Nogle amfetaminsalte

[GhostChemist]

Følgende farmaceutisk acceptable salte af A er kendt i litteraturen:
2-hydroxyethansulfonat, 2-naphthalensulfonat, 3-hydroxy-2-naphthoat, 3-phenylpropionat, acetat, adipat, alginat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, benzylat, bicarbonat, bisulfat, bicarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, butyrat, calciumsalt af ethylendiamintetraeddikesyre, kamferat, kamfersulfonat, camsylat, caronat, citrat, clavulanat, cyclopentanpropionat, digluconat, dodecylsulfat, edetat, estolat, ezylat, ethanesulfonat, finnarat, gluceptat, glucogeptanat, gluconat, glutamat, glycerophosphat, glycolylarsanilat, hemisulfat, heptanoat, hexafluorophosphat, hexanoat, hexylresorcinat, hydramin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroiodid, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, laurylsulfonate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methanesulfonate, methyl bromide, methylnitrat, methylsulfat, mucat, naphthylat, napsylat, nikotinat, nitrat, N-methylglucaminammoniumsalt, oleat, oxalat, palmitat, pantothenat, pektinat, persulfat, phosphat, phosfatedylphosphat, picrat, pivalat, polygalacturonat, propionat, p-toluensulfonat, saccharat, salicylat, stearat, subacetat, succinat, sulfat, sulfosalicylat, suramat, tannat, tartrat, theoclat, thiocyanat, tosylat, triethyljodid, undecanoat, valerat og så videre (Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J Pharm. Sci. 66:1-19).

I dette praktiske arbejde blev syntesen af 16 salte af amfetamin udført.

Disse er:
Saccharinat, Adipat, Phosphat, Aspartat monohydrat, Malat, Citrat, Glutamat, Glutamat hydrochlorid, Benzoat, Acetylsalicylat, Tartrat, Succinat, Propionat, Chlorid, Bromid, Acetat .

Fysisk-kemiske og organoleptiske parametre blev bestemt for disse salte.

Fremstilling af alkoholisk opløsning afamfetaminfri base med en standardkoncentration

Reagenser og materialer:

• 193 g amfetaminsulfat (opbevaret i 1 år)
• 140 g NaOH i 600 ml vand (opløsningen skal være ved stuetemperatur, ikke varm)
• 800+800 ml DCM
• 200 ml 20% svovlsyre
• 1000 ml destilleret vand
• 70-100 g vandfrit natriumsulfat
• 200 ml 88 % ethanol
• pH-indikatorpapir
• Bægerglas
• Flasker
• Omrører med opvarmning
• 2000 ml skilletragt
• Tragt
• Filterpapir
• Opsætning af destillation
• 250 ml gradueret cylinder

Processkema Skema 1.

Rumtemperatur for alkaliopløsning tilsat amfetaminsulfat. Fig. 1.

Om nødvendigt kan der tilsættes vand for at fortynde opløsningen. Fig. 2

Blandingen overføres til en 2000 ml skilletragt. Den frie base ekstraheres med mindst tre portioner DCM (ideelt set indtil der ikke er nogen lugt af aminen tilbage i en dråbe DCM-ekstrakt). Fig. 3

Aminopløsningen i DCM overføres til et 2000 ml bægerglas. Der tilsættes 150 ml vand, og under omrøring tilsættes gradvist 50 ml 20 % svovlsyre, indtil der opnås en sur pH-værdi (brug ikke koncentreret syre). Blandingen omrøres kraftigt i 30 minutter. Fig. 4

Blandingen overføres til en 2000 ml skilletragt. Laget af DCM drænes til et 2000 ml bægerglas, 200 ml vand tilsættes, og 25 ml syreopløsning tilsættes, indtil der også opnås en sur pH. Blandingen omrøres kraftigt i 30 minutter og overføres derefter tilbage til 2000 ml skilletragten. Laget af DCM drænes igen ned i 2000 ml bægerglasset, der tilsættes 200 ml vand, og blandingen omrøres kraftigt. Hvis pH-værdien stadig er sur, tilsættes der ikke yderligere syre. Blandingen omrøres i 30 minutter og overføres derefter tilbage til 2000 ml skilletragten. Laget af DCM separeres og kasseres. Det vandige, sure lag filtreres gennem filterpapir. Fig. 5

Der fremstilles en opløsning af alkali. Den filtrerede vandige opløsning blandes med alkaliopløsning ved stuetemperatur, og blandingen overføres til en skilletragt og ekstraheres med mindst tre portioner ny DCM. Fig. 6

Det opnåede amfetamin-ekstrakt i DCM tørres med vandfrit natriumsulfat. Fig. 7

I næste trin underkastes ekstraktet destillation ved atmosfærisk tryk ved en temperatur på 90-110 °C, indtil DCM holder op med at destillere. Derudover vaskes natriumsulfatet yderligere med flere portioner DCM for at sikre fuldstændig ekstraktion af aminen. Udbyttet af aminen som fri base er 90 g.
For at fremstille en opløsning med den ønskede koncentration anvendes 70 g af den frie base-amin. 88 % ethanol tilsættes til den frie aminbase i flere portioner for at overføre aminen fuldstændigt fra kolben til cylinderen. Fig. 8

I cylinderen justeres volumen med ethanol til 200 ml og blandes grundigt. Den resulterende opløsning opbevares i en mørk glasbeholder med en slebet hals. Aminkoncentrationen i opløsningen er 0,33-0,34 g/ml. Fig. 9

Fremstilling afsaccharin i sur H+ form

Reagenser og materialer:

• 100 g natriumsaccharinat
• 400-500 ml vand
• 100 ml svovlsyre 40-50%.
• Vand til skylning

Processkemaet til fremstilling af saccharin i H+ form er vist i skema 2.

Natriumsaccharinat ser ud som et hvidt, krystallinsk pulver. Fig. 10

Natriumsaltet af saccharin opløses fuldstændigt i vand, og derefter tilsættes en opløsning af svovlsyre, indtil pH-værdien er sur. Fig. 11

Den udfældede saccharin i H+-form filtreres fra og tørres i luften. Fig. 12

Fremstilling af amfetaminsalte

Oplysninger om sammensætningen af nogle amfetaminsalte med henvisninger til databaser:

Amfetaminsaccharinat

Amfetaminphosphat
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetaminephosphat
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Amfetaminphosphat C9H16NO4P
Molekylvægt: 233,20 g/mol

Amfetaminadipat
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Molekylvægt: 281,35
Vandopløselighed 32,2 mg/mL

Amfetaminaspartat
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Gennemsnitlig masse: 403,523
Vandopløselighed1,74 mg/mL
CAS-nummer 25333-81-7

Salt med æblesyre
(2S)-2-hydroxybernsteinsyre - (2R)-2-phenyl-1-propanamin (1:2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html

Benzoat
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693

Adderall fås i form af tabletter med hurtig frigivelse samt i to forskellige versioner med forlænget frigivelse. Adderall XR er en medicin med en virkningstid på 10-12 timer.

Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Aktive ingredienser: dextroamfetaminsulfat og amfetaminsulfat, dextroamfetaminsaccharat og amfetaminaspartatmonohydrat
Inaktive ingredienser: hårde gelatinekapsler, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methacrylsyre-copolymer, methylacrylat, methylmethacrylat, opadry beige, sukkerkugler, talkum og triethylcitrat. Gelatinekapsler indeholder gelatine, titandioxid, gul jernoxid og spiseligt blæk. Kapslerne på 12,5 mg og 25 mg indeholder også FD&C Blue #2.
Kapslen på 37,5 mg indeholder også rød jernoxid. Kapslen på 50 mg indeholder også D&C Red #28, D&C Red #33 og FD&C Blue #1.
Mydayis indeholder de samme aktive ingredienser som Adderall XR, men er formuleret til at vare i op til 16 timer til behandling af ADHD. Adderall XR varer op til 12 timer og gives en gang dagligt. Adderall XR-kapsler kan bruges til patienter fra 6 år og opefter, mens Mydayis-kapsler bruges til patienter fra 13 år og opefter. Adderall XR er nu tilgængelig i en generisk udgave.

Fælles skemaer for processerne til fremstilling af amfetaminsalte

Produktionen af saccharinat, adipat, monofosfat og aspartatmonohydrat udføres i henhold til skema 3.

Produktionen af malat, citrat, glutamat og glutamathydrochlorid udføres i henhold til skema 4.

Produktionen af benzoat, acetylsalicylat og tartrat udføres i henhold til skema 5.

Produktionen af succinat, propionat, hydrochlorid og hydrobromid udføres i henhold til skema 6.

Produktionen af acetat udføres i henhold til skema 7.

Beregningerne af mængden af syrer og det teoretiske udbytte af salte er angivet i tabel 1.

Tabel 1. Mængden af syrer (1-12) pr. 15 ml aminopløsning i ethanol og (13-14) pr. 10 ml indeholdende henholdsvis ca. 5 og 3,4 g fri base.

Amfetaminsalt med tilsvarende syre	Mængden af syre, g	Mængden afsalt (teori), g	Opløsningsmiddel
Saccharinat	6.8	11.7	EtOH
Adipat	5.4	10.4	EtOH
Monofosfat	4.36 g (85%)	8.6	EtOH
Aspartat monohydrat	2.5	7.7	EtOH
Malat	2.5	7.4	EtOH
Citrat	2.6	7.3	EtOH
Glutamat og glutamathydrochlorid	2,7 +1 ml 14% HCl	8,3(HCl)	EtOH
Benzoat	4.6	9.5	Benzen,EtOH, DCM
Acetylsalicylat	6.7	11.6	EtOH
Tartrat	2.8	7.7	EtOH+T℃
Succinat	2.2	7.1	EtOH
Propionat	2.7	7.7	-​
Hydrochlorid	1	4.3	Н2О
Hydrobromid	2.1	5.4	Н2О
Acetat (11 ml)	1.6	5	-​

Syrernes udseende fremgår af de følgende fotos.

Adipinsyre. Fig. 13

Orthophosphorsyre. Fig. 14

Acetylsalicylsyre. Fig. 15

Asparaginsyre. Fig. 16

Benzoesyre. Fig. 17

Citronsyre. Fig. 18

Glutaminsyre. Fig. 19

Brintoverilte. Fig. 20

Æblesyre (æblesyre). Fig. 21

Propionsyre. Fig. 22

Ravsyre. Fig. 23

Vinsyre. Fig. 24

Saltene 12-15 opnås ved at tilsætte den tilsvarende syre dråbevis til en opløsning af den frie base i ethanol, indtil der opnås en let sur reaktion (chlorid, bromid) og i tilfælde af propionat og acetat, indtil neutral pH. Fig. 25

Processen med at opnå salte (1-11) er den samme i alle tilfælde. Den består i at anbringe en del af syren i en kolbe med en omrører efterfulgt af tilsætning af 30 ml 88 % ethanol. Fig. 26

I næste trin tilsættes 15 ml af aminopløsningen, og under omrøring opvarmes blandingen til 100 °C under en tilbagesvalingskondensator, indtil der er opnået en homogen opløsning. Opløsningens pH-værdi skal være neutral eller let sur uden lugt af den frie amin. Fig. 27

Om nødvendigt filtreres opløsningen og inddampes derefter til krystallisation ved en temperatur, der ikke overstiger 100 °C. Hvis opløsningen krystalliserer dårligt, kan der tilsættes et lille overskud af den tilsvarende syre. Fig. 28

Krystallerne vaskes med 30-40 ml af et af de nævnte opløsningsmidler (ethylacetat, diethylether, petroleumsether, benzen, toluen) eller en blanding af disse med en lille mængde (5-15 ml) acetone. Fig. 29

Det udfældede salt blev filtreret, eller opløsningsmidlet blev dekanteret. Fig. 30

Saltene tørres i luft eller i en ekssikkator over alkali i mindst 24 timer. Udbyttet af saltene er næsten kvantitativt, med en forskel på 3-4% fra det teoretiske udbytte.
Udseendet af de opnåede salte er vist på de følgende fotos.

Acetylsalicylat efter tørring i en ekssikkator i 48 timer. Fig. 31

Salt med adipinsyre. Fig. 32

Salt med asparaginsyre. Fig. 33

Benzoat. Fig. 34

Citrat efter tørring i en ekssikkator i 6 dage. Fig. 35

Hydrochlorid efter tørring i en ekssikkator i 24 timer. Fig. 36

Hydrobromid efter tørring i en ekssikkator i 24 timer. Fig. 37

Glutamat efter tørring i en ekssikkator i 2 dage. Fig. 38

Glutamat-hydrochlorid. Fig. 39

Malat efter tørring i 4 dage. Fig. 40

Monofosfat. Fig. 41

Propionat efter tørring i en ekssikkator i 4 dage. Fig. 42

Amfetaminsaccharinatsalt efter tørring i 7 dage. Fig.43

Succinat efter tørring i 24 timer. Fig. 44

Tartrat. Fig. 45

Acetat efter tørring i 4 dage. Fig. 46

Udseendet og de organoleptiske egenskaber (smag) af de opnåede salte er præsenteret i tabel 2.

Amfetaminsalte af de tilsvarende syrer	Fysiske egenskaber	Organoleptisk evaluering (Smag)
1. Sakkarinat	Sirup eller stærkt hygroskopiske krystaller, med en karamelagtig konsistens, selv efter tørring i en ekssikkator, og har en gullig nuance	Sød
2. Adipat	Krystaller, ikke-hygroskopiske, hvide i farven, bør ikke oxidere ved opbevaring	Bitter
3. Monofosfat	Krystaller med et gulligt skær, har tendens til at være hygroskopiske og tilbøjelige til at oxidere i luften	Sur, bitter
4. Aspartat monohydrat	Krystallinsk, ikke-hygroskopisk pulver med en cremet nuance	Surt, bittert
5. Malat (æblesyre)	Pulveret er efter tørring i ekssikkator cremefarvet og har tendens til at være hygroskopisk	Behageligt surt
6. Citrat	Hygroskopisk sirup, selv efter tørring, gul i farven	Sur, med en svag sødlig æterisk lugt
7. Glutamat (I) og glutamathydrochlorid (II)	Sirupbliver efter tørring i ekssikkator til et cremefarvet pulver. (I) Krystaller (II)	Behageligt bitter med en let bedøvende fornemmelse. Hydrochlorid - Syrlig med en kødfuld smag
8. Benzoat	Sirup eller hygroskopisk masse af ravfarve. Efter tørring klæbrige krystaller	Bitter, skarp
9. Acetylsalicylat	Sirup i ravfarve	Det ermuligt, at saltet er en blanding af salicylat og amfetaminacetat. Smag: sur, bitter, skarp, med let bedøvende egenskaber. Lugt: ethylacetat
10. Tartrat	Krystaller af hvid eller cremefarve	Sure
11. Succinat	Krystallinsk pulver af cremefarve	Surt, bittert
12. Propionat	Sirup i ravfarve	Meget mild bitterhed, 'forfriskende'
13. Hydrochlorid	Hvidt krystallinsk pulver. Efter tørring i ekssikkator	Bittert
14. Hydrobromid	Sirup, hygroskopiske krystaller. Efter tørring i ekssikkator bliver det en hygroskopisk masse	Mildt bitter og ikke ubehagelig
15. Acetat	Krystallinsk, egner sig dårligt til tørring	Lidt syrlig

Tabel 3. Omregning af mængden af salte svarende til syrer til en standarddosis på 50-200 mg amfetaminsulfat, som indeholder 0,0367-0,1468 g fri amfetaminbase.

Den frie syre svarende til amfetaminsalt	Omregning til standarddosis af amfetaminsulfat svarende til 50-200 mg.
Saccharinat	86-345.7
Adipat	76.4-305.5
Monofosfat	63.3-253.2
Aspartat monohydrat	57.2-228.8
Malat	54.9-219.6
Citrat	54.1-216.3
Glutamat (I) og glutamathydrochlorid (II)	56,7-226,7 (I) 61,6-246,5 (II)
Benzoat	69.9-279.4
Acetylsalicylat	85.6-342.4
Tartrat	57.1-228.3
Succinat	52.7-210.9
Propionat	56.8-227.2
Hydrochlorid	46.6-186.4
Hydrobromid	58.7-234.7

Tabel 4. Dosering af frie syrer eller deres salte til brug i fødevarer

Fri syre eller dens natriumsalt	Dosering	Yderligere oplysninger
Saccharinat	1 kg i stedet for 200 kg sukker. Blanding af cyklamat og saccharin 10:1	Den tilladte daglige dosis er 5 mg pr. 1 kg kropsvægt
Adipater	Op til 10 g/kg af produktet
Fosfater	Op til20 g/kg af produktet
Aspartater	3-6 g syre om dagen	Aspartat fungerer som transportør af ioner (f.eks. magnesium og kalium i lægemidlet Asparkam) gennem cellemembraner.
Malat	Op til 20 g/kg af produktet
Citrat eller citronsyre	Op til20 g/kg af produktet
Natriumglutamat eller glutaminsyre	For syre, 120 mg/kg kropsvægt pr. dag. Op til 10 g/kg produkt	Syren bruges i lægemidler til behandling af visse psykiske og nervøse lidelser samt til at regulere proteinmetabolismen.
Benzoat	For syre, 5 mg/kg kropsvægt pr. dag. Op til 2 g/kg produktion	Konserveringsmiddel Har antimikrobiel aktivitet
Acetylsalicylat	Op til 4 g pr. dag	Smertestillende
Tartrat	30 mg/kg kropsvægt pr. dag. Op til 5 g/kg produkter	Syrningsmiddel
Succinat	3-6 g/kg af produktet	acidifier På apoteket - et antistressmiddel
Propionsyre og natriumpropionat	Op til 3 g/kg produkt	Konserveringsmiddel

Konklusioner

• De bedste krystalsalte uden tørring i ekssikkator er Adipat, Aspartat, Glutamat hydrochlorid, Monophosphat og Tartrat. Disse amfetaminsalte vaskede opløsningsmiddel og tørrede i luften efter syntese. Disse salte har ikke hygroskopiske egenskaber.
• Perspektivsaltene med god struktur efter tørring i ekssikkator er hydrochlorid, hydrobromid, glutamat, malat, succinat, benzoat og acetat. Malat har gode stabile egenskaber til opbevaring som pulver, men har hygroskopiske egenskaber.
• Amfetaminsalt med sakkarin har en interessant karamelform og sød smag.
• Alle salte er meget opløselige i vand og alkoholer. Ikke opløseligt i diethylether, benzol, toluol, petroleumsether, tør kold aceton.

 

[lemon]

Dette er noget så sjældent og værdifuldt, tak for indsatsen!

 

[HIGGS BOSSON]

Rigtig godt arbejde

 

[hacke8]

Tak for at dele, meget omfattende viden, jeg håber, at BB-forummet vil blive mere og mere vidunderligt.

 

[Mo0odi]

Tak for hele denne indsats

 

[bigbadbear]

Tusind tak for al denne indsats og det hårde arbejde

 

[Melv99]

Hvis du tilsætter ca. den halve mængde pr. mol L-æblesyre til DL-amfetamin FB i en NP og derefter tilsætter DH20. Ville det vandige lag ikke mest indeholde D-Amp Malate, mens L for det meste ville blive i NP'en?

Endelig! Tak skal du have! Meget interessant indlæg. Endelig var der nogen, der gjorde arbejdet og besvarede de spørgsmål, vi alle har haft. Flot arbejde

 

[GhostChemist]

Om æblesyre og isomerer har vi endnu ikke nogen eksperimentel information
Måske senere

 

[Pororo]

Du har gjort et godt stykke arbejde, mange tak

men du glemte at nævne et vigtigt salt - laktat. Det kan være nyttigt, hvis sådanne amph-klassederivater bruges til vape-væsker.

amf klasse laktater form af ioniske væsker (flydende form salt).

 

[GhostChemist]

Interessant, vi arbejder også med dampvæsker

 

[Pororo]

Hvad er den bedste tørrerute for sådanne ioniske saltvæsker?
Opløses det i acetone, tørres med magnesium og inddampes derefter i acetone?

 

[Papasandalus]

Godt arbejde, vil du være i stand til at sende billeder af disse salte under uv-lys?

 

[Mo0odi]

Hvorfor blev fenethyllin ikke nævnt? Det er en kombination af amfetamin og teofyllin.

 

[G.Patton]

Hej, der er et adskilt emne om fenethyllin (Captagon).

 

[Pororo]

Malat er også velegnet til dampsystemer. Er der nogen, der har prøvet at dampe amfetaminmalat?

 

[cokemuffin]

Can someone crystallize them with dextro amphetamine base to look if some salts form crystals

 

[cokemuffin]

In the scheme adipate is mentioned in a 2 to 1 molar ration of amphetamine and adipic acid, but the actual process shows a 1 to 1 ratio?