Ein Forscherteam unter der Leitung von Yuxin Yang und Kollegen hat ein innovatives Deep-Learning-Framework namens LISA-CPI entwickelt, das molekulare Bildgebung und strukturelle Darstellungen von Proteinen kombiniert, um potenzielle Arzneimittelkandidaten für die Schmerzbehandlung zu identifizieren.
Chronische Schmerzen sind ein wichtiges globales Gesundheitsproblem, und herkömmliche Schmerzbehandlungsoptionen wie Opioide sind mit schweren Nebenwirkungen wie Sucht verbunden. Um dieser Herausforderung zu begegnen, haben Yang et al. eine neuartige Methode eingeführt, die künstliche Intelligenz (KI) nutzt, um die Entdeckung von Nicht-Opioid-Schmerzmitteln zu beschleunigen, die auf spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) abzielen, die an Schmerzsignalwegen beteiligt sind.
LISA-CPI ist insofern einzigartig, als es molekulare Bilder von arzneimittelähnlichen Verbindungen und 3D-Strukturdarstellungen von Proteinen aus dem fortschrittlichen Evoformer-Algorithmus von AlphaFold2 integriert. Dieser Ansatz ermöglicht hochpräzise Vorhersagen von Substanz-Protein-Interaktionen (CPI), wobei das Modell auf über 10 Millionen unbeschriftete Moleküle trainiert und auf 104.969 Liganden evaluiert wurde, die mit 33 schmerzbezogenen GPCRs interagieren. Im Vergleich zu bestehenden Modellen zeigte LISA-CPI eine bemerkenswerte Verbesserung der Vorhersagegenauigkeit um 20 %, was sein Potenzial unterstreicht, den Bereich der computergestützten Arzneimittelentdeckung zu revolutionieren.
Einer der wichtigsten Durchbrüche dieser Studie ist die Fähigkeit von LISA-CPI, wiederverwendbare Arzneimittel zu identifizieren, d. h. Arzneimittel, die ursprünglich für andere Erkrankungen entwickelt wurden, aber auch für die Schmerzbehandlung geeignet sein könnten. Zu den identifizierten Verbindungen gehörten Methylergometrin und Darmmetaboliten wie Citicolin, die vielversprechende Interaktionen mit schmerzbezogenen GPCRs zeigten. Diese Ergebnisse eröffnen neue Wege für die Schmerztherapie, insbesondere mit Blick auf nicht-opioide Wirkstoffe, die das Risiko der Abhängigkeit und anderer unerwünschter Wirkungen, die mit den derzeitigen Schmerzmedikamenten verbunden sind, erheblich verringern könnten.
Das Deep-Learning-Modell wurde an einer Vielzahl von Daten aus den Datenbanken ChEMBL und GLASS getestet und übertraf dabei durchweg andere maschinelle Lernmethoden wie ImageMol und CHEM-BERT. Die überragende Genauigkeit von LISA-CPI ergibt sich aus seinem doppelten Fokus auf chemisches Bewusstsein durch Ligandendarstellung und detailliertes Verständnis der Proteinstruktur durch 3D-Darstellungen von Proteinrestpaaren. Diese Kombination macht es zu einem leistungsstarken Werkzeug für die Erforschung von Wirkstoff-Protein-Interaktionen, die für die Schmerzwahrnehmung und andere komplexe Krankheiten entscheidend sind.
Neben dem Repurposing von Arzneimitteln untersuchte LISA-CPI auch das Potenzial der aus der Darmmikrobiota stammenden Metaboliten für die Schmerzbehandlung. Die Gesundheit des Darms wird zunehmend mit verschiedenen chronischen Erkrankungen, einschließlich Schmerzen, in Verbindung gebracht. Mithilfe von LISA-CPI entdeckte das Team, dass bestimmte Metaboliten wie Citicolin und NAD, die von Darmbakterien wie Bacteroides produziert werden, ein therapeutisches Potenzial zur Modulation von Schmerzen haben könnten, indem sie auf GPCRs abzielen. Diese Erkenntnis fügt der Schmerzbehandlung eine neue Komplexitätsebene hinzu und deutet darauf hin, dass die Beeinflussung des Darmmikrobioms ein neuer Ansatz für die Schmerzbehandlung sein könnte.
Diese Studie stellt einen bedeutenden Fortschritt in der KI-gestützten Arzneimittelentdeckung dar, insbesondere im Hinblick auf ihre Anwendung in der Schmerzbehandlung. Der Einsatz hochentwickelter Modelle wie LISA-CPI verbessert nicht nur die Genauigkeit der Vorhersagen, sondern beschleunigt auch den Prozess der Identifizierung neuer therapeutischer Optionen, was ihn zu einem wertvollen Aktivposten bei der Suche nach wirksameren und sichereren Methoden zur Schmerzbekämpfung macht. Die vollständige Studie, einschließlich aller Daten und Vorhersagen, ist in der Fachzeitschrift *Cell Reports Methods* veröffentlicht und kann online über den folgenden Link (clearnet) abgerufen werden.
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