Trin 1: 1 -> 2
Syntese af 2: Hent en 14/20 50 mL rundbundskolbe (RB) og en 14/20 tilsætningstragt med sidearm fra lageret, så den passer. I en god hætte sættes 1,0 g (5,9 mmol) m-chlorpropiophenon, 1, i 50 mL rundbundet (RB) kolbe (fås fra lageret) fastspændt over en magnetisk omrører, tilsæt 5 mL dichlormethan, CH2Cl2, og en magnetisk omrøringsstang og rør, indtil det faste stof er opløst. Anbring tilsætningstragten på kolben. Kom 6,0 mL (6,0 mmol) af en 1,0 M opløsning af Br2 i CH2Cl2 i tragten, og tilsæt et par dråber til kolben. Hvis reaktionen ikke begynder med det samme (bedømt ud fra, at farven på bromet forsvinder), skal du varme kolben kortvarigt med din hånd eller et varmt vandbad. Når reaktionen begynder, forsvinder farven på brom hurtigt, og kolben skal placeres i et isbad. Bromopløsningen kan nu tilsættes dråbevis til kolben under omrøring; tilsæt bromopløsningen lige hurtigt nok til, at farven på bromet er forsvundet, før den næste dråbe tilsættes (note 1).
Isolering af 2: Når al brom er tilsat, fjernes dråbetragten, der tilsættes to kogende chips, og der opstilles et simpelt destillationsapparat ved at udskifte tilsætningstragten med et mikroskaladestillationshoved fra lageret. Indsæt det særlige jordforbindelsestermometer, og tilslut kondensatoren til vandet. Destillér opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen ved at placere den omrørte kolbe i et bægerglas med varmt vand, der holdes på ca. 55-70 °C ved hjælp af en varmeplade. Når al CH2Cl2 er destilleret over (lidt mindre end 10 mL vil blive opsamlet på grund af fordampningstab; destillatets temperatur skal stige til 40 °C bp for CH2Cl2 og derefter falde, når CH2Cl2 holder op med at destillere Bliv ikke ved med at opvarme, når dette sker), fjernes destillationsapparatet.
Trin 2: 2 -> 3a.
Syntese af 3a: Den lille mængde tæt væske, der er tilbage i kolben på dette trin, er 2 (2-brom-3'-chlorprophenon), som er en mild lachrymator (se Forsigtig ovenfor). Ved hjælp af en tragt tilsættes 10 ml af en 50:50-blanding af 5 ml t-butylamin og 5 ml N-methylpyrrolidinon (NMP) til kolben, og kolben (uden prop) opvarmes i et vandbad på 55-60 °C under omrøring i 10 minutter (note 2).
Isolering af en etheropløsning af 3a: Kolben indeholder nu 3a, den frie baseform af bupropion. (Selvom det meste af det tårepersende stof 2 er blevet forbrugt ved dannelsen af 3a, skal du fortsætte med at arbejde i hætten). Der er to andre stoffer ud over 3a i kolben: den overskydende t-butylamin og NMP-opløsningsmidlet. Alle tre stoffer er opløselige i ether, men de to sidste er også opløselige i vand, mens 3a som fri base ikke er det. Vi vil udnytte disse opløselighedsforskelle til at isolere vores produkt i ren form. Overfør kolbens indhold til en skilletragt, tilsæt 25 ml vand, og ekstraher blandingen 3 gange med 25 ml ether, og opsaml og kombiner etherekstrakterne i et bægerglas. Husk at ryste skilletragten godt under hver ekstraktion og at vente på, at lagene er helt adskilte. (Forsigtig! Ether er meget flygtigt, og der vil opstå tryk!) Etherlaget/lagene vil være øverst og indeholde dit produkt, 3a, mens det vandige lag vil være nederst. Vandlaget indeholder NMP-opløsningsmidlet og overskydende t-butylamin; kassér dette lag, skyl tragten med vand, og sæt de kombinerede etherekstrakter tilbage i skilletragten. Ryst etheropløsningen fem gange med nye portioner på 25 ml vand hver gang, så lagene kan adskilles hver gang, og kassér derefter vandlaget. Overfør æteropløsningen til en ren, tør Erlenmeyer-kolbe, og fjern eventuelt resterende vand ved at røre den i bægerglasset med vandfri Na2SO4. Du skal tilsætte Na2SO4, indtil det nye materiale hvirvler frit rundt i opløsningsmidlet uden at klumpe sammen. Fjern 2 til 3 ml (en Pasteur-pipette) af denne etheropløsning i et hætteglas, og lad etheren fordampe i dit skab indtil næste gang, så du kan køre en NMR på den frie amin 3a i CDCl3. Kør C-13 NMR, hvis du bliver bedt om det.
Trin 3: 3a -> 3b.
På dette tidspunkt indeholder dit bægerglas en opløsning af den frie base af bupropion, 3a, i ether. Som de fleste aminer er den frie base af denne forbindelse opløselig i ether og uopløselig i vand. Men når 3a reagerer med en syre, vil den danne et salt, som har modsatte opløselighedsegenskaber, idet det er uopløseligt i ether, men opløseligt i vand. De fleste lægemidler er aminer som bupropion, og de markedsføres og administreres næsten altid i deres saltform, som regel klorid. Efter en gammel konvention kaldes aminklorider på apoteket og i medicinen for "hydrochlorid": f.eks. morfinhydrochlorid, fluoxetin (Prozac) hydrochlorid. Vi vil danne hydrokloridsaltet i en opløsningsmiddelblanding, der hovedsageligt består af ether, så det vil udfældes i krystallinsk form.
Syntese af 3b: Dekanter etheropløsningen gennem en tragt, der er løst tilstoppet med bomuld, ned i et tørt bægerglas, der er afkølet i et isbad. Det hvide pulver, der bliver tilbage, er tørremidlet Na2SO4. Vask eventuelle rester af 3a fra dette pulver ved at omrøre det med nok frisk æter til at dække det, lad det bundfælde sig, og dekanter æteren gennem den samme bomuldsproppede tragt ned i bægerglasset i isbadet. Du kan derefter kassere bomuldsproppen og Na2SO4-tørremidlet. Brug en pasteurpipette og tilsæt en 2:10 v:v opløsning af konc. HCl:isopropylalkohol dråbevis under manuel omrøring til den afkølede etheropløsning, indtil indholdet i bægerglasset er surt til pH-papir. Der skal bruges et par pipetter (note 3); test pH-værdien ved at røre ved en rørestang fugtet med opløsningen på et lille stykke pH-papir fugtet med vand. Omkring halvvejs til ækvivalenspunktet vil der begynde at dannes funklende hvide krystaller af bupropionhydrochlorid, 3b, i bægerglasset. Når pH-værdien i bægerglasset er < 3, er der tilsat nok syre.
Isolering af 3b: Dæk bægerglasset løst med et urglas, og lad det køle grundigt ned i 5-10 minutter i isbadet. Indsaml krystallerne ved forsigtig vakuumfiltrering, vask dem to gange med små portioner ether, og lad dem lufttørre. (Tving ikke en hurtig luftstrøm gennem krystallerne under vakuumfiltreringen; hvis du gør det, kan de udvikle en statisk elektrisk ladning, og når du nærmer dig dem med en spatel, vil de springe rundt på bænken som mexicanske hoppebønner). Når krystallerne er tørre, bestemmer du massen, beregner det procentvise udbytte og bestemmer mp.
Eksperimentelle noter:
Note 1. Du bør kunne se, at der dannes små bobler, hvor bromopløsningen falder ned i kolben. Hvad tror du, disse bobler består af? Hvis luftfugtigheden er høj nok, kan du se, at der kommer tåge eller damp ud af kolbens munding, når reaktionen finder sted: Hvad er det? Alfa-halogeneringer er syrekatalyserede; forklarer det, hvorfor denne reaktion ofte er langsom i starten, men derefter forløber hurtigt?
Note 2. Forskydningen af et bromatom med en amin er normalt en SN2-proces. Hvorfor forventer du, at den reaktion, du udfører med t-BuNH2, kan være meget langsommere end den samme reaktion med methylamin? Hvilke andre reaktioner kan forventes at konkurrere med SN2-reaktionen, som danner bupropion? Valget af opløsningsmiddel i disse reaktioner kan være meget vigtigt. Prøv at finde en diskussion af opløsningsmiddeleffekter i SN2-reaktioner i din lærebog, på biblioteket eller på nettet.
Note 3. HCl-opløsningen blev lavet ved at blande 2 mL koncentreret HCl (12,0 M) med 10 mL isopropylalkohol. Hvis man antager, at der ikke sker nogen sammentrækning eller udvidelse af volumen ved blanding, hvad er så molariteten af den resulterende opløsning? Hvor mange ml skal du bruge, hvis alt dit udgangsmateriale (5,9 mmol 1) er blevet fuldstændig omdannet til 3a?
Oprydning:
De vandige ekstrakter kan skylles ud i afløbet med masser af KOLDT vand. Kassér etherfiltratet i den relevante affaldsbeholder i emhætten.
Last edited by a moderator: