Introduktion
Denne gennemgang dækker synteseveje og farmakologi for syntetiske cannabinoide forbindelser. Syntetiske cannabinoider er en klasse af nye psykoaktive stoffer, der virker som agonister på cannabinoide receptorer. Denne klasse af forbindelser er strukturelt forskelligartet og ændrer sig hurtigt, og der er blevet udviklet flere generationer af molekyler i det seneste årti. Denstrukturelle mangfoldighed af syntetiske cannabinoider understøttes af bredden af det kemiske rum, der er tilgængeligt for udnyttelse af hemmelige kemikere, og tilskyndes af forsøg på at være på forkant med det juridiske pres.
Hvad er syntetiske cannabinoider?
Cannabis indeholder et stort antal forbindelser kendt som 'cannabinoider'. De produceres naturligt af planten, og den vigtigste er tetrahydrocannabinol eller THC. Det er den vigtigste forbindelse i cannabis, som er ansvarlig for stoffets virkninger. Cannabinoiderne i cannabis retter sig mod cannabinoidreceptorerne; de findes i to varianter, CB1- og CB2-receptorer. CB1-receptorer findes primært i hjernen, og det er cannabinoidernes interaktion med disse receptorer, der er ansvarlig for de psykologiske effekter. CB2-receptorerne findes primært i immunsystemet og er delvist ansvarlige for de antiinflammatoriske og potentielle medicinske fordele ved cannabis (selvom disse i nogle tilfælde også skyldes interaktion med CB1-receptorer).
Hvorfor har vi overhovedet receptorer, som kemikalierne i cannabis er i stand til at aktivere? Cannabinoidreceptorerne aktiveres normalt af det, der kaldes "endogene cannabinoider" - med andre ord cannabinoide kemikalier, som vi producerer i vores kroppe. Et af dem er anandamid, en neurotransmitter, som spiller en række roller, bl.a. i forbindelse med smerte, appetit og hukommelse. Der forskes stadig i de endogene cannabinoiders roller - de blev først opdaget efter undersøgelser af THC's virkninger i kroppen, og derfor er klassen af kemikalier og receptorerne opkaldt efter cannabis.
Syntetiske cannabinoider er en klasse af forbindelser, der oprindeligt blev syntetiseret for yderligere at undersøge cannabinoidreceptorer og de potentielle medicinske fordele ved cannabis. Ingen af dem findes naturligt i cannabis - de er alle et produkt af laboratoriesyntese. Arbejdet med dem begyndte i 1970'erne, og til at begynde med lignede de strukturelt THC. Men siden da er der blevet syntetiseret en lang række forbindelser med strukturer, der er meget forskellige fra THC's. Det, de alle har til fælles, er deres interaktion med cannabinoide receptorer.
Den måde, hvorpå de syntetiske cannabinoider kan grupperes, er variabel. Nogle undersøgelser placerer dem i tre meget brede kategorier: klassiske cannabinoider, som strukturelt ligner THC; aminoalkylindoler, den største gruppe, som kan opdeles i yderligere underkategorier; og ikke-klassiske cannabinoider, som omfatter forbindelser som cyclohexylphenoler. Andre klassifikationssystemer bruger syv eller flere grupper, som er mere strukturelt specifikke. Problemet med det store antal nye og forskellige syntetiske cannabinoider, der produceres til både forskning og ulovlig brug, er, at de i nogle tilfælde ikke kan kategoriseres i nogle af disse systemer, hvilket har fået nogle forskere til at foreslå, at de i stedet bør kategoriseres efter biologisk aktivitet.
Med hensyn til hvordan de virker, er der marginale forskelle mellem naturlige cannabinoider som THC og syntetiske cannabinoider. Selv om de virker på de samme cannabinoide receptorer, er THC kun en delvis agonist, mens syntetiske cannabinoider er fulde agonister. Disse begreber kræver en lille forklaring for dem, der ikke kender dem. En agonist er et molekyle, der binder sig til en receptor og aktiverer den; en delvis agonist fremkalder dog ikke den maksimale respons, mens en fuld agonist kan. Det faktum, at syntetiske cannabinoider er fulde agonister, betyder, at deres styrke sammenlignet med THC er højere; dyreforsøg har antydet, at deres styrke kan være 2 til 100 gange THC's.
Den første isolering af syntetiske cannabinoider fra 'spice' blev rapporteret i 2008, men rapporter om deres brug i 'legal highs' går forud for dette. Da cannabis er klassificeret som et ulovligt stof i mange lande, kan disse syntetiske cannabinoider virke som en attraktiv erstatning for mange potentielle cannabisrygere. De syntetiskecannabinoider er i sig selv faste stoffer, men opløses i opløsningsmidler og sprøjtes derefter på tørrede urter, som så kan ryges.
Syntetiske cannabinoider er en klasse af forbindelser, der oprindeligt blev syntetiseret for yderligere at undersøge cannabinoidreceptorer og de potentielle medicinske fordele ved cannabis. Ingen af dem findes naturligt i cannabis - de er alle et produkt af laboratoriesyntese. Arbejdet med dem begyndte i 1970'erne, og til at begynde med lignede de strukturelt THC. Men siden da er der blevet syntetiseret en lang række forbindelser med strukturer, der er meget forskellige fra THC's. Det, de alle har til fælles, er deres interaktion med cannabinoide receptorer.
Den måde, hvorpå de syntetiske cannabinoider kan grupperes, er variabel. Nogle undersøgelser placerer dem i tre meget brede kategorier: klassiske cannabinoider, som strukturelt ligner THC; aminoalkylindoler, den største gruppe, som kan opdeles i yderligere underkategorier; og ikke-klassiske cannabinoider, som omfatter forbindelser som cyclohexylphenoler. Andre klassifikationssystemer bruger syv eller flere grupper, som er mere strukturelt specifikke. Problemet med det store antal nye og forskellige syntetiske cannabinoider, der produceres til både forskning og ulovlig brug, er, at de i nogle tilfælde ikke kan kategoriseres i nogle af disse systemer, hvilket har fået nogle forskere til at foreslå, at de i stedet bør kategoriseres efter biologisk aktivitet.
Med hensyn til hvordan de virker, er der marginale forskelle mellem naturlige cannabinoider som THC og syntetiske cannabinoider. Selv om de virker på de samme cannabinoide receptorer, er THC kun en delvis agonist, mens syntetiske cannabinoider er fulde agonister. Disse begreber kræver en lille forklaring for dem, der ikke kender dem. En agonist er et molekyle, der binder sig til en receptor og aktiverer den; en delvis agonist fremkalder dog ikke den maksimale respons, mens en fuld agonist kan. Det faktum, at syntetiske cannabinoider er fulde agonister, betyder, at deres styrke sammenlignet med THC er højere; dyreforsøg har antydet, at deres styrke kan være 2 til 100 gange THC's.
Den første isolering af syntetiske cannabinoider fra 'spice' blev rapporteret i 2008, men rapporter om deres brug i 'legal highs' går forud for dette. Da cannabis er klassificeret som et ulovligt stof i mange lande, kan disse syntetiske cannabinoider virke som en attraktiv erstatning for mange potentielle cannabisrygere. De syntetiskecannabinoider er i sig selv faste stoffer, men opløses i opløsningsmidler og sprøjtes derefter på tørrede urter, som så kan ryges.
Veje til syntese
De fleste syntetiske cannabinoider syntetiseres efter det generelle princip: kerne + forbundet afgrøde med linker + hale. Det enkleste eksempel at forstå er syntesen af JWH-018: indol + 1-benzoylchlorid + 1-bromopentyl. Nedenfor ses synteseskemaet med grupper, som er markeret med farver.
Ret enkle synteseruter gør det muligt at konstruere alternative syntetiske cannabinoider med en vis affinitet for CB1-receptorer (CB1R).
Generel strukturel information om syntetiske cannabinoider med JWH-018 som eksempel, hvor de stiplede linjer er forbundne bindinger.
Når man flyttede til en separat del af dette alkylindol-stillads, blev forbindelser med methoxy-, alkyl- og halogensubstitutioner omkring naphthylringen testet. Disse analoger ansporede observationen af, at tilføjelser til sterisk hindrede positioner i ringen ikke blev tolereret, mens grupper, der blev tilføjet til frit tilgængelige positioner, blev tolereret og nogle gange endda forbedrede aktiviteten. Flere aromatiske stakningsinteraktioner er også blevet observeret in silico mellem CB1R-ligander med høj affinitet og CB1R's transmembrandomæner 3-6, som er en region, der er rig på tyrosin-, phenylalanin- og tryptofanrester. Desuden var flere forbindelser, der blev brugt i disse dockingundersøgelser, JWH-serieanaloger, som specifikt manglede carbonyloxygen, men stadig bevarede CB1R-aktivitet, hvilket anfægter en central grundsætning i trepunktsteorien og understøtter π-stacking-fortolkningen. Denne π-staplingsteori for CB1R-agonistbinding, som var tilstrækkelig til at forklare affiniteten af naphthoylindol-SCB'er, kunne dog ikke forklare de efterfølgende generationer af SCB'er. Blandt disse er carboxamiderne, hvor naphthoylgruppen er erstattet af et ikke-aromatisk derivat af valin. Mange SAR-undersøgelser blev efterfølgende udført for at bestemme virkningerne af disse bredere stilladsændringer på CB1R-affinitet, herunder substitution af indolkernen for den nært beslægtede indazol, ændring af valinamid-sidekæden, ændring af et terminalt carboxamid til en methylester og fluorering af den terminale ende af N-alkylkæden. Til støtte for denne mangfoldighedstolerante SAR er der til dato hundredvis af kendte SCB-forbindelser identificeret fra beslaglagte produkter, der belyser snesevis af nye strukturelle ændringer, der ikke forringer CB1R-aktiviteten, samtidig med at de er sværere at opdage. Efter denne udvidelse er nem strukturel generalisering af SAR på tværs af alle kendte SCB'er også blevet langt vanskeligere. Baseret på de prototypiske naphthoylindol-SCB'er kan generelle SCB-strukturer dog afgrænses i fire regioner: en kerne, et hoved, en linker og en hale.
Størstedelen af de beslaglagte SCB'er i ulovlige produkter indeholder stadig indol- eller indazolkerner, mens almindelige hovedgrupper består af store aryl-, hydrofobe grupper eller valinderivater. Disse to regioner er oftest forbundet med acyl-, amid- eller esterbindinger. De fleste halegrupper er alkylkæder, især pentylvarianter og deres terminalt fluorerede analoger, selvom cyclohexylmethyl- og benzylhalegrupper også er bemærkelsesværdige. I betragtning af det antal variationer, der er observeret inden for hver region for disse kendte SCB'er, kan man forestille sig ti- til hundredtusindvis af forskellige kombinatoriske SCB-molekyler, selv i betragtning af begrænsninger som f.eks. let syntese, omkostninger til forstadier og inkompatibilitet mellem forskellige dele af de fire regioner. Derfor er der stadig et stort kemisk rum til rådighed for SCB'er, som sandsynligvis kan udnyttes i hemmelig produktion.
På grund af den imponerende bredde af molekyler, der har agonistaktivitet på CB1R, er der flere syntetiske ruter til rådighed for at generere SCB'er på en enkel og omkostningseffektiv måde. Mange af de mest dominerende ruter stammer fra arbejdet i John Huffmans gruppe i undersøgelsen af CB1R SAR for naphthoyl-indol- og -pyrrolholdige forbindelser. Da C3 er det primære sted for elektrofil substitution på indolkernen, blev naphthoylindoler let opnået gennem Friedel-Crafts-acylering efterfulgt af N-alkylering. I modsætning hertil sker acylering af pyrrolkernen ved både C2 og C3: tilføjelse af en N-sulfonylstyringsgruppe samt ændringer i opløsningsmiddel og temperatur er nødvendig for at opnå C3-selektivitet. Både den syntetiske kompleksitet og den reducerede CB1R-aktivitet af pyrrol-SCB'erne begrundede prioriteringen af naphthoylindol-stilladset til fremtidig produktion af forbindelser. I årenes løb har denne klassiske rute set flere variationer til generering af 3-acylindol-SCB'er, såsom N-alkylering før 3-acylering og en mikrobølgeassisteret one-pot-syntese. Da mange af den nyere generation af SCB'er indeholder amid- og esterbindinger mellem kerne- og hovedgrupperne, kræves der lidt forskellige tilgange til at syntetisere disse forbindelser. En af de nemmeste metoder til at generere disse SCB'er er N-alkylering af 1H-indol. Reaktiviteten af indolens C3-position gør det muligt at tilsætte trifluoreddikesyreanhydrid til det rå N-alkylerede produkt. De resulterende 1-alkyl-3-trifluoracetylindoler hydrolyseres efterfølgende til carboxylsyren. Denne syre kan derefter omdannes til et syrechlorid eller aktiveres med standardkoblingsreagenser; ved reaktion med en amin eller alkohol produceres henholdsvis de tilsvarende amid- eller esterbundne indol-SCB'er. I modsætning hertil kræver amid- og esterbundne indazolanaloger, som mangler C3-reaktivitet, brug af en beskyttet indazol-3-carboxylsyre, ofte som methylester. Efter N-alkylering kan syren afbeskyttes, hvilket muliggør kobling af aminer og alkoholer som før. Denne uoverensstemmelse forklarer også den relative mangel på acylindazol-SCB'er, der er blevet identificeret, da Friedel-Crafts acylering af en indazol generelt ikke forekommer ved C3, hvilket kræver yderligere modifikationer og tilføjer yderligere kompleksitet til syntesen.
Eksempler
Som eksempler på forskellige syntetiske cannabinoider, der er syntetiseret i henhold til ovenstående veje, kan forbindelser som JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200 præsenteres. Substituenter på indolringen (haler) blev ændret i denne række, det ændrer deres affinitet for CB1R 12,9 ± 3,4 for JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM for JWH-018, 1,0 nM for AM-2201 (med stigende styrke).
I rækken af ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 ogUR-144 erstattes de tilknyttede grupper (naphthylgruppen i JWH-018 med andre), det ændrer også deres CB1R-affinitet 0,69 nM for ADBICA, 5,1 nM for PB-22, 9,00 ± 5,00 nM for JWH-018, 11,00 nM for JWH-250, 150 nM for UR-144 (med reduktion af styrken).
Synteser af forskellige forbindelser finder sted under lignende forhold med ændringer i reagenser og belastninger, hvilket giver en bred vifte af muligheder for kemikere.
Last edited:
