Det tvangsmæssige ønske om at spise, spise og atter spise efter at have indtaget cannabis, selv om maven ikke er enig i det, er både en forbandelse og en frelse. Det hele afhænger af formålet med at bruge denne plante. Og den nyopdagede mekanisme for cannabinoiders virkning på hjernen viste sig at være paradoksal: Den ukuelige appetit skyldes stimulering af hypothalamusneuroner, som normalt danner mæthedsfølelsen. Også her var de "bakterielle indtrængere" - mitokondrierne - involveret.
Denne effekt af cannabis, populært beskrevet som "the munchies", er velkendt og bruges endda i medicin til at øge appetitten hos patienter, der lider af vægttab på grund af smertefuld anoreksi eller særlig giftig kræftbehandling. De psykoaktive stoffer i cannabis, cannabinoider, forårsager denne effekt. Det mest aktive og undersøgte af disse er terpenoidet delta-9-tetrahydrocannabinol, eller THC. Det er denne cannabinoid - syntetisk under det generiske navn dronabinol - der er godkendt til medicinsk brug i USA, Canada og nogle europæiske lande. Da dets fordele i forhold til andre antiemetika og smertestillende midler er tvivlsomme, ordineres dronabinol kun i tilfælde af intolerance over for standardbehandling.
I 2015 afslørede forskere fra Yale University (USA) under ledelse af Tamas Horvath det paradoksale i disse mekanismer: Appetitten vækkes ved aktivering af hjernekredsløb, hvis normale funktion er at skabe mæthedsfornemmelse, men slet ikke ukontrollabel sult. Paradokset viste sig dog kun at være eksternt: En undersøgelse udført på en særlig linje af genetisk modificerede mus kastede lys over "hackingen" af mæthedsfornemmelsessystemet. Det blev forklaret med en kompleks funktion af en særlig gruppe hypothalamusneuroner, der producerer proopiomelanocortin, en forløber for en række hormoner, herunder adrenokortikotropt hormon, melanocytstimulerende hormoner og det endogene opioid β-endorfin.
I 2015 afslørede forskere fra Yale University (USA) under ledelse af Tamas Horvath det paradoksale i disse mekanismer: Appetitten vækkes ved aktivering af hjernekredsløb, hvis normale funktion er at skabe mæthedsfornemmelse, men slet ikke ukontrollabel sult. Paradokset viste sig dog kun at være eksternt: En undersøgelse udført på en særlig linje af genetisk modificerede mus kastede lys over "hackingen" af mæthedsfornemmelsessystemet. Det blev forklaret med en kompleks funktion af en særlig gruppe hypothalamusneuroner, der producerer proopiomelanocortin, en forløber for en række hormoner, herunder adrenokortikotropt hormon, melanocytstimulerende hormoner og det endogene opioid β-endorfin.
Detcentrale led i reguleringen af appetitten
Den centrale regulering af appetitten udføres af signalvejene i hypothalamus, overvejende arcuate nucleus. På grund af det lokale fravær af blod-hjerne-barrieren integrerer hypothalamus hormonelle signaler fra fordøjelsessystemet, fedtvævet og hjernens belønningssystem og genererer i overensstemmelse med dem "kommandoer", der svækker eller øger stofskiftet, tarmmotiliteten og appetitten. Cellerne i den buede kerne sender signaler til II-ordens neuroner i andre dele af hypothalamus, især i den paraventrikulære kerne, hvor der produceres hormoner, som regulerer det sympatiske nervesystems aktivitet og skjoldbruskkirtlens og binyrernes funktion.
I den bueformede kerne i hypothalamus er der to populationer af neuroner, som virker i forskellige retninger og dermed opretholder kroppens energibalance (billedet viser den molekylære mekanisme for opretholdelse af denne balance og appetitregulering).
Billedet viser den molekylære mekanisme for opretholdelse af denne balance og regulering af appetitten. I denbueformede kerne i hypothalamus er der to populationer af neuroner, som virker i forskellige retninger og dermed opretholder kroppens energibalance .
Den centrale regulering af appetitten udføres af signalvejene i hypothalamus, overvejende arcuate nucleus. På grund af det lokale fravær af blod-hjerne-barrieren integrerer hypothalamus hormonelle signaler fra fordøjelsessystemet, fedtvævet og hjernens belønningssystem og genererer i overensstemmelse med dem "kommandoer", der svækker eller øger stofskiftet, tarmmotiliteten og appetitten. Cellerne i den buede kerne sender signaler til II-ordens neuroner i andre dele af hypothalamus, især i den paraventrikulære kerne, hvor der produceres hormoner, som regulerer det sympatiske nervesystems aktivitet og skjoldbruskkirtlens og binyrernes funktion.
I den bueformede kerne i hypothalamus er der to populationer af neuroner, som virker i forskellige retninger og dermed opretholder kroppens energibalance (billedet viser den molekylære mekanisme for opretholdelse af denne balance og appetitregulering).
Billedet viser den molekylære mekanisme for opretholdelse af denne balance og regulering af appetitten. I denbueformede kerne i hypothalamus er der to populationer af neuroner, som virker i forskellige retninger og dermed opretholder kroppens energibalance .
- Neuroner, derproducerer orexigene peptider, som stimulerer appetitten og nedsætter stofskiftet og energiforbruget, er agouti-lignende protein og neuropeptid Y (det dominerende peptid i CNS).
- Neuroner, der producerer anorektiske appetitundertrykkende neuropeptider, er proopiomelanocortin og kokain-amfetamin-reguleret transkript. Man ved endnu ikke meget om det kokain-amfetamin-regulerede transkript. Det ser ud til at være et endogent psykostimulerende middel, der har samme effekt som amfetamin og kokain, og et potentielt mål for afhængighedsterapi. Mutationer i CARTPT-genet er blevet sat i forbindelse med en tilbøjelighed til alkoholisme. CARTPT menes at spille en nøglerolle i moduleringen af aktiviteten i den mesolimbiske dopaminbane i hjernens belønningssystem. Dethar vist sig, at dette peptid reducerer appetitten og fedtophobningen, og et fald i dets aktivitet i hypothalamus hos dyr (f.eks. ved depression) fører til frådseri og fedme.
Perifert link i appetitregulering
Det antages, at de vigtigste perifere modulatorer af spiseadfærd er hormonerne insulin, leptin og ghrelin, som har forskelligt rettet indflydelse på aktiviteten af hypothalamiske neuroner.
Leptin - udskilles af celler i fedtvæv, når der indtages mad, i forhold til mængden af fedt i kroppen, og reducerer appetitten.
Insulin - udskilles af β-cellerne i de Langerhanske øer i bugspytkirtlen efter et måltid. Insulins perifere virkning er anabolsk og antikatabolsk: Det øger syntesen af fedtstoffer og proteiner, øger indtaget af glukose i cellerne (og sænker niveauet i blodet), stimulerer dannelsen af glykogen fra glukose og hæmmer nedbrydningen af glykogen og fedtstoffer. Insulins centrale virkning er derimod katabolsk - den reducerer appetitten og flytter energibalancen til "udgiftssiden".
Både leptin og insulin interagerer med begge neuronale populationer: De hæmmer ourexigeniske NP-y/APB-celler og aktiverer betinget anorexigeniske POMC/CART-celler (se figur med molekylært diagram). Leptin reducerer desuden produktionen af den hæmmende mediator GABA fra axoner, der er i kontakt med POMC-neuroner. Alt dette fører normalt til en anorektisk effekt - undertrykkelse af appetitten.
GI-celler syntetiserer en række anorektiske hormoner og kun ét appetitstimulerende peptid, ghrelin (sulthormon). Det produceres af væggene i maven og tyndtarmen under sult, og i hjernen interagerer det med væksthormonreceptorerne (GHSR1a) og stimulerer dets udskillelse, som det blev opkaldt efter: væksthormonfrigørende (ghrelin). I hypothalamus' bueformede kerne ophidser ghrelin NP-y/APB-neuroner, hvilket får folk til at spise, og det formidler også glæden ved alkohol og lækker mad.
Cannabinoide anvendelsespunkter i dette skema
Som vi fandt ud af, er konsekvensen af stimulering af POMC-neuroner et fald i appetitten, og den af APB-neuroner er en stigning i appetitten. Derfor ville det være logisk at forklare fænomenet "the munchies" efter brug af marihuana med hæmning af den første cellepopulation og/eller aktivering af den anden. En nylig undersøgelse udført af Tamas Horvaths gruppe viste imidlertid, at cannabis i virkeligheden virker præcis modsat: Sult hos velnærede mennesker fremkaldes af aktivering af POMC-neuroner, mens APB-celler er "tavse".
På baggrund af de indsamlede beviser foreslog forfatterne af arbejdet et skema over POMC-neuroners excitation af cannabinoider, herunder to veje.
Det antages, at de vigtigste perifere modulatorer af spiseadfærd er hormonerne insulin, leptin og ghrelin, som har forskelligt rettet indflydelse på aktiviteten af hypothalamiske neuroner.
Leptin - udskilles af celler i fedtvæv, når der indtages mad, i forhold til mængden af fedt i kroppen, og reducerer appetitten.
Insulin - udskilles af β-cellerne i de Langerhanske øer i bugspytkirtlen efter et måltid. Insulins perifere virkning er anabolsk og antikatabolsk: Det øger syntesen af fedtstoffer og proteiner, øger indtaget af glukose i cellerne (og sænker niveauet i blodet), stimulerer dannelsen af glykogen fra glukose og hæmmer nedbrydningen af glykogen og fedtstoffer. Insulins centrale virkning er derimod katabolsk - den reducerer appetitten og flytter energibalancen til "udgiftssiden".
Både leptin og insulin interagerer med begge neuronale populationer: De hæmmer ourexigeniske NP-y/APB-celler og aktiverer betinget anorexigeniske POMC/CART-celler (se figur med molekylært diagram). Leptin reducerer desuden produktionen af den hæmmende mediator GABA fra axoner, der er i kontakt med POMC-neuroner. Alt dette fører normalt til en anorektisk effekt - undertrykkelse af appetitten.
GI-celler syntetiserer en række anorektiske hormoner og kun ét appetitstimulerende peptid, ghrelin (sulthormon). Det produceres af væggene i maven og tyndtarmen under sult, og i hjernen interagerer det med væksthormonreceptorerne (GHSR1a) og stimulerer dets udskillelse, som det blev opkaldt efter: væksthormonfrigørende (ghrelin). I hypothalamus' bueformede kerne ophidser ghrelin NP-y/APB-neuroner, hvilket får folk til at spise, og det formidler også glæden ved alkohol og lækker mad.
Cannabinoide anvendelsespunkter i dette skema
Som vi fandt ud af, er konsekvensen af stimulering af POMC-neuroner et fald i appetitten, og den af APB-neuroner er en stigning i appetitten. Derfor ville det være logisk at forklare fænomenet "the munchies" efter brug af marihuana med hæmning af den første cellepopulation og/eller aktivering af den anden. En nylig undersøgelse udført af Tamas Horvaths gruppe viste imidlertid, at cannabis i virkeligheden virker præcis modsat: Sult hos velnærede mennesker fremkaldes af aktivering af POMC-neuroner, mens APB-celler er "tavse".
På baggrund af de indsamlede beviser foreslog forfatterne af arbejdet et skema over POMC-neuroners excitation af cannabinoider, herunder to veje.
- Den præsynaptiske vej: Når cannabinoider interagerer med CB1R-receptorer i axoner, der danner synapser med POMC-neuroner, blokeres frigivelsen af den hæmmende neurotransmitter GABA fra præsynaptiske neuroner (f.eks. APB-celler). Som følge herafkan POMC-neuroner blive ophidsede.
- Mitokondriel vej (ny og grundlæggende): Når cannabinoider interagerer med CB1R-receptorer i mitokondrielle POMC-neuroner, stimuleres den mitokondrielle respiration, der produceres reaktive oxygenarter (ROS), og udtrykket af mitokondrielt afkoblingsprotein 2 (RB2, UCP2) øges. Det er dette protein, der er involveret i reguleringen af AFC-produktionen og spiseadfærden.
Men hvorfor udskiller cellerne i dette tilfælde β-endorfin? Faktum er, at de modsatrettede α-MSH og β-endorfin kodes af det samme Pomc-gen, da de dannes ved posttranslationelle omdannelser fra det samme POMC-peptid. Genekspressionsniveauerne for de to convertaser, der udfører denne dannelse, er ikke forskellige, når cannabinoider binder til CB1R-receptorer.
Tilsyneladende produceres α-MSH og β-endorfin også i lige store mængder i dette tilfælde, men de udskilles selektivt af POMC-neuroner. Tamas Horvath og hans kolleger viste, at ca. 35 % af de POMC-neuronknopper, der danner synapser med neuroner i den paraventrikulære kerne, indeholder sekretoriske vesikler med enten α-MSH eller β-endorfin. Det vil sige, at disse peptider produceres synkront og i lige store mængder, men opbevares separat, og vigtigst af alt udskilles de af POMC-neuroner under kontrol af forskellige signaler. RB2 under indflydelse af cannabinoider "skifter pil" fra vejen til udskillelse af appetitnedsættende α-MSH til vejen til udskillelse af β-endorfin, som forårsager uimodståelig sult (og muligvis fedme).
Det vides endnu ikke, om den beskrevne effekt af PB2 er unik for POMC-populationen af neuroner, fordi det tidligere er blevet vist, at dette protein også produceres af mange andre celler i nervesystemet. Det er også uvist, om neuroner i andre hjerneområder reagerer på cannabinoider på nøjagtig samme måde. Yale-holdet fokuserede specifikt på CB1R-medieret ukontrolleret spisning af mættede dyr, hvilket er præcis, hvad cannabinoid-elskere gør. Det er muligt, at hypothalamiske POMC-neuroner også er involveret i udviklingen af andre symptomer, der er forbundet med brug af marihuana.
Konklusion
Paradoksalt nok bliver de neuroner, der normalt fremkalder en mæthedsfølelse, således drivkraften bag madindtagelse under indflydelse af THC. Cannabis aktiverer den olfaktoriske pære i hjernen (den afdeling, der er ansvarlig for at genkende lugte), hvilket fører til bedre og stærkere lugtende mad. THC virker også på receptorer i et område af hjernen, der kaldes den tilstødende kerne, hvilket øger frigivelsen af neurotransmitteren dopamin. Frigivelsen af dopamin øger følelsen af glæde ved at spise sig høj. Hjernen frigiver naturligt dopamin, når vi spiser behagelige fødevarer, men når der er THC til stede, får din krop en ekstra dopaminfrigivelse fra det, du spiser.
THC interagerer også med CB1-receptorer i hypothalamus for at frigive et hormon kaldet ghrelin, et appetitstimulerende hormon, der fremskynder fordøjelsen. THCstimulerer ikke kun dette hormon, ghrelin er også ansvarlig for at skabe sultfølelse, som spiller en rolle i kulhydratmetabolismen, hvilket forskere antager er grunden til, at THC får dig til at føle dig sulten og trænge til kulhydratrige stoffer.
Tilsyneladende produceres α-MSH og β-endorfin også i lige store mængder i dette tilfælde, men de udskilles selektivt af POMC-neuroner. Tamas Horvath og hans kolleger viste, at ca. 35 % af de POMC-neuronknopper, der danner synapser med neuroner i den paraventrikulære kerne, indeholder sekretoriske vesikler med enten α-MSH eller β-endorfin. Det vil sige, at disse peptider produceres synkront og i lige store mængder, men opbevares separat, og vigtigst af alt udskilles de af POMC-neuroner under kontrol af forskellige signaler. RB2 under indflydelse af cannabinoider "skifter pil" fra vejen til udskillelse af appetitnedsættende α-MSH til vejen til udskillelse af β-endorfin, som forårsager uimodståelig sult (og muligvis fedme).
Det vides endnu ikke, om den beskrevne effekt af PB2 er unik for POMC-populationen af neuroner, fordi det tidligere er blevet vist, at dette protein også produceres af mange andre celler i nervesystemet. Det er også uvist, om neuroner i andre hjerneområder reagerer på cannabinoider på nøjagtig samme måde. Yale-holdet fokuserede specifikt på CB1R-medieret ukontrolleret spisning af mættede dyr, hvilket er præcis, hvad cannabinoid-elskere gør. Det er muligt, at hypothalamiske POMC-neuroner også er involveret i udviklingen af andre symptomer, der er forbundet med brug af marihuana.
Konklusion
Paradoksalt nok bliver de neuroner, der normalt fremkalder en mæthedsfølelse, således drivkraften bag madindtagelse under indflydelse af THC. Cannabis aktiverer den olfaktoriske pære i hjernen (den afdeling, der er ansvarlig for at genkende lugte), hvilket fører til bedre og stærkere lugtende mad. THC virker også på receptorer i et område af hjernen, der kaldes den tilstødende kerne, hvilket øger frigivelsen af neurotransmitteren dopamin. Frigivelsen af dopamin øger følelsen af glæde ved at spise sig høj. Hjernen frigiver naturligt dopamin, når vi spiser behagelige fødevarer, men når der er THC til stede, får din krop en ekstra dopaminfrigivelse fra det, du spiser.
THC interagerer også med CB1-receptorer i hypothalamus for at frigive et hormon kaldet ghrelin, et appetitstimulerende hormon, der fremskynder fordøjelsen. THCstimulerer ikke kun dette hormon, ghrelin er også ansvarlig for at skabe sultfølelse, som spiller en rolle i kulhydratmetabolismen, hvilket forskere antager er grunden til, at THC får dig til at føle dig sulten og trænge til kulhydratrige stoffer.