Průvodce efedrinem

Úvod

Efedrin, přirozeně se vyskytující alkaloid, má bohatou historii hluboce spjatou s tradiční medicínou a moderní farmakologií. Efedrin byl poprvé izolován v roce 1885 a komerčně se začal používat v roce 1926. Je uveden na seznamu základních léčiv Světové zdravotnické organizace. Je dostupný jako generický lék. Tato sloučenina se získává z rostlin, jako je Ephedra sinica, a našla široké uplatnění od dekongestiv po prostředky na podporu hubnutí. Tento vyčerpávající průvodce si klade za cíl objasnit efedrin, prozkoumat jeho fyzikální a chemické vlastnosti, metody syntézy, použití, právní status, skladování, likvidaci, toxicitu a pravidla, kterými se řídí zacházení s ním.

Krystaly efedrin-hydrochloridu

Chemické vlastnosti efedrinu

Efedrin, klasifikovaný jako sympatomimetický amin a substituovaný amfetamin, sdílí podobnost molekulární struktury s fenylpropanolaminem, metamfetaminem a adrenalinem (adrenalinem). Svým chemickým složením se tento alkaloid s fenetylaminovým skeletem běžně vyskytuje v různých rostlinách v rámci rodu Ephedra z čeledi Ephedraceae. Jeho primární způsob účinku spočívá ve zvýšení aktivity noradrenalinu (noradrenalinu) na adrenergních receptorech. Obvykle se prodává ve formě hydrochloridové nebo síranové soli.

Struktura efedrinu

Efedrin vykazuje optickou izomerii a má dvě chirální centra, a proto vznikají čtyři stereoizomery. Konvence označuje dvojici enantiomerů se stereochemií (1R,2S) a (1S,2R) jako efedrin, zatímco dvojice enantiomerů se stereochemií (1R,2R) a (1S,2S) se označuje jako pseudoefedrin. Z funkčního hlediska je efedrin substituovaný amfetamin a strukturně je analogický metamfetaminu, liší se pouze přítomností hydroxylové skupiny (-OH).

Komerčně dostupný izomer je konkrétně (-)-(1R,2S)-efedrin. V zastaralém systému D/L se (+)-efedrin označuje jako D-efedrin a (-)-efedrin se označuje jako L-efedrin, přičemž fenylový kruh je ve Fisherově projekci umístěn dole.

Je důležité si uvědomit, že často dochází k záměně systému D/L (s malými písmeny) a systému d/l (s malými písmeny), což vede k nesprávnému pojmenování. V tomto scénáři je levotočivý l-efedrin chybně označen jako L-efedrin a dextrootočivý d-pseudoefedrin (jeho diastereomer) je nepřesně označen jako D-pseudoefedrin. Názvy podle IUPAC pro oba enantiomery jsou (1R,2S)-2-methylamino-1-fenylpropan-1-ol a (1S,2R)-2-methylamino-1-fenylpropan-1-ol, synonymem je erytroefedrin.

Izomery efedrinu

Fyzikální vlastnosti efedrinu

Efedrin je krystalický prášek, který se vyznačuje čistě bílým odstínem, bez zápachu nebo slabě aromatický. Má výraznou hořkou chuť. Z hlediska formy vykazuje efedrin krystalickou strukturu s dobře definovanými geometrickými vzory. Efedrin vykazuje znatelnou rozpustnost ve vodě, což je vlastnost, která ovlivňuje jeho složení ve farmaceutických a léčivých přípravcích.

Za teplého počasí se pomalu odpařuje. Bezvodá látka taje při 36 °C a hemihydrát taje při 42 °C. Je to slabá zásada s pKa = 9,6. Efedrin se rozkládá světlem. Roztoky v oleji mohou mít česnekový zápach. Je rozpustný ve vodě (1:20) a v alkoholu, chloroformu, éteru, glycerolu, olivovém oleji a v tekutém parafínu (Windholz, 1983). Po ochlazení je téměř nerozpustný v petroletheru.

Jako silná zásada vytěsňuje efedrin ze svých solí amoniak. Bylo zjištěno, že roztoky solí ve vodě o koncentraci od 1 do 10 % jsou mimořádně stabilní. Po 6 měsících skladování při pokojové teplotě nedošlo k žádné změně síly. Roztoky jsou při teplotě varu poměrně stabilní.

• Volná báze efedrinu (viz obr. 2)
  Molekulární vzorec: C10H15NO
  Molekulová hmotnost: 165,2 g/mol
  Strukturní název: (1R,2S)-2-methylamino-1-fenylpropan-1-ol
• Efedrin hydrochlorid
  Molekulární vzorec: C10H15ON-HCl
  Prizmatické jehly, mp 216 °C. Snadno rozpustný v alkoholu a vodě. Jeho vodný roztok je stabilní při teplotě varu ( viz obr. 1).
• Efedrin sulfát
  Molekulární vzorec: C10H15ON-H2SO4
  Šestiboké destičky; mp 257 °C. Obtížně rozpustný v alkoholu, snadno rozpustný ve vodě, lakmusově neutrální.
• Šťavelan efedrinu
  Molekulární vzorec: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Prizmatické jehly z. vody; mp 245 °C. s rozkladem; neutrální na lakmusový papír; jen velmi málo rozpustný ve studené vodě (viz obr. 3).
• Efedrinfosfát
  Molekulární vzorec: C10H15ON-H3PO4.
  Krystalizuje z alkoholu v dlouhých hedvábných jehlách; mp 178 °C; kyselý až lakmusový.
• Pseudoefedrin
  Čistý pseudoefedrin krystalizuje z alkoholu v kosočtverečných hranolech, mp 118 °C (viz obr. 4). Na rozdíl od efedrinu byl ve vodě jen málo rozpustný. Byly připraveny jeho soli, které poskytly následující fyzikální konstanty.
• Pseudoefedrin hydrochlorid
  Molekulární vzorec: C10H15ON-HCl.
  Krystalizuje z alkoholu ve tvaru tuhých jehliček; mp 179-181 °C; velmi dobře rozpustný ve vodě a v alkoholu (viz obr. 5).
• Pseudoefedrin sulfát
  Molekulární vzorec: C10H15ON-H2SO4 .
  Prizmatické jehly; bez ostrého mp; snadno rozpustný ve vodě a v alkoholu.
• Pseudoefedrin-oxalát
  Molekulární vzorec: 2C10H15ON-C2H2O4
  Jehličky; mp 218 °C s rozkladem; obtížně rozpustný v alkoholu; velmi dobře rozpustný ve studené H2O; neutrální vůči lakmusu (viz obr. 6).

Krystaly efedrinu

Způsoby syntézy efedrinu

Jednou z hlavních cest k získání efedrinu jsou tradiční metody extrakce z rostlin rodu Ephedra, zejména Ephedra sinica. Tento přírodní přístup využívá obsahu alkaloidů v těchto rostlinách, přičemž vyžaduje pečlivé extrakční a purifikační procesy k izolaci efedrinu ze složité matrice.

K dispozici je také L-PAC způsob syntézy efedrinu. L-fenylacetylkarbinol (L-PAC; (1)), který je prekurzorem efedrinu (3), se vyrábí biotransformací benzaldehydu pomocí kvasinkových kultur. Chemická přeměna L-PAC na efedrin se ukázala být výhodnější než extrakční cesta. L-PAC lze převést chemickou reduktivní aminací s methylaminem na opticky čistý L-efedrin. Využití mikrovlnného záření pro chemickou syntézu má stále větší význam, protože poskytuje jednoduchou alternativu ke klasickým chemickým cestám s rychlými reakcemi, které poskytují vysokou konverzi a selektivitu.

Alternativně metody chemické syntézy nabízejí kontrolovanější a škálovatelnější způsob výroby efedrinu. Jedna taková cesta zahrnuje metodu syntézy d,l-efedrinu z 1-fenyl-1,2-propandionu pomocí katalytické redukce plynným vodíkem a Adamsovým katalyzátorem. 1-fenyl-1,2-propandion lze zakoupit na mezinárodním trhu s chemikáliemi, ostatní činidla není tak těžké koupit. Jedná se o reakci s jedním kotlem, která využívá šetrného působení plynného vodíku.

Další pozoruhodná metoda chemické syntézy používá výchozí materiál benzen, který se kondenzuje s chlorohydridem kyseliny monochlorpropionové v přítomnosti chloridu hlinitého. Vzniklý chlorethylfenylketon kondenzuje s methylaminem, čímž se získá sekundární amin, který se redukuje na efedrin.

Syntéza efedrinu z propiofenonu zahrnuje vícestupňový proces, který přeměňuje prekurzorovou sloučeninu na požadovaný alkaloid. Jednou z běžných syntetických cest je aminace propiofenonu, klíčového meziproduktu v syntéze. Zpočátku propiofenon prochází bromací, při níž se na atom uhlíku 2 propanonové skupiny zavede bromová skupina. Následné kroky zahrnují substituci nově vzniklého bromketonu, obvykle za použití methylaminu. Poté se aminoketon redukuje pomocí činidel, jako je borohydrid sodný (NaBH4), přímo na efedrin. Ačkoli existují různé metody, syntéza z propiofenonu představuje dobře zavedenou cestu pro výrobu efedrinu v měřítku vhodném pro farmaceutické aplikace.

Volba mezi přírodní extrakcí a chemickou syntézou závisí na faktorech, jako jsou náklady, škálovatelnost a požadovaná stereochemie konečného produktu. Každá metoda představuje vlastní soubor problémů a vyžaduje jemné znalosti principů organické chemie.

Aplikace efedrinu

Efedrin, stimulant centrálního nervového systému (CNS), se běžně používá k prevenci hypotenze během anestezie. Ačkoli má historické aplikace u stavů, jako je astma, narkolepsie a obezita, není u těchto onemocnění preferovanou léčbou. Jeho účinnost při zmírňování ucpaného nosu zůstává nejasná. Způsoby podání zahrnují perorální požití nebo injekci do svalu, žíly nebo podkožně. Intravenózní užití vede k rychlému nástupu účinku, zatímco injekce do svalu může trvat asi 20 minut a při perorálním užití se znatelný účinek může dostavit až za hodinu. Doba trvání účinku je přibližně jedna hodina při injekčním podání a až čtyři hodiny při perorálním podání. Efedrin uplatňuje své účinky zvýšením aktivity α a β adrenergních receptorů.

Tablety efedrinu

Efedrin byl původně izolován v roce 1885, komerčně se začal používat v roce 1926 a má své místo na seznamu základních léčiv Světové zdravotnické organizace. Je dostupný jako generický lék a přirozeně se vyskytuje v rostlinách rodu Ephedra. Ve Spojených státech jsou doplňky stravy obsahující efedrin obecně zakázány, s výjimkou tradiční čínské medicíny, kde je uznáván jako má huáng.

Rostlina má huáng

V lékařské oblasti kardiovaskulární účinky efedrinu odrážejí účinky epinefrinu, vyvolávají zvýšení krevního tlaku, srdeční frekvence a kontraktility. Působí jako bronchodilatans podobně jako pseudoefedrin, i když s menší účinností. Efedrin byl zkoumán pro zmírnění nevolnosti z pohybu a proti sedativním účinkům vyvolaným jinými léky proti nevolnosti z pohybu. Kromě toho byla pozorována jeho rychlá a trvalá účinnost u vrozeného myastenického syndromu, a to jak v raném dětství, tak u dospělých s novou mutací COLQ.

Pokud jde o úbytek hmotnosti, efedrin usnadňuje mírný krátkodobý úbytek hmotnosti, zejména u tuků, ale jeho dlouhodobý vliv zůstává nejistý. Sloučenina stimuluje termogenezi v hnědé tukové tkáni, která se vyskytuje převážně u myší, a snižuje vyprazdňování žaludku. V kombinaci s metylxantiny, jako je kofein a teofylin, tvoří efedrin složené produkty, jako je ECA stack, oblíbený mezi kulturisty, jejichž cílem je snížit množství tělesného tuku. V systematickém přehledu z roku 2021 byl zaznamenán úbytek hmotnosti o 2 kg (4,4 lb) při užívání efedrinu ve srovnání s placebem, doprovázený zvýšenou srdeční frekvencí, snížením LDL, zvýšením HDL a žádným statisticky významným rozdílem v krevním tlaku.

Spalovač tuků ECA

Pozor, vzhledem ke strukturní podobnosti s amfetaminem je efedrin náchylný ke zneužití k syntéze metamfetaminu. Chemická redukce efedrinu, při níž se odstraní jeho hydroxylová skupina, je známou metodou při výrobě metamfetaminu. Efedrin je proto podle Úmluvy OSN proti obchodu s omamnými a psychotropními látkami klasifikován jako prekurzor tabulky I.

Syntéza metamfetaminu formou efedrinu

Právní status efedrinu

Právní status efedrinu je složitá tapiserie utvářená různými jurisdikcemi a obavami z jeho možného zneužití. Jeho klasifikace se celosvětově liší, což odráží mnohostrannou povahu této sloučeniny.

V oblasti léčiv je efedrin uznáván pro své terapeutické využití a je často dostupný pro lékařské použití za kontrolovaných podmínek. Regulační orgány mohou stanovit přísná pravidla týkající se jeho předepisování a podávání, čímž je zajištěno jeho zodpovědné využívání v klinických podmínkách. Právní prostředí se však stává složitějším, když se uvažuje o zařazení efedrinu do volně prodejných výrobků, zejména doplňků stravy.

V mnoha regionech, včetně Spojených států, byly zavedeny přísné předpisy upravující doplňky stravy obsahující efedrin. Vzhledem k obavám o bezpečnost spojeným s jeho zneužíváním k hubnutí a zvyšování sportovního výkonu několik zemí zakázalo nebo omezilo obsah efedrinu v těchto doplňcích stravy. Existují však výjimky, zejména v tradiční čínské medicíně, kde jsou přípravky obsahující efedrin, jako je má huáng, uznávány a povoleny.

Kanada: Efedrin se může prodávat pro účely dýchání v 8miligramových dávkách bez předpisu.
Švédsko: Švédsko: Efedrin je lék vázaný na lékařský předpis.

Skladování

Tento léčivý přípravek uchovávejte při pokojové teplotě od 15 do 25 °C. Uchovávejte mimo dosah tepla, vlhkosti a světla. Neskladujte v koupelně. Efedrin uchovávejte mimo dosah dětí a mimo dosah domácích zvířat.

Farmakologie a toxikologie efedrinu

Toxikodynamika
Efedrin může vyvolat stimulaci na adrenergních receptorech a neuronální uvolňování noradrenalinu (Kelley 1998).

Farmakodynamika
Efedrin má alfa- i beta-adrenergní aktivitu a přímé i nepřímé účinky na receptory. Zvyšuje krevní tlak jednak zvýšením srdečního výdeje, jednak vyvoláním periferní vazokonstrikce (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Může vyvolat bronchodilataci. Při lokální aplikaci způsobuje rozšíření zornic. Hlavními metabolickými účinky při předávkování jsou hyperglykémie a hypokalémie. Efedrin je centrálně působící respirační stimulant a může zvyšovat motorickou aktivitu.

Toxicita
Koncentrace efedrinu u tří smrtelných případů byly 3,49, 7,85 a 20,5 mg/l (Kelley 1998). Bylo však zaznamenáno přežití při hladinách 23 mg/l (Basalt a Cravey 1995).

Závěr

Závěrem lze říci, že toto zkoumání proniklo do složitých aspektů efedrinu, od jeho historických kořenů až po jeho současný význam. Byla prozkoumána krystalická povaha efedrinu, metody syntézy, různá použití a právní aspekty.