AM-2201 (1-(5-Fluorpentyl)-[1H-indol-3-yl]-(naphthalen-1-yl)-methanon) ist ein synthetisches Cannabinoid, das ursprünglich im Jahr 2000 als pharmakologisches Instrument zur Untersuchung des Endocannabinoid-Systems entwickelt wurde. Es ist ein starker Vollagonist der Cannabinoidrezeptoren (CB1R), der psychoaktive Wirkungen hervorruft, die denen des Phytocannabinoids Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) ähneln, aber seine Bindungsaffinität ist 40 Mal höher als die von THC. Ebenso ist die Bindungsaffinität von АМ-2201 an Cannabinoidrezeptoren des Typs 2 (CB2R), die für die cannabinoidvermittelten peripheren Wirkungen verantwortlich sind, 14-mal höher als die von THC. AM-2201 wird in der Regel durch Rauchen verabreicht, wobei die typische Dosis zwischen 250 ug und 2 mg liegt. In der Regel ist AM-2201 Bestandteil der folgenden Substanzen: 'Spice', 'K2', 'legales Gras', 'synthetisches Cannabis', 'Kräuterweihrauch'. Außerdem wurde es in Deutschland als Zusatzstoff in mehr als 90 verschiedenen Marken von "Kräutermischungen" gefunden, darunter: Agent Orange", "Atomic Bomb", "Green", "Jamaican Gold Extreme", "Manga Xtreme", "New Bonzai" und "XoXo". Das Drug Abuse Warning Network (DAWN) berichtet von etwa 15 Tausend Besuchen in Notaufnahmen im Zusammenhang mit dem Missbrauch synthetischer Cannabinoide. Die Metaboliten von AM-2201 wurden in etwa 60 % der Blutproben nachgewiesen. Beim Erhitzen (z. B. beim Rauchen) kann AM-2201 in geringem Umfang in JWH-018 umgewandelt werden. JWH-018 war eines der ersten synthetischen Cannabinoide, das in verschiedene nationale Rechtsvorschriften zur Drogenkontrolle aufgenommen wurde. AM-2201 gilt jedoch nicht als direkter Vorläufer einer international kontrollierten Substanz. AM-2201 ist ein Naphthoylindol, das am Indol-Stickstoff alkyliert ist und in der 5-Position der Pentyl-Seitenkette ein Fluoratom trägt. Aus Sicht der Grundchemie kann es als relativ inert angesehen werden, da es durch ein Naphthoylindol-Motiv in der Erholungsposition C-3 ersetzt ist. Aufgrund der Aromatizität des Indolsystems führt der Stickstoff nicht zu einer Erhöhung der "Basizität". Im Gegensatz zu seinen nicht fluorierten Analoga kann es sich bei höheren Temperaturen in geringem Umfang in JWH-018 und JWH-022 umwandeln. Das analytische Profil dieser Substanz wird in vielen verschiedenen Veröffentlichungen beschrieben, und zu den verwendeten Methoden gehören LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR-ATR und UV-VIS-Detektion. Es kann in Serum, Vollblut, Haaren und Mundflüssigkeit nachgewiesen werden, in Urinproben sind seine Hauptmetaboliten das Hauptziel der Analytik.
Die Substanz selbst hat das Aussehen eines weißen kristallinen Feststoffs (in reiner Form), löslich in Ethanol (5 mg/ml). Sie hat die Summenformel C24H22FNO, ein Molekulargewicht von 359,43 g/mol und einen Schmelzpunkt von 93,7 °C. Der Siedepunkt der Substanz ist unbestimmt. Die Synthese von АМ-2201 wurde erstmals im Jahr 2001 von Alexandros Makriyannis und Hongfeng Deng beschrieben. Sie beginnt mit einer 1-H-Indol-Lösung in Essigsäureethylester, der eine Lösung von Methylmagnesiumbromid in Essigsäureethylester hinzugefügt wird. Danach wird Naphthalin-1-carbonylchlorid (hergestellt aus Naphthalin-1-carbonsäure und Thionylchlorid) und schließlich eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zugesetzt. Anschließend wird das entstandene Filtrat von 1H-Indol-3- yl(naphthalen-1-yl)methanon gewaschen und umkristallisiert. Dieses Produkt wird zur Suspension von Natriumhydrid in Dimethylformamid (DMF) gegeben, dann wird 5-Brompentylacetat zur N-Alkylierung zugegeben. Nach Abspaltung des Acetats durch Kaliumhydroxid wird die Pentyl-Seitenkette in Methanollösung mit Diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) und Dichlormethan fluoriert.
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von АМ-2201.
АМ-2201 wird durch verschiedene Enzyme der CYP450-Familie metabolisiert. In Studien an menschlichen Lebermikrosomen (HLM) und an rekombinantem menschlichem Protein wurde festgestellt, dass CYP2C9 und CYP1A2 die wichtigsten Enzyme sind, die an der Oxidation von АМ-2201 beteiligt sind, während CYP2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 in dieser Phase des Metabolismus eine unbedeutende Rolle spielen. Zusätzlich zu den Stoffwechselreaktionen unterliegt AM-2201 einer enzymatischen Defluorierung, die vermutlich in Gegenwart von Cytochrom Р450 2Е1 stattfindet. Es wurde auch festgestellt, dass CYP1A2, 2C9 und 2C19 die oxidative Defluorierung vermitteln. In Studien in vitro und in vivo wurde der Unterschied zwischen JWH-018 und А-2201 festgestellt. So wird JWH-018 N-(4OH-Pentyl) ausschließlich nach der Absorption von JWH-018 gebildet, weshalb es als diagnostischer Marker zur Unterscheidung zwischen der Absorption von JWH-018 und AM-2201 verwendet werden kann. Zu den wichtigsten Metaboliten gehören: AM-2201 N-(4-OH-Pentyl), AM-2201 6-OH-Indol, JWH-018 N-(5-OH-Pentyl), JWH-018 Pentansäure, JWH-073 N-(4- OH-Butyl) und JWH-073 Butansäure. Die Konjugation mit Glucuronsäure erfolgt durch verschiedene UDP-Glucuronosyltranseferasen, vor allem in der Leber (UGT1A1, UGT1A9 und UGT2B7), sowie durch Enzyme wie: JWH-018 N-(5-OH-Pentyl), JWH-018 Pentansäure, JWH-073 N-(4-OH-Butyl) sowie JWH-073 Butansäure.
Was die pharmakologischen Konstanten anbelangt, so wird nach Verabreichung von 5 mg АМ-2201 nach 1 Stunde und 35 Minuten eine Spitzenkonzentration im Serum mit einem Indikator von 0,56 n/ml festgestellt, die in den nächsten fünf Tagen weiterhin im Serum nachweisbar ist (mit einer Nachweisgrenze von 0,8 pg/ml). Diese Tatsache weist auf eine Halbwertszeit von mehreren Tagen hin. In Studien von Carlier zum Metabolismus von AM-2201 an Ratten wurden Zeit-Konzentrationsprofile im Plasma bestimmt, die signifikant von der Dosis und der Zeit abhingen, wobei die Konzentration mit steigender Dosis linear anstieg. So war die Konzentration nach Verabreichung von AM-2201 in einer Dosis von 0,3 mg/kg signifikant höher als nach Verabreichung von 0,1 mg/kg, während es im Plasma auch nach 4 Stunden mit einem Indikator von 3,22 μg/L nachweisbar war. Die maximale Zeit bis zur maximalen Konzentration betrug 1,3 Stunden und war nicht von der verabreichten Dosis abhängig. Die Eliminationshalbwertszeit hing jedoch von der verabreichten Dosis ab. Die Zeit bis zur maximalen Konzentration des Metaboliten WH-018 N-(5-Hydroxypentyl) betrug 2 Stunden, und der Metabolit konnte sogar noch nach 24 Stunden nachgewiesen werden. Im Jahr 2013 berichtete Hutter über die erste pharmakokinetische Studie von AM-2201 am Menschen, die auf der einmaligen Einnahme der Substanz in einer Dosis von 0,07 mg/kg basierte. In ihrer Studie sank die AM-2201-Konzentration im Plasma innerhalb von 1,5 bis 25 Stunden nach der Verabreichung auf 0,6 bis <0,02 μg/L (LOQ). Im Serum wurden nur 4 Metaboliten identifiziert: JWH-018 N-Pentansäure, JWH-018 N-(5-Hydroxypentyl), AM-2201 6'-Hydroxyindol und AM-2201 N-(4-Hydroxypentyl). Es ist wichtig anzumerken, dass die Serumkonzentrationen von JWH-018 N-Pentansäure die von АМ-2201 in allen Proben überstiegen. Die höchsten Konzentrationen von JWH-018 N-(5-Hydroxypentyl) und JWH-018 N-Pentansäure wurden 1,5 bzw. 4,1 Stunden nach Verabreichung der Substanz registriert. JWH-018 N-Pentansäure war bis zu 57 Stunden nach der Einnahme nachweisbar. Die unterschiedlichen Indikatoren bei Ratten und Menschen sind vermutlich das Ergebnis interspezifischer Unterschiede und unterschiedlicher Verabreichungsformen. So war nach oraler Verabreichung von AM-2201 der gastrointestinale Stoffwechsel bedeutsamer als der sc-Weg, der eine Umgehung dieses Stoffwechselweges darstellt. Die AM-2201-Konzentration im Blut überstieg in menschlichen Fällen nicht 5 μg/L.
Daten zur Pharmakodynamik der Substanz in vivo liegen noch nicht vor. Es ist jedoch bekannt, dass es eine hohe Bindungsaffinität zu Cannabinoidrezeptoren des ersten Typs hat, ausgedrückt als IC50 (Besetzung von 50 % der Rezeptoren) - 1,0 nM und zu Cannabinoidrezeptoren des zweiten Typs - 2,6 nM, verglichen mit der Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC)-Affinität - 40,7 nM für CB1- und 36,4 nM für CB2-Rezeptoren. Darüber hinaus wurde in In-vitro-Studien mit Bindungsanalyse von [35S]Guanosin-5'-O-(3-Thio)-Triphosphat ([35S]GTPγS) eine 50%ige wirksame Konzentration (EC50) von 0,24 nM ermittelt, was die vollen agonistischen Eigenschaften der Substanz in Bezug auf die Rezeptoren belegt. Basierend auf diesen Daten und klinischen Beobachtungen kann davon ausgegangen werden, dass AM-2201 typische Wirkungen von CB1-Agonisten aufweist. Diese Wirkungen können Sedierung, kognitive Dysfunktion, Tachykardie, posturale Hypotonie, Mundtrockenheit, Ataxie, Immunsuppression und psychotrope Wirkungen umfassen. Ein deutlicher Unterschied zu THC ist die Bildung potenziell pharmakologisch aktiver Metaboliten durch AM-2201. Bei THC ist nur einer der Hauptmetaboliten für seine psychoaktiven Eigenschaften bekannt, und er behält seine Bindungsaffinität mit Cannabinoidrezeptoren bei (11-OH-THC: Ki am CB1-Rezeptor: 38,4 ± 0,8 nM). Einige AM-2201-Metaboliten weisen eine hohe Bindungsaffinität zum CB1-Rezeptor auf, mit relativer Bindungsbewertung AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-Pentyl) = JWH-018 N-(5-OH-Pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-Butyl). Der glucoronidierte Metabolit JWH-018 N-(5-OH-Pentyl) behält seine Affinität zum CB1-Rezeptor und seine Aktivität als neutraler Antagonist (Ki: 922 nM). Es liegen keine Daten darüber vor, ob dieser Metabolit in der Lage ist, die pharmakologischen Wirkungen von JWH-018 in vivo zu antagonisieren, oder ob ausreichende Konzentrationen am Wirkort gebildet werden.
Klinische Wirkungen, Dosen und Toxizität von АМ-2201.
Die Verwendung der Substanz durch Menschen mit psychischen Erkrankungen ist strengstens untersagt. Was das Suchtpotenzial betrifft, so tritt eine psychische Abhängigkeit von der Substanz ausschließlich bei langfristigem und wiederholtem Gebrauch auf. Es gibt Daten über die Möglichkeit des Auftretens eines Entzugssyndroms, das durch eine verzerrte Stimmung, ein Zittern der Extremitäten, erhöhte Angst, einen subdepressiven Zustand, einen spontanen Anstieg der Herzfrequenz und Panikattacken gekennzeichnet ist, und die oben genannten Symptome werden innerhalb von 2-3 Monaten der Abstinenz ohne pharmakologische Therapie ausgeglichen.Die Substanz selbst hat das Aussehen eines weißen kristallinen Feststoffs (in reiner Form), löslich in Ethanol (5 mg/ml). Sie hat die Summenformel C24H22FNO, ein Molekulargewicht von 359,43 g/mol und einen Schmelzpunkt von 93,7 °C. Der Siedepunkt der Substanz ist unbestimmt. Die Synthese von АМ-2201 wurde erstmals im Jahr 2001 von Alexandros Makriyannis und Hongfeng Deng beschrieben. Sie beginnt mit einer 1-H-Indol-Lösung in Essigsäureethylester, der eine Lösung von Methylmagnesiumbromid in Essigsäureethylester hinzugefügt wird. Danach wird Naphthalin-1-carbonylchlorid (hergestellt aus Naphthalin-1-carbonsäure und Thionylchlorid) und schließlich eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zugesetzt. Anschließend wird das entstandene Filtrat von 1H-Indol-3- yl(naphthalen-1-yl)methanon gewaschen und umkristallisiert. Dieses Produkt wird zur Suspension von Natriumhydrid in Dimethylformamid (DMF) gegeben, dann wird 5-Brompentylacetat zur N-Alkylierung zugegeben. Nach Abspaltung des Acetats durch Kaliumhydroxid wird die Pentyl-Seitenkette in Methanollösung mit Diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) und Dichlormethan fluoriert.
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von АМ-2201.
АМ-2201 wird durch verschiedene Enzyme der CYP450-Familie metabolisiert. In Studien an menschlichen Lebermikrosomen (HLM) und an rekombinantem menschlichem Protein wurde festgestellt, dass CYP2C9 und CYP1A2 die wichtigsten Enzyme sind, die an der Oxidation von АМ-2201 beteiligt sind, während CYP2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 in dieser Phase des Metabolismus eine unbedeutende Rolle spielen. Zusätzlich zu den Stoffwechselreaktionen unterliegt AM-2201 einer enzymatischen Defluorierung, die vermutlich in Gegenwart von Cytochrom Р450 2Е1 stattfindet. Es wurde auch festgestellt, dass CYP1A2, 2C9 und 2C19 die oxidative Defluorierung vermitteln. In Studien in vitro und in vivo wurde der Unterschied zwischen JWH-018 und А-2201 festgestellt. So wird JWH-018 N-(4OH-Pentyl) ausschließlich nach der Absorption von JWH-018 gebildet, weshalb es als diagnostischer Marker zur Unterscheidung zwischen der Absorption von JWH-018 und AM-2201 verwendet werden kann. Zu den wichtigsten Metaboliten gehören: AM-2201 N-(4-OH-Pentyl), AM-2201 6-OH-Indol, JWH-018 N-(5-OH-Pentyl), JWH-018 Pentansäure, JWH-073 N-(4- OH-Butyl) und JWH-073 Butansäure. Die Konjugation mit Glucuronsäure erfolgt durch verschiedene UDP-Glucuronosyltranseferasen, vor allem in der Leber (UGT1A1, UGT1A9 und UGT2B7), sowie durch Enzyme wie: JWH-018 N-(5-OH-Pentyl), JWH-018 Pentansäure, JWH-073 N-(4-OH-Butyl) sowie JWH-073 Butansäure.
Was die pharmakologischen Konstanten anbelangt, so wird nach Verabreichung von 5 mg АМ-2201 nach 1 Stunde und 35 Minuten eine Spitzenkonzentration im Serum mit einem Indikator von 0,56 n/ml festgestellt, die in den nächsten fünf Tagen weiterhin im Serum nachweisbar ist (mit einer Nachweisgrenze von 0,8 pg/ml). Diese Tatsache weist auf eine Halbwertszeit von mehreren Tagen hin. In Studien von Carlier zum Metabolismus von AM-2201 an Ratten wurden Zeit-Konzentrationsprofile im Plasma bestimmt, die signifikant von der Dosis und der Zeit abhingen, wobei die Konzentration mit steigender Dosis linear anstieg. So war die Konzentration nach Verabreichung von AM-2201 in einer Dosis von 0,3 mg/kg signifikant höher als nach Verabreichung von 0,1 mg/kg, während es im Plasma auch nach 4 Stunden mit einem Indikator von 3,22 μg/L nachweisbar war. Die maximale Zeit bis zur maximalen Konzentration betrug 1,3 Stunden und war nicht von der verabreichten Dosis abhängig. Die Eliminationshalbwertszeit hing jedoch von der verabreichten Dosis ab. Die Zeit bis zur maximalen Konzentration des Metaboliten WH-018 N-(5-Hydroxypentyl) betrug 2 Stunden, und der Metabolit konnte sogar noch nach 24 Stunden nachgewiesen werden. Im Jahr 2013 berichtete Hutter über die erste pharmakokinetische Studie von AM-2201 am Menschen, die auf der einmaligen Einnahme der Substanz in einer Dosis von 0,07 mg/kg basierte. In ihrer Studie sank die AM-2201-Konzentration im Plasma innerhalb von 1,5 bis 25 Stunden nach der Verabreichung auf 0,6 bis <0,02 μg/L (LOQ). Im Serum wurden nur 4 Metaboliten identifiziert: JWH-018 N-Pentansäure, JWH-018 N-(5-Hydroxypentyl), AM-2201 6'-Hydroxyindol und AM-2201 N-(4-Hydroxypentyl). Es ist wichtig anzumerken, dass die Serumkonzentrationen von JWH-018 N-Pentansäure die von АМ-2201 in allen Proben überstiegen. Die höchsten Konzentrationen von JWH-018 N-(5-Hydroxypentyl) und JWH-018 N-Pentansäure wurden 1,5 bzw. 4,1 Stunden nach Verabreichung der Substanz registriert. JWH-018 N-Pentansäure war bis zu 57 Stunden nach der Einnahme nachweisbar. Die unterschiedlichen Indikatoren bei Ratten und Menschen sind vermutlich das Ergebnis interspezifischer Unterschiede und unterschiedlicher Verabreichungsformen. So war nach oraler Verabreichung von AM-2201 der gastrointestinale Stoffwechsel bedeutsamer als der sc-Weg, der eine Umgehung dieses Stoffwechselweges darstellt. Die AM-2201-Konzentration im Blut überstieg in menschlichen Fällen nicht 5 μg/L.
Daten zur Pharmakodynamik der Substanz in vivo liegen noch nicht vor. Es ist jedoch bekannt, dass es eine hohe Bindungsaffinität zu Cannabinoidrezeptoren des ersten Typs hat, ausgedrückt als IC50 (Besetzung von 50 % der Rezeptoren) - 1,0 nM und zu Cannabinoidrezeptoren des zweiten Typs - 2,6 nM, verglichen mit der Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC)-Affinität - 40,7 nM für CB1- und 36,4 nM für CB2-Rezeptoren. Darüber hinaus wurde in In-vitro-Studien mit Bindungsanalyse von [35S]Guanosin-5'-O-(3-Thio)-Triphosphat ([35S]GTPγS) eine 50%ige wirksame Konzentration (EC50) von 0,24 nM ermittelt, was die vollen agonistischen Eigenschaften der Substanz in Bezug auf die Rezeptoren belegt. Basierend auf diesen Daten und klinischen Beobachtungen kann davon ausgegangen werden, dass AM-2201 typische Wirkungen von CB1-Agonisten aufweist. Diese Wirkungen können Sedierung, kognitive Dysfunktion, Tachykardie, posturale Hypotonie, Mundtrockenheit, Ataxie, Immunsuppression und psychotrope Wirkungen umfassen. Ein deutlicher Unterschied zu THC ist die Bildung potenziell pharmakologisch aktiver Metaboliten durch AM-2201. Bei THC ist nur einer der Hauptmetaboliten für seine psychoaktiven Eigenschaften bekannt, und er behält seine Bindungsaffinität mit Cannabinoidrezeptoren bei (11-OH-THC: Ki am CB1-Rezeptor: 38,4 ± 0,8 nM). Einige AM-2201-Metaboliten weisen eine hohe Bindungsaffinität zum CB1-Rezeptor auf, mit relativer Bindungsbewertung AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-Pentyl) = JWH-018 N-(5-OH-Pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-Butyl). Der glucoronidierte Metabolit JWH-018 N-(5-OH-Pentyl) behält seine Affinität zum CB1-Rezeptor und seine Aktivität als neutraler Antagonist (Ki: 922 nM). Es liegen keine Daten darüber vor, ob dieser Metabolit in der Lage ist, die pharmakologischen Wirkungen von JWH-018 in vivo zu antagonisieren, oder ob ausreichende Konzentrationen am Wirkort gebildet werden.
Klinische Wirkungen, Dosen und Toxizität von АМ-2201.
Der Anteil von АМ-2201 in verschiedenen "Kräutermischungen" ist uneinheitlich und kann (je nach Quelle) zwischen 1 und 300 mg/g schwanken. Der durchschnittliche Indikator liegt im Bereich von 30 mg/g. In Anbetracht der Tatsache, dass die häufigste Methode der Verabreichung von AM-2201 das Rauchen ist, ist es unmöglich, die genaue Dosis in einer Mischung zu ermitteln. Durch die Analyse der Forschungsdaten kann jedoch eine Dosisabstufung der Reinsubstanz in Bezug auf den THC- und CBD-Anteil in der Substanz vorgenommen werden. So liegt die minimale Anfangsdosis (einschließlich der Daten der EBDD) von АМ-2201, die mit signifikanten und wahrnehmbaren klinischen Wirkungen verbunden ist, bei 3-4 μg/kg. Die mittleren Dosen reichen von 8 bis 17 μg/kg. Jede Dosis von mehr als 20 μg/kg gilt als hoch und birgt das höchste Risiko, ausgeprägte Nebenwirkungen zu entwickeln. In Anbetracht des potenziell hohen Risikos der Entwicklung von Nebenwirkungen wird die Anwendung von AM-2201 in hohen Dosen wegen des Verlusts der Kontrolle über den körperlichen und geistigen Zustand nicht empfohlen. Bei inhalativer Verabreichung setzt die Wirkung innerhalb von 5 Minuten ein und erreicht ihren Höhepunkt nach 30-50 Minuten. Die Wirkung kann 60-180 Minuten anhalten, die Nachwirkungszeit beträgt je nach Dosis bis zu 5 Stunden.
Zu den positiven, erwünschten Wirkungen der Substanz gehören die gleichen Effekte, die auch bei THC-Konsum auftreten: Euphorie, mäßige Entspannung, heiteres Verhalten, einige Illusionen und so weiter. In Anbetracht der Tatsache, dass AM-2201 ein synthetisches Cannabinoid ist (und aufgrund seiner pharmakodynamischen Spezifität), hat es jedoch ausgeprägtere Nebenwirkungen, zu denen folgende gehören: Schwanken (zittriger Gang), Koordinationsstörungen, erhöhter Blutdruck (oder deutlicher Abfall) und Puls, Aphasie, Krämpfe, aggressives Verhalten, langsame Bewegungen, Rötung der Bindehaut, Halluzinationen, Schläfrigkeit, Sopor oder Koma, Zittern der Augenlider, Zahnfleischbluten, Mydriasis, Desorientierung, Angst und Paranoia, Depression (in der Nachwirkung), Depersonalisations-/Derealisationssyndrom tritt selten auf. Zu den negativen Wirkungen gehören auch Tachykardie, Unruhe, Halluzinationen, Bluthochdruck, ein leichter Anstieg des Blutzuckerspiegels, Hypokaliämie, Erbrechen, Brustschmerzen, Krämpfe, Myoklonien, schwere Angstzustände bis hin zu Panikattacken und akute Psychosen.
Die Toxizität von AM-2201 wurde nur an primären Nervenzellen des Vorderhirns untersucht und zeigte eine konzentrationsabhängige Induktion von Zytotoxizität. Während der Vorinkubation mit einem selektiven CB1-Antagonisten wurde die Zytotoxizität von АМ-2201 (30 μM) abgeschwächt, was auf eine wichtige Rolle der CB1-Rezeptoren bei der Induktion der Zytotoxizität dieser Zelllinie und nicht auf andere Mechanismen hinweist. Darüber hinaus erfolgt die Zytotoxizität von АМ-2201 durch Apoptose und wird durch Caspasen vermittelt, was auf eine starke neurotoxische Wirkung hinweist. Aufgrund des lipophilen Charakters dieser Substanz kann nicht ausgeschlossen werden, dass höhere Konzentrationen in den tiefen Abschnitten (durch den Akkumulationseffekt) oder in den Epithelzellen des Verdauungstrakts (die dem Rauch oder der reinen Substanz direkt ausgesetzt sind) auftreten. Die Neurotoxizität von AM-2201 wird durch die Tatsache belegt, dass das Endocannabinoidsystem im sich entwickelnden Zentralnervensystem bereits ab dem Zeitpunkt der Empfängnis gebildet wird, und auch durch die Tatsache, dass das Cannabimimetikum -55.212-2, das in das Endocannabinoidsystem eingreift, bei den Nachkommen Anenzephalie und neurologische Verhaltensstörungen verursacht. Es ist auch anzunehmen, dass die Substanz aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften über die Plazenta in das fötale Gewebe gelangen kann. Die häufigsten klinischen Entzugssymptome sind: Angstzustände, instabile Stimmung, Weinausbrüche, Gefühl der inneren Leere, Kurzatmigkeit, Hyperakusis, somatische Schmerzen, Hyperventilation, starkes Schwitzen, motorische und innere Unruhe, Schlaflosigkeit, Husten, Konzentrationsschwäche.
Zu den positiven, erwünschten Wirkungen der Substanz gehören die gleichen Effekte, die auch bei THC-Konsum auftreten: Euphorie, mäßige Entspannung, heiteres Verhalten, einige Illusionen und so weiter. In Anbetracht der Tatsache, dass AM-2201 ein synthetisches Cannabinoid ist (und aufgrund seiner pharmakodynamischen Spezifität), hat es jedoch ausgeprägtere Nebenwirkungen, zu denen folgende gehören: Schwanken (zittriger Gang), Koordinationsstörungen, erhöhter Blutdruck (oder deutlicher Abfall) und Puls, Aphasie, Krämpfe, aggressives Verhalten, langsame Bewegungen, Rötung der Bindehaut, Halluzinationen, Schläfrigkeit, Sopor oder Koma, Zittern der Augenlider, Zahnfleischbluten, Mydriasis, Desorientierung, Angst und Paranoia, Depression (in der Nachwirkung), Depersonalisations-/Derealisationssyndrom tritt selten auf. Zu den negativen Wirkungen gehören auch Tachykardie, Unruhe, Halluzinationen, Bluthochdruck, ein leichter Anstieg des Blutzuckerspiegels, Hypokaliämie, Erbrechen, Brustschmerzen, Krämpfe, Myoklonien, schwere Angstzustände bis hin zu Panikattacken und akute Psychosen.
Die Toxizität von AM-2201 wurde nur an primären Nervenzellen des Vorderhirns untersucht und zeigte eine konzentrationsabhängige Induktion von Zytotoxizität. Während der Vorinkubation mit einem selektiven CB1-Antagonisten wurde die Zytotoxizität von АМ-2201 (30 μM) abgeschwächt, was auf eine wichtige Rolle der CB1-Rezeptoren bei der Induktion der Zytotoxizität dieser Zelllinie und nicht auf andere Mechanismen hinweist. Darüber hinaus erfolgt die Zytotoxizität von АМ-2201 durch Apoptose und wird durch Caspasen vermittelt, was auf eine starke neurotoxische Wirkung hinweist. Aufgrund des lipophilen Charakters dieser Substanz kann nicht ausgeschlossen werden, dass höhere Konzentrationen in den tiefen Abschnitten (durch den Akkumulationseffekt) oder in den Epithelzellen des Verdauungstrakts (die dem Rauch oder der reinen Substanz direkt ausgesetzt sind) auftreten. Die Neurotoxizität von AM-2201 wird durch die Tatsache belegt, dass das Endocannabinoidsystem im sich entwickelnden Zentralnervensystem bereits ab dem Zeitpunkt der Empfängnis gebildet wird, und auch durch die Tatsache, dass das Cannabimimetikum -55.212-2, das in das Endocannabinoidsystem eingreift, bei den Nachkommen Anenzephalie und neurologische Verhaltensstörungen verursacht. Es ist auch anzunehmen, dass die Substanz aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften über die Plazenta in das fötale Gewebe gelangen kann. Die häufigsten klinischen Entzugssymptome sind: Angstzustände, instabile Stimmung, Weinausbrüche, Gefühl der inneren Leere, Kurzatmigkeit, Hyperakusis, somatische Schmerzen, Hyperventilation, starkes Schwitzen, motorische und innere Unruhe, Schlaflosigkeit, Husten, Konzentrationsschwäche.
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