσο ισχυρή όσο η d-αμφεταμίνη, γεγονός που πιθανώς υποδηλώνει ότι οι ρακεμικές εκδόσεις των δύο φαρμάκων είναι σχεδόν ισοδύναμες. Αυτό φαίνεται να είναι ένα ενδιαφέρον ανάλογο της αμφεταμίνης για χρήση ως διεγερτικό, και πιθανότατα είναι και η μη δοκιμασμένη ακόμη 4-φθορο-μεθαμφεταμίνη. Η σύνθεση της 2-φθοροαμφεταμίνης εξελίσσεται με παρόμοιο τρόπο. Έχει πιο έντονη διεγερτική δράση από την 4-FA, στην οποία κυριαρχούν οι επιδράσεις του MDMA. Η 2-φθοροαμφεταμίνη είναι μια καλή εναλλακτική λύση για την αμφεταμίνη, απλώς σε λίγο υψηλότερη δοσολογία. Οι ουσίες αυτές δεν περιλαμβάνονται στους καταλόγους απαγορευμένων ουσιών της σύμβασης INCB, αλλά αποτελούν ανάλογα ή παράγωγα σύμφωνα με πολλούς τοπικούς νόμους.
Η 4-φθοροαμφεταμίνη είναι υποκειμενικά πολύ παρόμοια με την αμφεταμίνη, αλλά με κάποια επίδραση στην απελευθέρωση της σεροτονίνης, κάνοντας πιθανώς τα αποτελέσματα να έχουν ένα άγγιγμα δράσης που μοιάζει με το MDMA. Τα δεδομένα αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς υποδηλώνουν ότι η ρακεμική p-φθοροαμφεταμίνη είναι 2/3 τόσο ισχυρή όσο η d-αμφεταμίνη, γεγονός που πιθανώς υποδηλώνει ότι οι ρακεμικές εκδόσεις των δύο φαρμάκων είναι σχεδόν ισοδύναμες. Αυτό φαίνεται να είναι ένα ενδιαφέρον ανάλογο της αμφεταμίνης για χρήση ως διεγερτικό, και πιθανότατα είναι και η μη δοκιμασμένη ακόμη 4-φθορο-μεθαμφεταμίνη. Η σύνθεση της 2-φθοροαμφεταμίνης εξελίσσεται με παρόμοιο τρόπο. Έχει πιο έντονη διεγερτική δράση από την 4-FA, στην οποία κυριαρχούν οι επιδράσεις του MDMA. Η 2-φθοροαμφεταμίνη είναι μια καλή εναλλακτική λύση για την αμφεταμίνη, απλώς σε λίγο υψηλότερη δοσολογία. Οι ουσίες αυτές δεν περιλαμβάνονται στους καταλόγους απαγορευμένων ουσιών της σύμβασης INCB, αλλά αποτελούν ανάλογα ή παράγωγα σύμφωνα με πολλούς τοπικούς νόμους.
Γενικά
Η αντίδραση είναι αρκετά απλή για μια ένωση όπως αυτή, αλλά υπάρχουν μερικές διαφορές. Το πρώτο βήμα είναι η συμπύκνωση Henry της 4-φθοροβενζαλδεΰδης με το νιτροαιθάνιο, η οποία γίνεται σε μέτρια απόδοση με καταλύτη την n-βουτυλαμίνη υπό παλινδρόμηση. Η χρήση διακετικού αιθυλενοδιαμμωνίου ως καταλύτη σε θερμοκρασία δωματίου οδηγεί σε ελάχιστη απόδοση. Η απόδοση είναι καλύτερη εάν το μείγμα της αντίδρασης ψύχεται στον καταψύκτη πριν από το φιλτράρισμα. Μια άλλη παραλλαγή θα ήταν να πραγματοποιηθεί η αντίδραση σε 100 ml τολουολίου υπό επαναρροή αντί για ισοπροπανόλη και να χρησιμοποιηθεί παγίδα Dean-Stark για τον διαχωρισμό του σχηματιζόμενου νερού στην αντίδραση, το οποίο θα προωθούσε την αντίδραση. Είναι ωστόσο άγνωστο πόσο καλά θα λειτουργούσε αυτή η τεχνική, οι αποδόσεις δεν βελτιώθηκαν με τη χρήση αιθυλαμίνης ως καταλύτη και την ξήρανση του μίγματος της αντίδρασης πάνω από μοριακά κόσκινα.
Στο δεύτερο βήμα της αντίδρασης, το ενδιάμεσο νιτροπροπένιο ανάγεται με υδρίδιο αργιλίου λιθίου, αλλά σε αυτή την περίπτωση χρησιμοποιείται μια μη συμβατική διαδικασία. Αντί της προσθήκης του νιτροαλκενίου στο διάλυμα LAH, προστίθεται διάλυμα LAH σταγόνα προς διάλυμα του νιτροαλκενίου. Αυτό γίνεται για να ελαχιστοποιηθούν οι παράπλευρες αντιδράσεις. Η περίσσεια LAH μπορεί να αποαλογονώσει το άτομο φθορίου από το υπόστρωμα, σχηματίζοντας κανονική αμφεταμίνη, κάτι που δεν είναι αυτό που θέλουμε. Με τη χρήση αυτής της ακολουθίας προσθήκης, εξασφαλίζεται ότι το νιτροαλκένιο είναι πάντα σε περίσσεια και όχι το LAH.
Ένας άλλος τρόπος αναγωγής του νιτροαλκενίου στην αμφεταμίνη είναι να γίνει η αντίδραση σε δύο βήματα, πρώτα αναγωγή του διπλού δεσμού με βοροϋδρίδιο του νατρίου και στη συνέχεια αναγωγή της εναπομένουσας νιτροομάδας σε αμίνη με χρήση ψευδαργύρου/φορμικού οξέος.
Επίσης πρέπει να αναφέρω ότι το 2- ή 4-FP2NP μπορεί να αναχθεί με τη μέθοδο Al/Hg αρκετά καλά όπως και στη σύνθεση της αμφεταμίνης.
Βαθμολόγηση δυσκολίας: 5/10
Στο δεύτερο βήμα της αντίδρασης, το ενδιάμεσο νιτροπροπένιο ανάγεται με υδρίδιο αργιλίου λιθίου, αλλά σε αυτή την περίπτωση χρησιμοποιείται μια μη συμβατική διαδικασία. Αντί της προσθήκης του νιτροαλκενίου στο διάλυμα LAH, προστίθεται διάλυμα LAH σταγόνα προς διάλυμα του νιτροαλκενίου. Αυτό γίνεται για να ελαχιστοποιηθούν οι παράπλευρες αντιδράσεις. Η περίσσεια LAH μπορεί να αποαλογονώσει το άτομο φθορίου από το υπόστρωμα, σχηματίζοντας κανονική αμφεταμίνη, κάτι που δεν είναι αυτό που θέλουμε. Με τη χρήση αυτής της ακολουθίας προσθήκης, εξασφαλίζεται ότι το νιτροαλκένιο είναι πάντα σε περίσσεια και όχι το LAH.
Ένας άλλος τρόπος αναγωγής του νιτροαλκενίου στην αμφεταμίνη είναι να γίνει η αντίδραση σε δύο βήματα, πρώτα αναγωγή του διπλού δεσμού με βοροϋδρίδιο του νατρίου και στη συνέχεια αναγωγή της εναπομένουσας νιτροομάδας σε αμίνη με χρήση ψευδαργύρου/φορμικού οξέος.
Επίσης πρέπει να αναφέρω ότι το 2- ή 4-FP2NP μπορεί να αναχθεί με τη μέθοδο Al/Hg αρκετά καλά όπως και στη σύνθεση της αμφεταμίνης.
Βαθμολόγηση δυσκολίας: 5/10
Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.
- Φιάλη τεσσάρων λαιμών 500 ml εφοδιασμένη με θερμόμετρο, αναδευτήρα άγκυρας και ψυκτήρα παλινδρόμησης με μετρητή φυσαλίδων,
- Φιάλη στρογγυλού πυθμένα 2 L (RBF),
- Μαγνητικός αναδευτήρας με πλάκα θέρμανσης,
- Βάση Retort και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
- Εργαστηριακή ζυγαριά (0,01-500 g είναι κατάλληλη),
- Φιάλη Buchner (2 L) και χωνί (ή μικρό φίλτρο Schott),
- Περιστροφικός εξατμιστής,
- Πηγή κενού,
- 2000 mL x1- 250 mL x3- 500 mL x3- 100 x2 Ποτήρια ζέσεως,
- Γυάλινη ράβδος,
- Συσκευή ξηρού αερίου HCl,
- Συμπυκνωτής παλινδρόμησης,
- Θερμόμετρο εργαστηριακής ποιότητας (50 °C έως 250 °C) με προσαρμογέα φιάλης,
- Φιάλη Erlenmeyer 1 L,
- Συσκευή απόσταξης,
- Χωνί διαχωρισμού 1 L,
- Τσιπς βρασμού,
- Κύλινδροι μέτρησης 100 και 500 ml,
Αντιδραστήρια.
- 140 g, 1 mol 4-χλωροβενζαλδεΰδης,
- 58 g, 1 mol Φθοριούχο κάλιο (KF),
- 5 g νιτροβενζόλιο,
- 7,98 g Βρωμιούχο τετράκις(διαιθυλαμινο)φωσφονικό,
- ~50 mL Χλωροβενζόλιο,
- 30 g, 0,4 mol Νιτροαιθάνιο,
- 20 mL ισοπροπανόλη (IPA),
- 1 mL Ν-βουτυλαμίνη,
- ~100 mL μεθανόλη,
- 600 mL τετραϋδροφουράνιο (THF),
- 7,6 g, 0,2 mol Υδρίδιο αργιλίου λιθίου (LAH- LiAlH4),
- ~150 mL Αποσταγμένο νερό (H2O),
- 7,5 mL υδροξείδιο του νατρίου 15 % aq (NaOH),
- 250 mL πετρελαϊκός αιθέρας ή DCM,
- 50 mL 0,1M υδροχλωρικό οξύ (HCl),
- 25 % διάλυμα αμμωνίας (NH4OH),
- ~100 g θειικό μαγνήσιο (MgSO4) άνυδρο,
- Ξηρό αέριο HCl,
2-(4-φθοροφαινυλ)-1-μεθυλαιθυλαμίνη:
Σημείο ζέσεως 215 °C σε 760 mm/Hg-
Μοριακό βάρος: 151,2 g/mole (βάση)-
Πυκνότητα: 1,042 g/cm3-
Αριθμός CAS: 459-02-9 (βάση)
Διαδικασία
4-φθοροβενζαλδεΰδη Από 4-χλωροβενζαλδεΰδη (2)
140 g (1 mol) 4-χλωροβενζαλδεΰδης (1), 58 g (1 mol) φθοριούχου καλίου, 5 g νιτροβενζολίου και 7,98 g βρωμιούχου τετράκις(διαιθυλαμινο)φωσφονίου (καταλύτης μεταφοράς φάσης) [TDPB] τοποθετούνται σε τετράλαιμη φιάλη των 500 mL εφοδιασμένη με θερμόμετρο, αναδευτήρα άγκυρας και ψυκτήρα παλινδρόμησης με μετρητή φυσαλίδων. Στη συνέχεια το μείγμα θερμαίνεται υπό ανάδευση στους 190 °C και αφήνεται να αντιδράσει επί 20 ώρες. Αφού ολοκληρωθεί η αντίδραση, το μείγμα της αντίδρασης αφήνεται να κρυώσει, διαλύεται σε χλωροβενζόλιο, τα αδιάλυτα συστατικά διηθούνται και το προϊόν (4-φθοροβενζαλδεΰδη) (2) καθαρίζεται με κλασματική απόσταξη υπό μειωμένη πίεση. Απόδοση 77 %, με εκλεκτικότητα 93 %.
4-φθοροφαινυλο-2-νιτροπροπένιο (3)
Η 4-φθοροβενζαλδεΰδη (2) (24,8 g, 0,2 mol), το νιτροαιθάνιο (30 g, 0,4 mol), 20 mL ισοπροπανόλης και 1 mL n-βουτυλαμίνης θερμαίνονται υπό επαναρροή για 5 ώρες στην ίδια φιάλη. Το μείγμα της αντίδρασης αφέθηκε να κρυώσει σε θερμοκρασία δωματίου κατά τη διάρκεια της νύχτας, ενώ συνέβαινε κρυστάλλωση. Το ακατέργαστο κίτρινο προϊόν διηθήθηκε και ανακρυσταλλώθηκε από ελάχιστη θερμή μεθανόλη για να παραχθούν 20 g (55 %, 0,11 mol) ανοιχτοκίτρινων κρυστάλλων (3) (m.p. 64-66 °C).
4-φθορο-αμφεταμίνη (4)
Υδρίδιο αργιλίου λιθίου (7,6 g, 0,2 mol), διαλυμένο σε 200 mL THF προστέθηκε σταγόνα προς σταγόνα σε αναδευόμενο διάλυμα 4-φθορο-φαινυλ-2νιτροπροπενίου (3) (18,1 g, 0,1 mol) σε 200 mL ξηρού THF και το μείγμα αφέθηκε να αναδευτεί σε θερμοκρασία δωματίου για 4 ώρες σε 2 L RBF. Η περίσσεια του υδριδίου διασπάστηκε με την προσεκτική προσθήκη 7,5 ml νερού, 7,5 ml 15 % NaOH και τέλος άλλων 22,5 ml νερού. Το μείγμα διηθήθηκε με αναρρόφηση και η τούρτα του φίλτρου πλύθηκε με 2 x 100 mL θερμού THF. Το THF απομακρύνθηκε υπό κενό και το ακατέργαστο υπόλειμμα διαλύθηκε σε 100 mL πετρελαϊκού αιθέρα και εκχυλίστηκε με 3 x 50 mL 0,1M HCl. Τα συνδυασμένα όξινα κλάσματα βασικοποιήθηκαν με 25 % αμμωνία (NH4OH) και το ακατέργαστο προϊόν εκχυλίστηκε με 3 x 50 mL πετρελαϊκού αιθέρα, τα συγκεντρωμένα εκχυλίσματα ξηράνθηκαν πάνω από MgSO4 και ο διαλύτης εξατμίστηκε υπό κενό. Το υπόλειμμα αποστάχθηκε δύο φορές για να παραχθούν 8 g (52 %) 4-φθορο-αμφεταμίνης ως άχρωμο υγρό, b.p. 78 °C στα 10 mmHg (lit 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), m.p. (άλας HCl) 152-154 °C. Το υδροχλωρικό άλας (4) μπορεί να παρασκευαστεί διαλύοντας την ελεύθερη βάση σε δεκαπλάσιο όγκο πετρελαϊκού αιθέρα και περνώντας από ξηρό αέριο HCl μέχρι να μη διαχωριστούν πλέον κρύσταλλοι.
Last edited: