Schritt 1: 1 -> 2
Synthese von 2: Besorge dir aus dem Lager einen 14/20 50 mL Rundkolben (RB) und einen passenden 14/20 Seitenarm-Additionstrichter. 1,0 g (5,9 mmol) m-Chlorpropiophenon, 1, in den 50-mL-Rundkolben (aus dem Vorratsraum) geben, über einen Magnetrührer spannen, 5 mL Dichlormethan, CH2Cl2, und einen Magnetrührer hinzufügen und rühren, bis der Feststoff gelöst ist. Setzen Sie den Zugabe-Trichter auf den Kolben. Man gibt 6,0 mL (6,0 mmol) einer 1,0 M Lösung von Br2 in CH2Cl2 in den Trichter und gibt einige Tropfen in den Kolben. Wenn die Reaktion nicht sofort einsetzt (erkennbar am Verschwinden der Farbe des Broms), erwärme den Kolben kurz mit der Hand oder einem Warmwasserbad. Sobald die Reaktion einsetzt, verschwindet die Farbe des Broms rasch, und der Kolben sollte in ein Eisbad gestellt werden. Die Bromlösung kann nun unter Rühren tropfenweise in den Kolben gegeben werden; die Bromlösung wird gerade so schnell zugegeben, dass die Farbe des Broms verschwunden ist, bevor der nächste Tropfen zugegeben wird (Anmerkung 1).
Isolierung von 2: Nachdem das gesamte Brom zugegeben wurde, entfernt man den Tropftrichter, gibt zwei Siedechips hinzu und baut eine einfache Destillationsapparatur auf, indem man den Zugabetrichter durch einen Destillationskopf in Mikrogröße aus dem Lagerraum ersetzt. Man setzt das spezielle Schliffthermometer ein und schließt den Kühler an das Wasser an. Man destilliert das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch, indem man den Rührkolben in ein Becherglas mit warmem Wasser stellt, das auf einer Heizplatte auf etwa 55-70 °C gehalten wird. Wenn das gesamte CH2Cl2 überdestilliert ist (durch Verdunstungsverluste werden etwas weniger als 10 mL aufgefangen; die Temperatur des Destillats sollte auf 40 °C, den bp von CH2Cl2, ansteigen und dann abfallen, wenn das CH2Cl2 nicht mehr destilliert), entfernt man die Destillationsapparatur.
Schritt 2: 2 -> 3a.
Synthese von 3a: Die kleine Menge an dichter Flüssigkeit, die zu diesem Zeitpunkt im Kolben verbleibt, ist 2 (2-Brom-3'-chlorpropiophenon), das ein milder Lachrymator ist (siehe Vorsichtsmaßnahmen oben). Mit Hilfe eines Trichters werden 10 mL einer 50:50-Mischung aus 5 mL t-Butylamin und 5 mL N-Methylpyrrolidinon (NMP) in den Kolben gegeben und der (nicht verschlossene) Kolben im Wasserbad bei 55-60 °C unter Rühren 10 Minuten lang erhitzt (Anmerkung 2).
Isolierung einer Etherlösung von 3a: Der Kolben enthält nun 3a, die freie Basenform von Bupropion. (Obwohl der größte Teil des Tränensaftes 2 bei der Bildung von 3a verbraucht wurde, sollte man unter der Haube weiterarbeiten.) Neben 3a befinden sich noch zwei weitere Stoffe in dem Kolben: das überschüssige t-Butylamin und das Lösungsmittel NMP. Alle drei Stoffe sind in Ether löslich, die beiden letztgenannten aber auch in Wasser, während 3a als freie Base nicht löslich ist. Wir werden diese Löslichkeitsunterschiede ausnutzen, um unser Produkt in reiner Form zu isolieren. Überführe den Inhalt des Kolbens in einen Scheidetrichter, füge 25 ml Wasser hinzu und extrahiere das Gemisch dreimal mit 25 ml Ether, wobei die Ether-Extrakte in einem Becherglas aufgefangen und vereinigt werden. Denken Sie daran, den Scheidetrichter bei jeder Extraktion gut zu schütteln und zu warten, bis sich die Schichten vollständig getrennt haben. (Vorsicht! Ether ist sehr flüchtig und es entsteht Druck!) Die Etherschicht(en) liegt/liegen oben und enthält/enthalten Ihr Produkt, 3a, während die wässrige Schicht unten liegt. Die wässrige Schicht enthält das NMP-Lösungsmittel und überschüssiges t-Butylamin; verwerfen Sie diese Schicht, spülen Sie den Trichter mit Wasser aus und geben Sie die kombinierten Ether-Extrakte zurück in den Scheidetrichter. Schütteln Sie die Etherlösung fünfmal mit jeweils neuen 25-mL-Portionen Wasser, lassen Sie die Schichten jedes Mal auseinanderlaufen und verwerfen Sie dann die Wasserschicht. Überführen Sie die Etherlösung in einen sauberen, trockenen Erlenmeyerkolben und entfernen Sie das restliche Wasser, indem Sie es im Becherglas mit wasserfreier Na2SO4 umrühren. Sie sollten so lange Na2SO4 zugeben, bis das neue Material frei im Lösungsmittel schwimmt, ohne zu klumpen. Entnehmen Sie 2 bis 3 mL (eine Pasteurpipette) dieser Etherlösung in ein Fläschchen und lassen Sie den Ether bis zum nächsten Mal in Ihrem Spind verdampfen, damit Sie ein NMR am freien Amin 3a in CDCl3 durchführen können. Führen Sie die C-13-NMR durch, wenn Sie dazu aufgefordert werden.
Schritt 3: 3a -> 3b.
Zu diesem Zeitpunkt enthält Ihr Becherglas eine Lösung der freien Base von Bupropion, 3a, in Ether. Wie die meisten Amine ist auch die freie Base dieser Verbindung in Ether löslich und in Wasser unlöslich. Wenn 3a jedoch mit einer Säure reagiert, bildet es ein Salz, das entgegengesetzte Löslichkeitseigenschaften aufweist, d. h. unlöslich in Ether, aber löslich in Wasser ist. Die meisten Arzneimittel sind Amine wie Bupropion, und sie werden fast immer in ihrer Salzform, in der Regel als Chlorid, vermarktet und verabreicht. Einer alten Konvention folgend, werden Aminchloride in der Pharmazie und Medizin als "Hydrochlorid" bezeichnet: z. B. Morphinhydrochlorid, Fluoxetin (Prozac) Hydrochlorid. Wir werden das Hydrochloridsalz in einem Lösungsmittelgemisch bilden, das hauptsächlich aus Ether besteht, so dass es in kristalliner Form ausfällt.
Synthese von 3b: Dekantieren Sie die Etherlösung durch einen mit Baumwolle verschlossenen Trichter in ein trockenes, im Eisbad gekühltes Becherglas. Das zurückbleibende weiße Pulver ist das Trockenmittel Na2SO4. Wasche eventuelle Reste von 3a aus diesem Pulver, indem du es mit so viel frischem Ether verrührst, dass es bedeckt ist, lass es sich absetzen und dekantiere den Ether durch denselben mit Baumwolle verstopften Trichter in das Becherglas im Eisbad. Anschließend kannst du den Wattepfropfen und das Na2SO4-Trockenmittel entsorgen. Geben Sie mit einer Pasteurpipette eine 2:10 v:v-Lösung von konz. HCl:Isopropylalkohol tropfenweise unter manuellem Rühren in die gekühlte Etherlösung, bis der Inhalt des Becherglases auf pH-Papier sauer ist. Es werden einige Pipetten voll benötigt (Anm. 3); man prüft den pH-Wert, indem man einen mit der Lösung befeuchteten Rührstab mit einem kleinen, mit Wasser befeuchteten Stück pH-Papier in Berührung bringt. Etwa auf halber Strecke zum Äquivalenzpunkt beginnen sich im Becherglas funkelnde weiße Kristalle von Bupropionhydrochlorid, 3b, zu bilden. Wenn der pH-Wert des Becherglases < 3 ist, wurde genügend Säure hinzugefügt.
Isolierung von 3b: Decken Sie das Becherglas locker mit einem Uhrglas ab und lassen Sie es 5-10 Minuten lang im Eisbad vollständig abkühlen. Sammeln Sie die Kristalle durch sanfte Vakuumfiltration, waschen Sie sie zweimal mit kleinen Portionen Ether und lassen Sie sie an der Luft trocknen. (Bei der Vakuumfiltration darf kein schneller Luftstrom durch die Kristalle gepresst werden, da sie sich sonst statisch aufladen können und bei Annäherung mit einem Spatel wie mexikanische Springbohnen auf dem Tisch herumspringen). Wenn die Kristalle trocken sind, bestimme die Masse, berechne die prozentuale Ausbeute und bestimme den mp-Wert.
Experimentelle Hinweise:
Anmerkung 1. Du solltest sehen können, wie sich kleine Blasen bilden, wenn die Bromlösung in den Kolben fällt. Woraus bestehen diese Bläschen deiner Meinung nach? Wenn die Luftfeuchtigkeit hoch genug ist, kannst du während der Reaktion einen Nebel oder Dämpfe aus der Kolbenöffnung kommen sehen: Worum handelt es sich dabei? Alpha-Halogenierungen sind säurekatalysiert; erklärt dies, warum diese Reaktion oft zunächst langsam verläuft, dann aber schnell voranschreitet?
Anmerkung 2. Die Verdrängung eines Bromatoms durch ein Amin ist normalerweise ein SN2-Prozess. Warum erwarten Sie, dass die Reaktion, die Sie mit t-BuNH2 durchführen, viel langsamer abläuft als die gleiche Reaktion mit Methylamin? Welche anderen Reaktionen könnten mit der SN2-Reaktion, bei der Bupropion gebildet wird, konkurrieren? Die Wahl des Lösungsmittels kann bei diesen Reaktionen von großer Bedeutung sein. Versuchen Sie, in Ihrem Lehrbuch, in der Bibliothek oder im Internet eine Diskussion über die Auswirkungen von Lösungsmitteln bei SN2-Reaktionen zu finden.
Anmerkung 3. Die HCl-Lösung wurde durch Mischen von 2 mL konzentrierter HCl (12,0 M) mit 10 mL Isopropylalkohol hergestellt. Wie hoch ist die Molarität der resultierenden Lösung, wenn man davon ausgeht, dass sich das Volumen beim Mischen nicht zusammenzieht oder ausdehnt? Wie viele mL benötigen Sie, wenn das gesamte Ausgangsmaterial (5,9 mmol 1) vollständig in 3a umgewandelt worden ist?
Aufräumen:
Die wässrigen Extrakte können mit viel KALTEM Wasser in den Abfluss gespült werden. Verwirf das Etherfiltrat in den entsprechenden Abfallbehälter im Abzug.
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