Introduktion
I dette emne kan du lære syntesen af Tramadol (Ultram). Denne syntetiske måde præsenteres som en totrinsvej med yderligere syntese af 3-lithiumanisolforløber i det andet one-pot-syntesetrin. Denne metode er elementær og kræver ikke mange dyre glasvarer eller reagenser. Cyclohexanon (1) -syntese fra cyclohexanol er repræsenteret i følgende tema.
Tramadol [2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-ethoxyphenyl)cyclohexanol] har to stereogene centre ved cyclohexanringen. Således kan 2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol eksistere i fire forskellige konfigurationsformer: Den syntetiske vej fører til racemat (1:1-blanding) af (1R,2R)-isomer og (1S,2S)-isomer som de vigtigste produkter. Der dannes også mindre mængder af den racemiske blanding af (1R,2S)-isomeren og (1S,2R)-isomeren. Isolering af (1R,2R)-isomeren og (1S,2S)-isomeren fra det diastereomere mindre racemat [(1R,2S)-isomeren og (1S,2R)-isomeren] sker ved omkrystallisering af hydrochloriderne. Lægemidlet tramadol er et racemat af hydrochloriderne af (1R,2R)-(+)- og (1S,2S)-(-)-enantiomerer. Opløsningen af racematet [(1R,2R)-(+)-isomer / (1S,2S)-(-)-isomer] blev beskrevet ved anvendelse af (R)-(-)- eller (S)-(+)-mandelsyre. Denne proces finder ikke industriel anvendelse, da tramadol bruges som et racemat, på trods af kendte forskellige fysiologiske virkninger af (1R,2R)- og (1S,2S)-isomererne, fordi racematet viste højere analgetisk aktivitet end begge enantiomerer hos dyr og mennesker.
Tramadol [2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-ethoxyphenyl)cyclohexanol] har to stereogene centre ved cyclohexanringen. Således kan 2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol eksistere i fire forskellige konfigurationsformer: Den syntetiske vej fører til racemat (1:1-blanding) af (1R,2R)-isomer og (1S,2S)-isomer som de vigtigste produkter. Der dannes også mindre mængder af den racemiske blanding af (1R,2S)-isomeren og (1S,2R)-isomeren. Isolering af (1R,2R)-isomeren og (1S,2S)-isomeren fra det diastereomere mindre racemat [(1R,2S)-isomeren og (1S,2R)-isomeren] sker ved omkrystallisering af hydrochloriderne. Lægemidlet tramadol er et racemat af hydrochloriderne af (1R,2R)-(+)- og (1S,2S)-(-)-enantiomerer. Opløsningen af racematet [(1R,2R)-(+)-isomer / (1S,2S)-(-)-isomer] blev beskrevet ved anvendelse af (R)-(-)- eller (S)-(+)-mandelsyre. Denne proces finder ikke industriel anvendelse, da tramadol bruges som et racemat, på trods af kendte forskellige fysiologiske virkninger af (1R,2R)- og (1S,2S)-isomererne, fordi racematet viste højere analgetisk aktivitet end begge enantiomerer hos dyr og mennesker.
Udstyr og glasvarer.
- 100 mL og 50 mL kolber med rund bund;
- Reflux-kondensator;
- Roterende fordamper;
- Vakuumkilde;
- Dewar-bad;
- 100 mL x2; 50 mL x2 bægerglas;
- 1 L Buchner-kolbe og tragt (eller Schott-filter);
- Laboratorieskala (0,1 - 500 g er passende);
- 10 mL dryptragt;
- 100 mL skilletragt;
- Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur;
- Nitrogen- eller argonballon 10-20 L (1 atm) er nok;
- Magnetiskomrører;
- Glasstang.
Reagenser.
- Glacial eddikesyre, 20 mL;
- Dimethylaminhydrochlorid 0,652 g, 8 mmol;
- Cyclohexanon (1) 1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol;
- Paraformaldehyd 0,24 g, 8 mmol;
- Acetone ~100 mL;
- 3-Bromoanisol (3 ) 0,823 g, 4,4 mmol;
- Tetrahydrofuran (THF) 10 mL;
- n-Butyllithium (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol;
- Tøris (fast CO2);
- Destilleret vand, 30 mL;
- Diethylether (Et2O) 95 mL;
- Natriumsulfat (NaSO4) eller magnesiumsulfat (MgSO4) 100 g vandfri;
- Saltsyre (HCl) diethyletheropløsning.
Tramadolhydrochlorid [(±)-trans-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(m-methoxyphenyl)cyclohexanolhydrochlorid]
Kogepunkt: 388.1 °C ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 180-181 °C;
Molekylvægt: 299,836 g/mol;
Massefylde: 1,047 g/mL (20 °C);
CAS-nummer: 36282-47-0.
2-Dimethylaminomethylcyclohexanonhydrochlorid (2)
En blanding af iseddikesyre (20 mL), dimethylaminhydrochlorid (0,652 g, 8 mmol), cyclohexanon ( 1) (1,7 mL, 1,32 g, 16 mmol) og paraformaldehyd (0,24 g, 8 mmol) blev tilbagesvalet i 3 timer i en 100 mL rundbundet kolbe med tilbagesvalingskondensator. Eddikesyren og overskuddet af cyclohexanon blev fjernet i vakuum, og resten blev oprenset ved krystallisering fra acetone og opnået (2) som hvide krystaller (1,16 g, 76 %), smp 154-155 °C.
Tramadolhydrochlorid (5)
Til en opløsning af 3-bromoanisol ( 3 ) (0,823 g, 4,4 mmol) i tør THF (10 mL) blev 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) tilsat dråbevis ved -78 °C (med tøris i Dewar-bad) under inert (argon eller nitrogent) atmosfære i en 50 mL pæreformet kolbe .
Til en opløsning af 3-bromoanisol ( 3 ) (0,823 g, 4,4 mmol) i tør THF (10 mL) blev 1,75 M n-BuLi (2,5 mL, 4,4 mmol) tilsat dråbevis ved -78 °C (med tøris i Dewar-bad) under inert (argon eller nitrogent) atmosfære i en 50 mL pæreformet kolbe .
Blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 45 minutter, og en opløsning af 2-dimethylaminomethyl-cyclohexanon ( 2) (0,62 g, 4 mmol fri base) i tør THF blev tilsat dråbevis. Den resulterende blanding blev omrørt ved -78 °C i 2 timer, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum.
Vand (30 mL) blev tilsat, og produktet blev ekstraheret med ethylether (3 x 30 mL). Ekstrakterne blev tørret over natriumsulfat, filtreret på Buchner-kolbe og inddampet i vakuum. Resten blev behandlet med 5 ml ethylether mættet med hydrogenchlorid; ethyletheren blev inddampet i vakuum, og det resulterende faste stof blev oprenset ved krystallisation fra acetone. Tramadolhydrochlorid (1) blev opnået som hvide krystaller (0,94 g, 78,6 %), smp 168-175 °C.
Last edited:
